Symptomatik und Diagnostik Ätiologie Einflussfaktoren: J Bode Ernährung/Lebenstil Therapie. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

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1 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Symptomatik und Diagnostik Ätiologie Einflussfaktoren: Ernährung/Lebenstil Therapie PDDr.med.J.G.Bode KlinikfürGastroenterologie,Hepatologie undinfektiologie Direktor:ProfessorDr.D.Häussinger Dr D Johannes.Bode@med.uniduesseldorf.de CED Leitsymptome Symptomatik und Diagnostik Ätiologie Einflussfaktoren: Ernährung/Lebenstil Therapie Diarrhö > 4 Wochen > 2 Stuhlgänge / Tag Flüssiger / breiiger Stuhl Abdominelle Schmerzen Blutbeimengung im Stuhl Morbus Crohn CED Colitis Ulcerosa DD: Infektiös / Sprue / Laktoseintoleranz etc. Extraintestinale Symptome (z.b. Arthritis/Iritis/Uveitis/Pyoderma gangränosum)

2 Symptomatik Epidemiologie Colitis ulcerosa Blutung 80 % Diarrhö 90 % Bauchschmerzen h 47 % Morbus Crohn 22 % 73 % 77 % Prävalenz Morbus Crohn / Einwohner Colitis ulcerosa / Einwohner Fisteln Gewichtsverlust Fieber Anämie 0 % 40 % 5 % 54 % 1 % 35 % 40 % 27 % Inzidenz Morbus Crohn 0,5 6,3 / Einwohner und Jahr Colitis ulcerosa 1,3 15,11 / Einwohner und Jahr Diagnostik Differentialdiagnostik Morbus Crohn Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa Morbus Crohn Erstdiagnose Koloskopie Koloskopie und Schub Bildgebung Gastroskopie Bildgebung Dünndarm BSG, Leukozyten, CRP, K +, Ca ++, Mg ++, AP, -GT, GOT, GPT, PTZ, Vitamin A, Vitamin B 12 und Stuhl: pathogene Keime Kontrolle Sigmoidoskopie Ultraschall (Koloskopie) (CT) (Ultraschall, CT) BSG, Leukozyten, CRP Bevorzugter Befall Befallsmuster Terminales Ileum Rektum (bis 80%) (~100%) Diskontinuierlich gesamter GI-Trakt Kontinuierlich Kolon Pathologie Ösophagus Transmurale Entzündung (sub-)totale Nur MukosaColitis % Extraintestinale Manifestationen Typische Komplikationen Klinik Magen Duodenum 3 5 % Dünndarm und Colon % Beteiligung des Rektums % Erythema nodosum Pyoderma gangraenosum Uveitis, Arthritiden nur Dünndarm % Fisteln, Fissuren, nur Abszesse, Stenosen, Colon Konglomerattumoren Schmerzen Koliken Fisteln % Anorektale Erkrankung (Analfisteln, Analfissuren, periproktitische Abszesse u.a.) % Seltener Toxisches Megakolon Blutungen partielle Colitis % backwash Blutige ileitis Diarrhoen Proktosigmoiditis %

3 Differentialdiagnostik Morbus Crohn Colitis ulcerosa Bevorzugter Terminales Ileum Rektum Befall (bis 80%) (~100%) Befallsmuster Diskontinuierlich gesamter GI-Trakt Kontinuierlich Kolon Diagnostik Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED): Extraintestinale Manifestationen Häufigkeit it Gelenke Polyarthritis,Monarthritis,Sakroileitis 26% Pathologie Extraintestinale Manifestationen Transmurale Entzündung Erythema nodosum Pyoderma gangraenosum Uveitis, Arthritiden Nur Mukosa Seltener Haut Erythema nodosum,pyoderma gangraenosum 19% Leber Fettleber,chronischaktiveHepatitis, primärsklerosierende Cholangitis (PSC) Augen Iridozyklitis,Uveitis 4% 7% Typische Komplikationen Klinik Fisteln, Fissuren, Abszesse, Stenosen, Konglomerattumoren Schmerzen Koliken Fisteln Toxisches Megakolon Blutungen Blutige Diarrhoen Mund Aphthen 4% 4% Lunge Alveolitis,Lungenfibrose <1% Diagnostik Diagnostik Diagnosestellung g Colitis ulcerosa: Schweregrade Diagnosestellung g Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) Diarrhö Blutungen Anämie Fieber BSG milde schwer schwerst < 6 / Tag gering g gering keines 30 > 6 / Tag stark Hb < 10 >378 C >37,8 > 30 > 10 / Tag sehr stark Hb < 8 >388 C >38,8 > 50 Albumin normal 3 4 g % < 3 g % Zahl der ungeformten Stühle (pro Woche) Bauchschmerzen (Wochenscore) Allgemeinbefinden (Wochenscore) x 2 x 5 x 7 Hautveränderungen, Gelenkschmerzen, Uveitis, Fieber, Fisteln je 20 Diarrhötherapie, symptomatisch Resistenz Hämatokrit (Standard-HK aktueller HK) 30 x 30 x 6 Gewicht (1 Gewicht/Standardgewicht) x 100 Best et al. (1979)

4 Ätiologie/Pathogenese Symptomatik und Diagnostik Ätiologie Einflussfaktoren: Ernährung/Lebenstil Therapie Infektiöse Faktoren Colitis ulcerosa Morbus Crohn Viren, Bakterien, Pilze Viren: Herpes Masern Bakterien: E. coli-stämme Mycobakt. paratbc. Genetische Faktoren Familiäre Häufung, Zwillinge eher bei M. C. 50% M. C. Mutation des NOD2 > Gens Morbus Crohn Immunsystem Fehlregulation Autoimmunprozess Lebensstil & Diätetische Faktoren Zucker, Eiweiß, Rauchen Colitis Ulcerosa Psychische Faktoren Ernährungsgewohnheit und Crohninzidenz in Japan Neu diagnostizierte Patienten mit M. Crohn Gesamtpopulation en rkrankunge Gesamtfett Tierisches Fett n-6 ungesättigte Fettsäuren /Jahr Patienten/ Männer Frauen Neu diagn nostizierte e Crohn Er (log Au uftragung) Fettkosum g/tag Shoda R et al., Am J Clin Nutr,1996 Shoda R et al., Am J Clin Nutr,1996

5 Ernährungsgewohnheit und Crohn-Inzidenz Ernährungsgewohnheit und Rezidivrate einer CU en Erkrankunge ng) Gesamt eiweiß Tierisches Eiweiß Milcheiweiß izierte Crohn og Auftragun Neu diagnosti N (l Eiweisskonsum g/tag Ratio n-6/n-3 PUFA Erhöhte Inzidenz des M. Crohn korreliert mit: Vermehrter Konsum von: n-6 ungesättigten Fettsäuren tierischem Eiweiss Reduzierter Konsum von: n-3 ungesättigten Fettsäuren Shoda R et al., Am J Clin Nutr,1996 Erhöhtes Risiko für Rezidiv eines M. Crohn korreliert mit: Vermehrter Konsum von: rotem Fleisch und prozessiertes Fleisch Alkoholischen Gentränken Jowett et al., Gut, 2004 Assoziation zwischen Ernährungsgewohnheiten und CED Cola Kaugummi Lebensstil CED Ernährung und Krankheitsentstehung t t h der CED: Vermutete Risikofaktoren Schokolade Zitrusfrüchte Vermehrter Konsum Verminderter Konsum Cola Schokolade Zitrusfrüchte Raffinierter Zucker Back- und Brauhefe Transfettsäuren Tierisches Eiweiß Ballaststoffe -3-Fettsäuren OR favours disease Russel et al., Eur J Gastro Hep, 1998

6 Lebensstil: Rezidivrate M. Crohn bei Rauchern Lebensstil: Prävention durch Ernährung? Rezidivrate innerhalb von 4 Jahren: Raucher 70% Nichtraucher 35% Cosnes et al., Gastroenterology, 2001 Es ist wahrscheinlich, dass die Ernährung als einer der Umweltfaktoren en zur Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankung beiträgt. Aufgrund methodischer h Limitationen it ti bislang veröffentlichter Studien existieren keine schlüssigen Beweise für eine Auslösung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen durch Nahrungsmittel Eine Diät zur Prophylaxe einer CED gibt es nicht Rauchen ist ein Risikofaktor bei M. Crohn DGEMLeitlinie EnteraleErnährung 2003/aktualisiert2006 CED: Therapieziele Symptomatik und Diagnostik Ätiologie Einflussfaktoren: Ernährung/Lebenstil Therapie Induktion der Remission Remissionserhalt i Wiederherstellung und Erhalt der Ernährung Lebensqualtität erhalten Chirurgische Intervention (Wahl des optimalen Zeitpunktes)

7 CED: Therapiestrategie Medikamentöse Therapie bei CED: etablierte Substanzen Therapie: des akuten Schubes (Remissionsinduktion) zur Erhaltung der Remission Therapie erfolgt abhängig vom Schweregrad von der Lokalisation Aminosalicylate Wirksubstanz Morbus Colitis Crohn Ulcerosa Mesalazin Olsalazinl Sulfasalazin Nein () Kortikosteroide Prednis(lo)n systemisch 6-Methylprednisolon Kortikosteroide topisch Immunsuppressiva Antikörper Antibiotika Budesonid Fluticason nein Beclomethason nein Azathioprin () Methotrexat () nein Cyclosporin A nein Anti-TNF (Infliximab Adaluminab) Metronidazol Ciprofloxazin () Geschichte der Therapie des Morbus Crohn Stufentherapie zur Remissionsinduktion bei M. Crohn Ileozökalbefall Colitis Crohn 1979 Sulfasalazin, Steroide 1980 Antibiotika, Azathioprin, 6-MP ASA 1994 Budesonid 1995 Mtx 1998 Infliximab 2004 Zweitgenerations Biologica Leicht- bis mäßige Entzündungsaktivität Leicht: ggf. symptomatisch Mäßig: ggf. enterale Ernährung * bei distalem Befall evtl. + topische 5-ASA oder Steroid Präparate ** Osteoporoseprophylaxe Kalzium mg/d Vitamin D IE/d Nach S3 Leitlinien M. Crohn der DGVS, Z Gastroenterol, 2008 Budesonid (9 mg/d) Hohe Entzündungsaktivität Systemische Glukokortikoide (1 mg/kg KG/d**) Leicht- bis mäßige Entzündungsaktivität* + Azathioprin (2-2,5 mg/kg KG/d) bzw. 6-Mercaptopurin (1-1,5 mg/kg KG/d) bzw. Methotrexat (25 mg i.m./woche) TNF Antikörper (Infliximab 5 10 mg/kg 0, 2, 8 Woche bzw. Adaluminab 160 mg Woche 0, 80 mg Woche 2) Sulfasalazin (3 6g/d) ggf. endoskopische/chirurgische Therapie

8 Therapie M. Crohn: Remissionserhalt Therapie M. Crohn: Remissionserhalt Rezidivhäufigkeit im ersten Jahr bei 30 bis 60 % und im zweiten Jahr 40 bis 70 % Keine ausreichende Basis eine remissionserhaltende Therapie generell durchzuführen z.b.: nach erstem Schub mit leichter bis mäßiger Erkrankungsaktivität kann von einer remissionserhaltenden Therapie zunächst abgesehen werden Rauchen erhöht das Rezidivrisiko beim M. Crohn signifikant > Nikotinkarenz Weder für Pro- oder Prebiotika noch für Nahrungszusatz wie Fischöl (-3-Fettsäuren) konnte eine remissionserhaltende Wirkung beim M. Crohn ausreichend sicher belegt werden S3 Leitlinien M. Crohn der DGVS, Z Gastroenterol, 2008 S3 Leitlinien M. Crohn der DGVS, Z Gastroenterol, 2008 Therapie M. Crohn: Remissionserhalt Therapie M. Crohn: Remissionserhalt Eine remissionserhaltende Wirkung von Mesalazin ließ sich in Metaanalysen nicht bestätigten Steroide (inklusive Budesonid) sind für die remissionserhaltende Therapie ungeeignet! Bei komplexen Krankheitsverlauf remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin (2 2.5 mg/kg KG/d) oder 6-Mercaptopurin (1 1.5 mg/kg KG/d) S3 Leitlinien M. Crohn der DGVS, Z Gastroenterol, 2008 Benchimal et al, Cochrane Database Syst Rev, 2009 Kamm MA, Aliment Pharmakol Ther, 2004 Dauer der remissionserhaltenden Therapie mindesten 4 Jahre Bei Versagen von Azathioprin bzw. 6 Mercaptopurin Wechsel auf Methotrexat (25 mg i.m./woche) TNF Antagonisten: Infliximab (5 10 mg/kg g KG) zu Woche 2, 6 und dann alle 8 Wochen in Kombination mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin Adaluminab nachinduktionsregime i 80 mg s.c. alle 1 bis 2 Wochen Rutgeerts et al Gastroenterology 2004 Rutgeerts et al, Gastroenterology, 2004 Vermeire et al, Gut, 2007 Feagan et al, Gastroenterology, 2008 S3 Leitlinien M. Crohn der DGVS, Z Gastroenterol, 2008

9 Stufentherapie zur Remissionsinduktion bei Colitis Ulcerosa Therapie Colitis Ulcerosa: Remissionserhalt Leicht- bis mäßige Entzündungs-aktivität Proktitis / Proktosigmoiditis Lokal *: 5-ASA bzw. Budesonid Supp. + Klysma bzw. Schaumpräparate Topisch: 5-ASA: 3 x 400 mg Supp. 5-ASA als Klysma oder Schaum 2 x 2 g; Budesonid 1 x 2 mg 5-ASA (2,4 2,8 g/d) + Colitis Ulcerosa Kolitis / linksseitige Kolitis + Azathioprin (2-2,5 mg/kg KG/d) bzw. 6-Mercaptopurin p (1-1,5 mg/kg g KG/d) bzw. Methotrexat (25 mg i.m./woche) Hohe Entzündungsaktivität/ fulminanter Schub Systemische Glukokortikoide (1 1,5 mg/kg KG/d**) TNF Antikörper (Infliximab 5 10 mg/kg 0, 2, 8 Woche bzw. Adaluminab 160 mg Woche 0, 80 mg Woche 2) Cyclosporin A (2-4 mg/kg KG/d) bzw. Tacrolimus (0,01 mg/kg KG/d) Proktokolektomie mit ileoanaler Pouch-Anlage Bei gesicherte CU sollte eine remissionserhaltende Therapie erfolgen Mittel der ersten Wahl für die Remissionserhaltende Therapie sind Aminosalizylate (oral/rektal) Zugelassen: Oral: Sulfasalazin 2 g /d 5-ASA 1,5 g /d Olsalazin 1 g /d Rektal bei Linksseitenkolitis: 5-ASA Klysmen 1 g /d oder 4 g alle 3 Tage Rektal bei Proktitis: 5-ASA Suppositorien 0,5 g 2x /d oder 1 g /d 3 x / Woche Leitlinien Colitis Ulcerosa der DGVS, Z Gastroenterol, 2004 Kornbluth et al, J Clin Gastroenterol, 1993 Ardizzone et al, Aliment Pharmacol Ther, 1999 Therapie Colitis Ulcerosa: Remissionserhalt Therapie Colitis Ulcerosa: Remissionserhalt Nach schwerem/fulminantem Schub und Remissionsinduktion durch Cyclosporin A remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin (2 2.5 mg/kg KG/d) oder 6-Mercaptopurin (1 1.5 mg/kg KG/d) E. Coli Nissle 1917 ist in der remissionserhaltenden Wirkung zu Mesalazin gleichwertig E. Nissle Mesalazin Leitlinien Colitis Ulcerosa der DGVS, Z Gastroenterol, 2004 Kornbluth et al, J Clin Gastroenterol, 1993 Ardizzone et al, Aliment Pharmacol Ther, Kruis et al. Rembacken et al. Kruis et al, Gut, 2004 Rembacken et al, Lancet, 1999

10 Therapie M. Crohn: Probiotika in der Therapie / Pilotstudie Therapie CED: Pre-/Probiotika in der Therapie Seit 1 Jahr gesicherte UC Leichte bis mäßige Aktivität mit über mind. 2 Wochen erfolgloser Mesalazin Therapie Therapie mit VSL#3 probiotische Mixtur (18/32; 53 %) (8/32; 24 %) (3/32; 9 %) (3/32; 9 %) Probiotica: Lactobacilus > Effekt in experimentellen Kolitismodellen der jedoch in klinischen Studien nicht belegt werden Bifidobacterium fermentierte Milch > reduziert Colitis ulcerosa Aktivitätsindex und Exazerbation klinischer Symptomatik Clostridium butyricum M588 > Effekt auf experimentelle Kolitismodelle Taenia Suis > führte in zwei doppelt verblindeten Placebokontrollierten Studien zur reduzierten Aktivität von CU und MC Bibiloni et al, Am J Gastroenterol, 2005 Damaskos and Kolios, Br J Clin Pharmacol, 2008 Seksik et al, Mol Nutr Food Res, 2008 Razvi and Seidner, Curr Opin Gastroenterol, 2007 Therapie CED: Pre-/Probiotika in der Therapie Therapie CED: Mangelernährung Prebiotica: Lactose > ohne Einfluss auf die Entzündungs-aktivität ität von CED Oligofruktose + Inulin > positive Effekt in experimentellen Kolitismodellen. Zusätzliche Gabe zu Mesalazin führt möglicherweise zu einer früheren Remissioninduktion Psyllium (Plantago ovata) > beeinflusst Aktivität in experimentellen Kolitismodellen. In einer klinischen Studie Remissionsinduktion gleich effektiv wie Sulfasalazin Germinated barley foodstuff > wirksam in experimentellen Kolitismodellen. In einer klinischen Studie an CU Patienten unter Standartbehandlung > Reduktion des klinischen Aktivitätsindex Morbus Crohn Colitis Ulcerosa (%) (%) Gewichtsverlust Hypoalbuminämie Anämie Eisenmangel Vit. B12, D, Folsäure Bibiloni et al, Am J Gastroenterol, 2005 Depew, Can J Gastroenterol, 1990

11 Therapie CED: Mangelernährung Therapie CED: Ursache der Mangelernährung Morbus Crohn Colitis Ulcerosa (%) (%) Zinkmangel Magnesiummangel Calziummangel Lactosintolleranz Verminderte orale Aufnahme Durch die Erkrankung induziert (abdominelle Schmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Anorexie) Iatrogen (restriktive Diäten ohne Supplementation) Mangelhafte Absorption Verringerte absorptive Fläche durch die Erkrankung oder Resektionen Gallensalzmangel nach Ileumresektion (Gallensäurenverlustsyndrom) Bakterielle Fehlbesiedlung Medikamentenbedingte Malabsorption Depew, Can J Gastroenterol, 1990 Therapie CED: Ursache der Mangelernährung Therapie CED: Ursache der Mangelernährung Erhöhte Sekretion und Nährstoffverlust Eiweißverlustenteropathieiß t thi Elektrolyt- und Spurenelementverlust durch Diarrhoe/Fistel Gastrointestinale Blutverluste Erhöhte Nutzung bzw erhöhter Bedarf Fieber, Infektion, Fisteln Medikamenten-Nahrungsinhaltstoff-Interaktionen Steroide und Kalziumabsorption / Proteinmetabolismus Azulfidine und Folsäureresorption Cholestyramin und Resorption fettlöslicher Vitamine

12 Therapie CED: Therapeutische Maßnahmen Therapie CED: Therapeutische Maßnahmen In Ruhephasen gibt es keine spezifische remissionserhaltende Diät bei M. Crohn oder Colitis Ulcerosa ( Leichte Vollkost ) Bei Laktoseintoleranz Beschränkung der Milchzuckerzufuhr auf < 10 g/tag Bei Stenosen Reduktion der Ballaststoffzufuhr auf < 15g /Tag Bei Gallensäureverlustsyndrom / Chologener Diarrhoe / Steatorrhoe: Oxalatarme Diät Kalziumsubstitution (hält Oxalsäure im Darmlumen zurück) Einsatz von leichter resorbierbaren MCT-Fetten an der Durchfallfrequenz orientierter Einsatz von Colestyramin Eisensubstitution: wenn möglich oral 100mg/Tag Bei langfristiger Steroidtherapie (>6 Monate) Vit-D Substitution (1000 I.E./Tag) u. Calcium 1000mg/Tag Vit-B-12, Folsäure und Zinksubstitution bei nachgewiesenem Mangel DGEM-Leitlinie Enterale Ernährung, 2003 ESPEN-Leitlinien Enterale Ernährung,2006 DGEM-Leitlinie Enterale Ernährung, 2003 ESPEN-Leitlinien Enterale Ernährung,2006 Therapie CED: Therapeutische Maßnahmen Bei Malnutrition Nährstoffsupplementierung mit Trink- bzw. Sondennahrung bis zu kcal/tag zusätzlich über einen Zeitraum von 4-6 Wochen Die parenterale Ernährung bleibt spezifischen Situationen vorbehalten: Schwerer Schub mit J Unmöglichkeit Bode der adäquaten Nahrungsaufnahme Ileussymptomatik Ausgeprägte perioperative Mangelernährung Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit DGEM-Leitlinie Enterale Ernährung, 2003 ESPEN-Leitlinien Enterale Ernährung,2006