Furocoumarine - gut für die Pflanze, schlecht für den Menschen?

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1 Furocoumarine gut für die Pflanze, schlecht für den Menschen? Sekundäre Pflanzenmetaboliten (Phytoalexine) Vorkommen Metabolismus/Kinetik Fototoxizität Schlussfolgerung

2 Übersicht: Metabolismus bei Pflanzen Fotosynthese Polysaccharide Zucker Derivatie CO 2 + H 2 O Zitrat Zyklus Zellatmung CO 2 + H 2 O + Energie Aminosäuren Nukleinsäuren Lipide Proteine Sekundäre Pflanzenmetaboliten Terpenoide Steroide Lignin Coumarine Tannine Flavonoide Alkaloide O O Cyanogene Glycoside Isothiocyanate Seite 2

3 Biosynthese von Furocoumarinen CH 2 NH 3 + C H COO Phenylalanin OH CH Zimtsäure COO HO O O CH 2 Hydroxycoumarin +UVA R 1 O O O O O O R 2 Lineare Furocoumarine Anguläre Furocoumarine Furocoumarine sind Phytoalexine ( Abwehrstoffe ) Seite 3

4 Natürlich vs synthetisch Tägliche Exposition via Lebensmittel: Natürliche Pestizide: 1.5 g/person Synthetische Pestizide: 90 µg/person Σ 105 Verbindungen, 4 / 105 Verbindungen: 40 µg/person ethylhexyldiphenylphosphate, chloropham, malathion, dicloran Ames 1990: 99.99% all natural Seite 4

5 Sellerie: küchenfertig zubereitet Salat Saft Petersilie Pastinake 25 mg/kg 0.5 mg/kg 1 mg/kg 15 mg/kg 58 mg/kg Fenchel nd (Baumann 1988 / Schlatter 1991) Karotten Feigen Pastinake: intakt beschädigt konvent. Produktion Biologische Produktion Sellerie: konvent. Produktion 1 5 Bioplogische Produktion 10 8 nd nd Seite 5

6 Thermostabilität: kochen 1 Std 100 C roh gekocht Psoralen MOP MOP Total (fototoxische) Isopimpinnelin Exposition des Menschen: Mischungen Konz. 520 mg/kg (Sellerie, Petersilie) Konz. steigen an bei gestressten Pflanzen Kochen reduziert Gehalte nicht Aufnahme: Gelegentl. 510 mg/p Extremfall 45 mg/p Gering 0.03 mg/p Seite 6

7 O O O Einige Vertreter sind fototoxisch Geringe systemische Toxizität (LD 50 Ratte p.o. 800 mg/kg KG, NOAEL 90d Ratte p.o. 50 mg/kg KG) firstpass Effect in Leber Metabolismus sättigbar DNA interkalierend DNAAdduktbildung (T, C, U) nach UVA DNAcrosslinks Therapeut. Anwendung: Psoriasis (PUVA: 30 mg/p, UVA nach 2h) Kanzerogenität Medikament zur Behandlung von Psoriasis (PUVA) Seite 7

8 Furocoumarine, Strukturformeln Psoralen 8Methoxypsoralen 5Methoxypsoralen Angelicin Seite 8

9 Furocoumarine: Kinetik 8MOP oral, Mensch 8MOP+5MOP oral, Mensch 40 mg 10 mg 5MOP, 40 mg 10 mg 8MOP (30 min nach 40 mg 5MOP) Brickl et al. NCI Monogr 66 (1984) Seite 9

10 Furocoumarine DNA Interkalation Psoralene als planare Moleküle können in die DNA interkaliern Nach Bestrahlung mit UVA (365 nm) Zykloaddition zwischen Psoralen und den PyrimidinBasen der DNA PsoralenDNA einfach Addukt Erfolgt Addition am FuranRing, bleibt CoumarinStruktur erhalten crosslink O O Coumarin PsoralenDNA crosslink Seite 10

11 Die UV Strahlung S(λ) relative Spektralfunktion (UV Eerythem / kaukasischer Hauttyp) UVC UVB UVA J/cm 2 /h Leistung : stark abh. von Jahreszeit, Wellenlänge, Tageszeit, O J/cm 2 inert 4h am Mittag (Einstrahlung + Albedo) Leistung: 2x10 5 W/cm 2 /nm ± unabhängig von Jahreszeit, meteorolog. Situation, Tageszeit 365nm: 8MOP nm Strahlung erreicht Erdoberfäche Seite 11

12 Wirkung von UV Licht Grenzdosis für Erythembildung [J/cm2] HautTyp: II III IV V UVB UVA UVB: UVA: nm nm Grenzdosis für Pigmentierung [J/cm2] UVB UVA (Bundesgesundheitsblatt 30, 1987) Seite 12

13 Furocoumarine mg/kg KG 8MOP, oral (3050 mg/p) 2 Std später UVA 0.57 J/cm 2 PUVA Aufnahme via LM 510 mg FC ist möglich (MISCHUNG versch. FC's!) natürliche UVA Exposition: 530 min zwischen 10 und 14 Uhr Seite 13

14 Furocoumarine: Fototoxizität 2340g Sellerie (Apium graveolens L.) 8 Knollen 2 Mt Lagerung bei 4 C 3 erwachsene Männer, Hauttyp III 300g nach 2h UVA cm 2 Schwellendosis für UVA Pigmentirung >20 J/cm 2 UVAEmission 7x10 3 W/cm 2 in 20 cm, UVB 10 6 W/cm 2 ) FC Gehalt in Sellerie 28.2 mg/kg = 8.5 mg/p K E I N E E F F E KT E! FC Blutspiegel <0.5 ng/ml vor, 2 & 4 h nach Einnahme Seite 14

15 Furocoumarine: Fototoxizität 3 erwachsene Männer, Hauttyp III 8MOP+5MOP in 50% Äthanol: je 5, 10 oder 15 mg UVA nach 30 min (325 J/cm 2 ): Gesäss 6 x 2.5cm) Blutproben vorher, 30 & 90 min nachher Hautreaktion nach 10 min, 4, 24, 48 & 72 h (oder bis max. Reaktion) 15 mg 8MOP + 15 mg 5MOP: starkes, persistentes Erythem 10 mg 8MOP + 10 mg 5MOP: Pigmentation oder mildes Erythem Effekte bei 10ng FC/g Plasma Keine Effekte bei 3 ng/g Seite 15

16 Furocoumarine: Blutspiegel [ng/ml] und Fototoxizität Person KG Dose [mg] 30 min 8MOP 90 min 30 min 5MOP 90 min UVA [J/cm 2 ] A, m 65 kg < E1 E2 E1 E3 E2 E3 B, m 63 kg < P2 E1 P3 E1 P3 E3b E1E3: Erythem Grad b: Blasenbildung P1P3: Pigmentatierung Seite 16

17 Furocoumarine: Fototoxizität mg, 24 Std mg, 7 Tg mg, 48 Std 10+10, 7 Tg mg, 14 Tg Seite 17

18 Furocoumarine: Fototoxizität 65 jährige Frau, Hauttyp III Konsum von 450g (!) Sellerie etwa 45 mg Furocoumarine Nach 1 Std: Bräunungsstudie (UVA, 30 min) Ljinggren (1990) Seite 18

19 Furocoumarine: Zusammenfassung geringe systemische toxizität starker firstpass effect in Leber sättigbarer Metabolismus Schwellen Blutspiegel 510 ng/ml für Erythembildung UVA ist nicht limitierend für Aktivierung Als Medikament zur Behandlung von Psoriasis (PUVA) additive Effekte von Mischungen: 8MOP+5MOP Geringer Sicherheitsabst. (210) FC Aufnahme vs fototox. Dosis (Erythem) DNA interkalierend, DNAAddukt Bildung (T, C, U), DNAcrosslinks Kanzerogen in F344 Ratten; Mensch Epidemiologie: Melanome, SCC, BCC Stimulation von error prone DNAsynthesis NOEC in vitro 2000ng/ml peak plasma Konz. 500ng/ml Seite 19

20 Lebensmitteltoxikologie und Ernährung Eine ausgewogene Ernährung mit viel Früchten und Gemüsen, zusammen mit einer schonenden Zubereitung, ist die Basis einer gesunden Ernährung Danke für Ihre Aufmerksamkeit!! Seite 20