Metastasiertes Prostatakarzinom

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1 Originalien Urologe 2015 DO /S Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 C.-H. Ohlmann 1 S. Duensing 2 R. Eichenauer 3 F. König 4 S. Machtens 5 M. Schostak 6 C.Thomas 7 - P. Albers 8 1 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum des Saarlandes und Medizinische Fakultät der Universität des Saarlandes, Homburg 2 Sektion Molekulare Uroonkologie, Urologische Universitätsklinik Heidelberg 3 Ortsübergreifende Gemeinschaftspraxis, Urologikum Hamburg 4 ATURO, Praxis für Urologie, Berlin 5 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Marien-Krankenhaus ggmbh Bergisch Gladbach 6 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Magdeburg A.ö.R. 7 Urologische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz, Johannes Gutenberg-Universität Mainz 8 Urologischen Klinik und Poliklinik, Universität Düsseldorf Metastasiertes Prostatakarzinom Positionspapier zum Einsatz der Chemotherapie Hintergrund und Fragestellung Die Androgendeprivationstherapie (ADT) ist Therapie der Wahl für Patienten mit einem metastasierten kastrationssensitiven Prostatakarzinom (mcspc). Nach Entwicklung einer Kastrationsresistenz der primären ADT gab es lange Zeit keine lebensverlängernden Behandlungsoptionen. Dies änderte sich 2004 mit der Zulassung von Docetaxel [7, 26]. Seitdem wurden zahlreiche weitere Substanzen für die Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mcrpc) zugelassen. Neben Cabazitaxel, einem Taxan der zweiten Generation, das speziell für Patienten nach Do-cetaxel-Versagen entwickelt und zugelassen wurde [14], stehen neuartige endokrine Therapien (Abirateronacetat, Enzalutamid) als auch das Radionuklid Radium-223 zur Verfügung. Um ein optimales onkologisches Ansprechen und eine damit verbundene lange Überlebenszeit zu erzielen, ist es wichtig, dass die verfügbaren Optionen zum richtigen Zeitpunkt eingesetzt werden. Das bedeutet, dass in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand, der klinischen Symptomatik als auch der Tumorbiologie die Therapiesequenz individuell angepasst wird. Zunehmend zeigt sich jedoch, dass im klinischen Alltag bevorzugt neuartige endokrine Therapien eingesetzt werden und der Einsatz der Chemotherapie in den Hintergrund rückt. Vor dem Hintergrund der aktuellen Datenlage hat eine Expertengruppe Empfehlungen erarbeitet, wie die aktuellen Erkenntnisse Eingang in die klinische Praxis des metastasierten Prostatakarzinoms (mpc) finden können und welche spezifischen Auswirkungen die Daten auf die Therapiesituation von mcspc und mcrpc haben. Metastasiertes kastrationssensitives Prostatakarzinom Dass die Chemotherapie nicht nur bei Patienten mit mcrpc sondern auch beim mcspc eine wichtige Rolle spielt, spiegeln die aktuellen Ergebnisse der CHAARTED-Studie ( chemohormonal therapy versus androgen ablation randomized trial for extensive disease in

2 prostate cancer") wider [25]. In dieser großen randomisierten Phase-III-Studie wurde der Stellenwert der Kombination aus primärer ADT plus Chemotherapie gegenüber der klassischen primären ADT untersucht: Im experimentellen Arm der Studie wurden die Patienten zusätzlich zur ADT mit 6 Zyklen Docetaxel (75 mg/m 2, alle 3 Wochen) behandelt und erreichten mit mehr als 13 Monaten einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen ADT-Gabe [Hazard Ratio (HR) =0,61; p=0,0003]. Laut Subgruppenanalyse profitierten insbesondere die Patienten mit hoher Tumorlast ( high volume disease") von der zusätzlichen Chemotherapie. Diese waren in der CHAARTED-Studie definiert als Patienten mit viszeraler Metastasierung oder mindestens 4 Knochenmetastasen, davon eine Metastase außerhalb des Stammskeletts. In dieser Subgruppe konnte das Überleben durch ADT plus Chemotherapie um 17 Monate gegenüber der alleinigen ADT verlängert werden (49,2 vs. 32,2 Monate; HR=0,60; p-0,0006). Der mediane Überlebensvorteil von 17 Monaten für die High-volume-Patienten durch die Kombination aus ADT plus Chemotherapie ist ohne Zweifel klinisch relevant. Allerdings können die Ergebnisse vor dem Hintergrund einer bisher fehlenden Vollpublikation noch nicht abschließend beurteilt werden. Dagegen liegen die Daten der GETUG-AFU15-Stu-die als Vollpublikation vor [10]. In dieser Studie konnte der Überlebensvorteil für Patienten, die in der Kombination mit ADT und Chemotherapie therapiert wurden - im Vergleich zu ausschließlich mit ADT behandelten Patienten - nicht statistisch signifikant belegt werden. Allerdings können die Ergebnisse der GE-TUG-AFU15- und der CHAARTED-Stu-die nur bedingt miteinander verglichen werden, da sich die Patientenkollektive in beiden Studien in relevanten Parametern unterscheiden. Für den klinischen Alltag bedeuten die Ergebnisse der CHAARTED-Studie, dass Patienten mit High-volume-mCSPC gemäß der Definition in der Studie eine Primärtherapie mit Docetaxel plus ADT erhalten können. Dabei sollte sich die Definition high volume" zunächst an den Kriterien der CHAARTED-Studie orientieren. Die Empfehlung gilt für chemotherapiefähige Patienten ( Eastern Coopera-tive Oncology Group", ECOG 0-1), unabhängig vom Alter und weiteren Subgruppenmerkmalen. In der CHAARTED-Studie war die Chemotherapiefähigkeit ein Einschlusskriterium für die Studienteilnahme. Ein sog. Performancestatus" ECOG 2 war nur dann zulässig, wenn der schlechte Allgemeinzustand tumorbedingt war. Für Patienten der CHAARTED-Studie, die nicht den Kriterien der High-volume- Erkrankung entsprechen, sind die Studiendaten derzeit noch nicht aussagekräftig. Die mediane Überlebenszeit dieser Patienten ( low volume") war zum Auswertungszeitraum in beiden Studienarmen noch nicht erreicht. Auch lassen sich bisher keine weiteren Subgruppen von Patienten identifizieren, die von einer kombinierten Chemohormontherapie profitieren. Da Docetaxel jedoch nicht für die Therapie beim mcspc zugelassen ist, stellt der Einsatz bislang in dieser Indikation eine Off-label-Therapie dar, so dass ggf. die Kostenübernahme beantragt werden muss. Vor Einleitung der Kombinationstherapie sollte der Patient auch darüber informiert werden, dass die Ergebnisse der CHAARTED-Studie bisher nicht in einer weiteren Studie verifiziert wurden. Therapie nach Docetaxel- Gabe in der kastrationssensitiven Situation Derzeit gibt es keine Studiendaten, welche Therapie mcspc-patienten nach Versagen von ADT plus Docetaxel erhalten sollen. In Analogie zur Behandlung des metastasierten CRPC sind die Reexposition mit Docetaxel oder die Umstellung auf Cabazitaxel potentielle Therapieoptionen. Weitere Hinweise könnte die Auswertung der CHAARTED-Daten bringen, da die Patienten in der Studie unterschiedliche Folgetherapien erhalten haben.

3 Tab. 1 Entscheidungshilfen für den Einsatz der Chemotherapie beim mpc mcspc mcrpc/first-line-situation mcrpc/second-line-situation High-volume-Patienten nach CHAARTED [25]: - viszerale Metastasierung - ossäre Metastasen (>4 Läsionen, u. a. außerhalb des Stamm Skeletts) Präzision für den klinischen Alltag: - hohe Tumorlast/voluminöse Metastasierung Hoher PSA-Wert (>114 ng/ml) [1] viszerale Metastasierung [7,19] kurzes Ansprechen auf die ADT [3,11,12] tumorbedingte Symptomatik, Schmerzen (BPI SF>1, [16]) Nach Docetaxel-Versagen: auch nach nur kurzem Ansprechen (<3 Monate) oder Progress unter Docetaxel[14] niedriger PSA-Wert [8,9,21] viszerale Metastasen [8,9,21] Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom First-line-Behandlung Nach Entwicklung der Kastrationsresistenz stehen derzeit zwei Therapieansätze für die Firstline-Behandlung des mcrpc zur Verfügung: Eine Testosteronsynthese bzw. Androgenrezeptorinhibition mit Abirateron oder Enzalutamid bzw. die Einleitung einer Docetaxel-basierten Chemotherapie zusätzlich zur ADT. Docetaxel ist der Standard für die zytostatische First-line-Behandlung des mcrpc. Insbesondere Patienten mit hohem Behandlungsdruck profitieren von einer frühzeitigen Taxan-Therapie. Das sind in der Regel Patienten mit hohem PSA-Wert (prostataspezifisches Antigen >114 ng/ml, [1]), kurzer PSA-Verdoppelungszeit (PSA-DT) [15], viszeraler Metastasierung [7,19], kurzem Ansprechen auf die vorangegangene ADT (<12-16 Monate, [3, 11, 12]) sowie symptomatische Patienten, speziell jene mit erhöhtem Schmerzscore (BPI-SF >1, [11]). Diese Patienten profitieren im Hinblick auf das Gesamtüberleben nicht adäquat von einer antihormonellen Behandlung zusätzlich zur ADT. Im Gegensatz zur einer antihormonellen Therapie, z. B. mit Abirateron, gibt es Hinweise, dass v. a. Patienten mit einem Biopsie-Gleason-Score >7 von einer Docetaxel-basierten Chemotherapie profitieren [28]. Im Gegensatz dazu spielt der Gleason-Score für den Einsatz von Cabazitaxel keine Rolle. Patienten mit niedrigem Gleason-Score sprechen genauso gut auf eine Chemotherapie an wie Patienten mit hohem Gleason-Score [16]. Die aktuellen CHAARTED-Daten untermauern, dass es Patienten mit mpc gibt, die vom frühzeitigen Einsatz der Chemotherapie profitieren. Damit nicht wertvolle Therapie- und potentielle Überlebenszeit verloren gehen, ist es wichtig, auch im Stadium der Kastrationsresistenz den frühzeitigen Einsatz der Chemotherapie anhand der genannten Kriterien zu überprüfen. Zudem muss beachtet werden, dass das Therapieansprechen auf Docetaxel nach antihormoneller Therapie des mcrpc im Vergleich zum First-line-Einsatz der Substanz deutlich geringer sein kann - auch wenn die berichteten Fallzahlen gering sind [4, 13, 23, 27]. Dieser Aspekt sollte in die Überlegungen zur Auswahl der First-line-Therapie beim CRPC einbezogen werden. Second-line-Behandlung Eine wirksame Sequenz nach Docetaxel-Versagen ist die Weiterbehandlung mit Cabazitaxel. Cabazitaxel wurde speziell für Patienten nach Docetaxel-Versagen entwickelt und zugelassen. Aufgrund seines Wirkmechanismus zeigt Cabazitaxel eine antineoplastische Aktivität, wenn eine primäre oder sekundäre Do-cetaxel-Resistenz vorliegt. In der Zulassungsstudie TROPIC [8,18] erreichte Cabazitaxel bei mit Docetaxel vorbehandelten mcrpc- Patienten einen statistisch signifikanten medianen Überlebensvorteil und reduzierte das relative Sterberisiko der Patienten um 30% gegenüber der Behandlung mit Mitoxantron (HR=0,70; p<0,0001). Unter der Chemotherapiesequenz Docetaxel gefolgt von Cabazitaxel überlebten die Patienten im Median fast 30 Monate [20].

4 Der mediane Überlebensvorteil zeigt sich unabhängig davon, wie gut bzw. lange die Patienten auf die First-line-Behandlung mit Docetaxel angesprochen hatten. Cabazitaxel wird daher besonders bei Patienten empfohlen, die kurze Zeit nach Abschluss der Therapie (<3 Monate) oder unter der Behandlung mit Docetaxel progredient waren [14]. Erste retrospektive Fallserien zeigen zudem, dass die kontinuierliche Taxan-Sequenz (Weiterbehandlung mit Cabazitaxel nach Docetaxel-Versagen) einen prognostischen Überlebensvorteil für die Patienten gegenüber der Weiterbehandlung mit einem Antiandrogen haben kann [2, 22, 24]. Dies muss jedoch erst in pros-pektiven Studien bestätigt werden. Auch für die Second-line-Situation lassen sich Kriterien definieren, die für eine Chemotherapie mit Cabazitaxel sprechen: v. a. bei Vorliegen von viszerale Metastasen und einem niedrigen PSA-Wert erscheint eine Chemotherapie der Therapiealternative einer antihormonellen Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid überlegen zu sein [8,9,21]. Ein kurzes Ansprechen auf die primäre Hormontherapie scheint keinen Einfluss auf die Effektivität von Cabazitaxel zu haben [17]. Unklar ist momentan, ob Patienten mit Tumorprogress unter First-line-Abirateron von einer Umstellung auf Enzalutamid profitieren. Wie erste Daten zeigen, scheint die antitumoröse Aktivität gering zu sein [5]. Aus diesem Grund empfiehlt sich momentan die Umstellung auf Docetaxel nach Abirateron-Versagen [6]. Perspektiven Eine wichtige Zukunftsperspektive ist die Vorhersage des Therapieansprechens in der metastasierten Situation zur sinnvollen Selektion von Patienten. Ein Ansatz dazu besteht in dem Nachweis von sog. Splicevarianten des Androgenrezeptors [29]. In der kastrationsresistenten Situation des mpc kommt es vor, dass in einer Subgruppe von Patienten die Expression einer Splicevariante des Androgenrezeptors nachgewiesen werden kann. Hier ist der Rezeptor ( ligand binding domain") mutiert, so dass die Bindungsstelle für die Antiandrogene fehlt. Zukünftig könnte es daher sinnvoll sein, Splicevarianten in zirkulierenden Tumorzellen zu untersuchen. Derzeit ist der Nachweis von Splicevarianten zur Vorhersage des Therapieansprechens allerdings noch nicht reif für die klinische Routine. Fazit für die Praxis Das vorliegende Positionspapier versteht sich als Orientierungshilfe für den klinischen Alltag. Die Chemotherapie hat einen festen Stellenwert in der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom. Es gibt Patienten, die von einer frühzeitig indizierten Chemotherapie profitieren. Daher ist vor Therapiebeginn eine entsprechende Patientenselektion notwendig. Die in Tab. 1 aufgelisteten Kriterien geben wichtige Hinweise für den Einsatz der Chemotherapie und sollten bei der individuellen Therapieentscheidung berücksichtigt werden. Korrespondenzadresse PD Dr.C.-H.Ohlmann Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum des Saarlandes und Medizinische Fakultät der Universität des Saarlandes Kirrbergerstraße 1,66424 Homburg carsten.ohlmann@uks.eu Appendix. Das Positionspapier basiert auf einem Expertenmeeting, das von der Firma Sanofi finanziert und organisiert wurde. Die Firma hatte keinen Einfluss auf die Inhalte des Manuskriptes. Für die redaktionelle Unterstützung bei der Manuskripterstellung danken wir Frau Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen. Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. C.-H. Ohlmann, S. Duensing, R. Eichenauer, F. König, S. Machtens, M. Schostak, C.Thomas und R Albers geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

5 Literatur 1. Gemeinsamer Bundesausschuss (2013) Dossier zur Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V: Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mcrpc) bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach Docetaxel-haltiger Chemotherapie progredient ist. GB, Berlin 2. Angelergues A, Maillet D, Flechon A et al (2013) Prognostic factors of survival in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mcrpc) treated with cabazitaxel: sequencing might matter. J Clin Oncol 31:2 3. Angelergues A, Maillet D, Flechon A et al (2014) Duration of response to androgendeprivation therapy (ADT) and efficacy of secondary hormone therapy, docetaxel (D), and cabazitaxel (C) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc).j Clin Oncol 32:1 4. 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