Studienleitung: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Version 2.0 vom

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1 Prospektive multizentrische Beobachtungsstudie zur therapeutischen Thrombozytentransfusion bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie in der Postremissionstherapie Studienleitung: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Version 2.0 vom Adresse: Medizinische Klinik 5 Klinikum Nürnberg Nord Prof.-Ernst-Nathan-Straße Nürnberg

2 Protokollkomitee: Dokumentation und Statistik: Studienzentrale der Medizinischen Klinik 5, Nürnberg SAL-Studienzentrale Medizinische Klinik 1 und Poliklinik, Universitätsklinikum Dresden Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 2 von 12

3 Inhalt 1. Synopsis Einleitung und Rationale Studienziel Einschlusskriterien Ausschlusskriterien Patienteninformation und Einverständniserklärung Information für Ärzte und Pflegepersonal Qualitätskriterien der teilnehmenden Kliniken Transfusionsprotokoll Meldung Dokumentation Fallzahl und Meldung Auswertung Sicherheit und Studienabbruch Ethische Grundsätze Literatur Anlagen Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 3 von 12

4 1. Synopsis Titel Einschlusskriterien: Ausschlusskriterien: Transfusionsprotokoll Prospektive multizentrische Beobachtungsstudie zur therapeutischen Thrombozytentransfusion bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie in der Postremissionstherapie Patienten mit akuter myeloischer Leukämie in kompletter Remission Alter Jahre Unterschriebene Einverständniserklärung Refraktärität gegenüber Thrombozytentransfusionen Vorangegangene schwere Blutungskomplikation in Thrombozytopenie, deren Ursache fortbesteht Plasmatische Gerinnungsstörung Transfusion von Thrombozyten o bei klinisch stabilen Patienten unabhängig von der gemessenen Thrombozytenzahl bei klinisch relevanter Blutung (WHO Grad 2 oder höher), o bei klinisch instabilen Patienten erfolgt die Transfusion nach Entscheidung des behandelnden Arztes. Empfohlen wird eine Transfusion auch ohne relevante Blutungszeichen bei Thrombozytenwerten unter 10/nl bei Sepsis und septischem Schock, bei Infektionen mit Organinfiltraten, bei plasmatischen Gerinnungsstörungen und bei plötzlichen oder zunehmenden Kopfschmerzen mit oder ohne neurologische Symptomatik. Patientenzahl: 120 Primäres Studienziel: Dokumentation der Inzidenz von Grad III und IV Blutungen nach WHO Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 4 von 12

5 2. Einleitung und Rationale Thrombozytentransfusionen sind unverzichtbar bei therapieinduzierten Thrombozytopenien nach intensiver Chemotherapie, insbesondere, wenn es sich um hämatotoxische Therapien, wie z.b. bei der Behandlung akuter myeloischer Leukämien, handelt. Nachdem über Jahrzehnte ein Thrombozytenwert von 20/nl als Trigger für eine prophylaktische Thrombozytentransfusion galt (1), konnten wir und andere zunächst belegen, dass ein morgendlicher Trigger von 10/nl vergleichbar sicher und effektiv ist und die Zahl der transfundierten Thrombozytenkonzentrate um 25 30% reduzieren kann (2, 3, 4, 5). Nachdem bei chronischen Thrombozytopenien, z.b. bei aplastischer Anämie oder MDS, schon seit langem eine rein therapeutische Thrombozytentransfusionsstrategie, die Transfusionen nur bei signifikanter klinischer Blutung vorsieht, als Standard etabliert ist, wird dieses Vorgehen auch bei Chemotherapieinduzierter Thrombozytopenie seit längerem international diskutiert (6, 7). Als ersten Schritt konnten wir die Sicherheit einer therapeutischen Thrombozytentransfusionsstrategie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, sowie nach autologer Blutstammzelltransplantation im Rahmen einer unizentrischen Studie zeigen (8,9). Diese Ergebnisse konnten wir dann im Rahmen einer multizentrischen randomisierten Studie im Wesentlichen bestätigen (10). Eine zweite große randomisierte Studie aus England und Australien kam zu vergleichbaren Ergebnissen (11). Eine therapeutische Thrombozytentransfusionsstrategie bedeutet, dass bei klinisch stabilen Patienten nur bei relevanten Blutungen (definiert als Blutung WHO Grad 2) Thrombozyten transfundiert werden. Im Gegensatz dazu werden bei der prophylaktischen Thrombozytentransfusion, dem gegenwärtigen Standard bei hämatologischen Patienten, ab einem morgendlichen Thrombozytenwert < 10/nl unabhängig vom Vorliegen von Blutungen Thrombozyten transfundiert. Wir und andere konnten zeigen, dass auch bei einer therapeutischen Transfusionsstrategie das Risiko schwerwiegender Blutungen (definiert als Blutungen > WHO Grad 2) sehr niedrig und nach autologer Transplantation sowie bei AML in der Postremissionstherapie nicht signifikant unterschiedlich von der prophylaktischen Transfusionsstrategie ist (8, 9, 10). In unserer randomisierten Studie traten bei autologen Transplantationen bei 1% der Patienten eine Blutung WHO Grad 3 auf, Blutungen WHO Grad 4 wurden überhaupt nicht beobachtet. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie betrug die Inzidenz 3% (WHO Grad 3) bzw. 7% (WHO Grad 4). Hierbei ist zu berücksichtigen, dass 43% der Grad 4 Blutungen minimale zerebrale Blutungen waren, die nur durch routinemäßig bei Kopfschmerzen durchgeführte Computertomographien entdeckt wurden. 29% waren retinale Blutungen mit Sehstörungen. Alle diese Blutungen heilten ohne Residuen aus. Darüber hinaus bestand eine signifikante Abhängigkeit des Blutungsrisikos von der Therapiephase. Blutungskomplikationen Grad 2 traten bei einer therapeutischen Transfusionsstrategie in der Induktionstherapie signifikant häufiger als in den Konsolidationszyklen auf. Im Rahmen der randomisierten Studie wurden bei insgesamt 198 Therapiezyklen 14 Blutungen WHO Grad 4 beobachtet. 13 der 14 Blutungen traten während der Induktionstherapie auf (10). Blutungen Grad 3 und 4 Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 5 von 12

6 wurden in großen Studien aber auch bei einer prophylaktischen Strategie bei 9-12% der Patienten gesehen (11, 12). Blutungen WHO Grad 2 und niedriger traten in der Gruppe der Patienten mit therapeutischer Thrombozytentransfusion signifikant häufiger auf, was sich dadurch erklärt, dass diese ja erst die Indikation für die Transfusion darstellten. Durch eine prophylaktische Transfusion mit Thrombozytenkonzentraten lassen sich nur klinisch weniger relevante Blutungen vom WHO Grad 2 reduzieren, nicht jedoch schwerergradige Blutungen. Dies zeigte auch die kürzlich publizierte randomisierte Studie aus Großbritannien und Australien. Hier betrug die Rate von Blutungen WHO Grad 3 und 4 insgesamt nur 2% (3% bei Leukämien), wobei allerdings 70% der Patienten eine autologe Transplantation erhalten hatten (11). Bei einer therapeutischen Thrombozytentransfusionsstrategie muss man also eine vermehrte Blutungswahrscheinlichkeit geringen Schweregrades in Kauf nehmen, um insgesamt die Menge an Thrombozytentransfusionen signifikant zu reduzieren und damit auch die Risiken und Nebenwirkungen solcher Transfusionen. In unserer randomisierten Studie wie auch der englisch/australischen Studie konnte die Menge an Thrombozytentransfusionen signifikant und klinisch relevant um mindestens ein Drittel reduziert werden. Somit konnte die Sicherheit dieser neuen therapeutischen Transfusionsstrategie an über 500 Patienten durch mehrere Studiengruppen weltweit gezeigt werden. Entscheidend ist hierbei, dass die Patienten klinisch stabil sein müssen, keine Zeichen einer schwerwiegenderen Infektion aufweisen dürfen und mindestens einmal täglich von einem erfahrenen Arzt oder Pflegepersonal gesehen werden müssen. Zur Überprüfung dieser Ergebnisse im klinischen Alltag wird jetzt eine prospektive multizentrische Beobachtungsstudie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie in Postremissionstherapie, d.h. während der Konsolidationszyklen durchgeführt. Diese Studie hat das Ziel, die Sicherheit und Durchführbarkeit dieser Strategie in der täglichen Routine zu belegen, um damit die Voraussetzung zu schaffen, dass auch an anderen hämatologischen Kliniken unnötige Thrombozytentransfusionen vermieden werden können. Die hierbei gewonnen Daten werden mit den Daten anderer SAL-Studienzentren, die sich nicht an der Studie beteiligen, sowie den beiden oben zitierten publizierten randomisierten Studien verglichen. Thrombozytentransfusionen sind nicht nur eine wertvolle Ressource, sondern haben Risiken und Nebenwirkungen, wie z.b. die Bildung von HLA-Antikörpern. Nicht alle Wirkungen von Thrombozytentransfusionen sind bisher bekannt, wie z. B. die Auswirkungen auf das Immunsystem oder inflammatorische Prozesse des Patienten(13). Sie sind auf alle Fälle nicht völlig unbedenklich und sollten daher auf das notwendige Maß beschränkt werden. Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 6 von 12

7 3. Studienziel Dokumentation der Blutungen > Grad 2 (= Grad 3 und 4, siehe Anlage A) bei therapeutischer Thrombozytentransfusionsstrategie. Die Häufigkeit sollte <10% liegen. Vergleich dieser Strategie mit anderen Studienzentren der SAL, die während der Konsolidierung eine prophylaktische Strategie verfolgen. 4. Einschlusskriterien Eingeschlossen werden können alle Patienten mit akuter myeloischer Leukämie in 1. kompletter Remission, die - Eine Postremissionstherapie erhalten und - im Rahmen des AML- Registers der SAL-Studiengruppe dokumentiert werden und Jahre alt sind - Patienten anderer deutscher AML-Studiengruppen (z.b. OSHO) können analog der SAL-Registerstudie auf den entsprechenden Formularen dokumentiert werden. 5. Ausschlusskriterien Bekannte Refraktärität gegenüber Thrombozytentransfusionen. Bekannte schwere Blutungskomplikation in vorangegangener Thrombozytopenie, deren Ursache fortbesteht. Bekannte plasmatische Gerinnungsstörung. 6. Patienteninformation und Einverständniserklärung Siehe Anlagen B und C Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 7 von 12

8 Siehe Anlage D 7. Information für Ärzte und Pflegepersonal 8. Qualitätskriterien der teilnehmenden Kliniken Ein ärztlicher 24-Stunden-Dienst muss gewährleistet sein. Thrombozytenkonzentrate müssen 24 Stunden an 7 Tagen/Woche zeitnah verfügbar sein. Ein in der Behandlung von Leukämien erfahrener Arzt oder eine Pflegekraft muss die Patienten täglich sehen (mindestens 1x). Eine automatische Thrombozytenmessung muss jederzeit möglich sein. Das Personal der teilnehmenden Kliniken wird bei Studienbeginn einheitlich bezüglich Blutungsüberwachung und Dokumentation geschult. 9. Transfusionsprotokoll Eine Transfusion von Thrombozyten muss erfolgen: bei Blutungen Grad 2 nach WHO (Anlage A) und klinisch relevanter Thrombozytopenie bei klinisch instabilem Patienten nach Entscheidung des behandelnden Arztes wie z. B. bei Sepsis, septischem Schock, infektiösen Organinfiltraten, plasmatischer Gerinnungsstörung. Nach stattgehabten Blutungen Grad 3 oder 4 kann bei diesen Patienten nach Entscheidung des behandelnden Arztes ein prophylaktisches Transfusionsregime bei Thrombozyten <10/nL oder <20/nL angewandt werden. Hierbei sollte, wenn möglich, ein ABO- und Rhesus-kompatibles Thrombozytenkonzentrat transfundiert werden. Es kann ein Apherese- Thrombozytenkonzentrat aus einer Einzelspende oder ein gepooltes Konzentrat aus 4 Einzelspenden verwendet werden. Über Anzahl der Thrombozytenkonzentrate entscheidet der behandelnde Arzt. Während in der Regel ein Thrombozytenkonzentrat ausreichend ist, kann es bei Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 8 von 12

9 größeren Blutungen notwendig sein, mehrere Konzentrate bis zum Sistieren der Blutung zu transfundieren. 10. Meldung Die Patienten werden über den Meldebogen - Studieneinschluss (Anlage E) gemeldet. Dabei muss für Patienten der SAL-Registerstudie die Klinik- und Patientennummer, sowie die Patienten-ID angegeben werden. Patienten anderer Studienzentren werden pseudonymisiert über eine Kombination aus Postleitzahl, klinikinterner Patientennummer und Geburtsdatum dokumentiert. Adresse: Medizinische Klinik 5 Studienzentrale, Haus 12, Zimmer 13 Klinikum Nürnberg Nord Prof.-Ernst-Nathan-Straße Nürnberg FAX: Tel.: Dokumentation Alle Blutungen > Grad 2 nach WHO müssen innerhalb von 14 Stunden nach Auftritt der Blutung an die Studienzentrale gemeldet werden (Meldebogen Blutung, Anlage F) Das bedeutet: alle Blutungen Grad 2 führen zwar zu einer Thrombozytentransfusion, gemeldet werden müssen aber nur die Blutungen > Grad 2. Über die Meldung hinaus muss die Blutung dann noch auf dem Dokumentationsbogen (Anlage G) dokumentiert werden, dies sollte zeitnah zur aufgetretenen Blutung erfolgen. Die Dokumentation umfasst: Art und Intensität der Blutung (nur WHO Grad 3, 4) Lokalisation Thrombozytenwert zum Zeitpunkt der Blutung Thrombozytenwert nach therapeutischer Transfusion Gerinnungsparameter (PI, PTT, Fibrinogen) Infektion zum Zeitpunkt der Blutung Klinischer Verlauf der Blutung Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 9 von 12

10 12. Fallzahl und Meldung Die Studie ist eine einarmige Beobachtungsstudie mit dem Ziel die Inzidenz schwerer Blutungen mit einer vorgegebenen Präzision zu schätzen. Aus früheren Studien ist bekannt, dass die Rate bei ca. 7% liegt. In der vorliegenden Studie soll die Rate mit einer Fehler-Grenze (Margin of Error) von 5% geschätzt werden. Die Fallzahl wird so kalkuliert, dass bei einer beobachteten Blutungsrate von 7% das zweiseitige 95%- Konfidenzintervall nicht breiter ist als 2*5% ist. Die Formel für die Margin of Error: mit E als Margin of Error, z c als Quantil der Standardormalverteilung, p als erwartete Rate der schweren Blutungen und n der Fallzahl, lässt sich verwenden, um die Fallzahl zu berechnen, die notwendig ist, um die Blutungsrate mit der gewünschten Präzision zu schätzen. Da das zweiseitige 95% Konfidenzintervall ermittelt werden soll, muss z c =1,96 sein, p = 0,07, E = 0,05. Daraus ergibt sich eine Fallzahl von 102. Für den Fall, dass Patienten ihr Einverständnis zur Studie zurückziehen und damit für die Auswertung ausfallen, sollen insgesamt 120 Patienten eingeschlossen werden. 13. Auswertung Die Auswertung der Daten erfolgt durch die Studienzentrale in Zusammenarbeit mit der Studienzentrale der SAL-Studiengruppe in Dresden. Für die Auswertung werden noch weitere Daten, wie z.b. Zahl der Thrombozytentransfusionen und der Erythrozytentransfusionen erhoben. (Dokumentationsbogen, Anlage G) 14. Sicherheit und Studienabbruch Ein noch zu bestimmendes Data Safety Commitee führt nach 50 Patienten eine Zwischenauswertung durch. Liegt die Zahl an Grad III und IV Blutungen über dem erwarteten Wert von 10%, muss über die Fortführung der Studie entschieden werden. Bei jeder lebensbedrohlichen oder tödlichen Blutung muss das Data Safety Commitee über einen Studienabbruch entscheiden. 15. Ethische Grundsätze Die Studie wird nach den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Studie, die Patienteninformation und die Einverständniserklärung werden der jeweils zuständigen Ethikkommission zur Begutachtung und Beratung vorgelegt. Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 10 von 12

11 16. Literatur (1) Gaydos LA, Freirech EJ, Mantel N. The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia. N Engl J Med 1962; 266: (2) Heckmann KD, Weiner GH, Davis CS et al: Randomized study of prophylactic platelet transfusion threshold during induction therapy for adult acute leukemia: /µl versus /µl. J Clin Oncol 1997; 15: (3) Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F et al: for the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne Dell`Adulto. The Threshold for prophylactic platelet transfusion in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1997; 337: (4) Wandt H, Frank M, Ehninger G et al. Safety and cost effectiveness of a 10 x 10 9 /l trigger for prophylactic platelet transfusions compared with the traditional 20 x 10 9 /l trigger: a prospective comparative trial in 105 patients with acute myeloid leukemia. Blood 1998; 91: (5) Gmür J, Burger J, Schanz U et al. Safety of stringent prophylactic platelet transfusion policy for patients with acute leukemia. Lancet 1991; 338: (6) Schiffer, C.A. Prophylactic platelet transfusion is frequently not necessary. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2013; 10, (7) Estcourt L., Stanworth S., et al. Prophylactic platelet transfusion for prevention of bleeding in patients with haematological disorders after chemotherapy and stem cell transplantation (Review). The Cochrane Collaboration (8) Wandt H., Frank M., et al. Routine prophylactic platelet transfusions are not necessary in patients with acute myeloid leukemia: a therapeutic transfusion strategy is safe and cost effective. Blood 2005 (ASH Annual Meeting Abtracts);106. Abstract 428. (9) Wandt H., Schaefer-Eckart K., et al. A therapeutic platelet strategy is safe and feasible in patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation. BMT 2006; 37, (10) Wandt H., Schaefer-Eckart K., et al. Therapeutic platelet transfusion versus routine prophylactic transfusion in patients with haematological malignancies: an open-label, multicenter, randomised study. Lancet 2012; 380, Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 11 von 12

12 (11) Stanworth S., et al. A No-Prophylaxis Platelet-Transfusion Strategy for Hematologic Cancers, NEJM 368,19, (2013). (12) Slichter S., et al. Dose of Prophylactic Platelet Transfusions and Prevention of Hemorrhage, NEJM 2010; 362, 7, (13) Morell C, et al. Emerging roles for platelets as immune and inflammatory cells. Blood 2014;123: Anlagen A. Einteilung der Blutungen nach modifizierter WHO-Klassifikation B. Patienteninformation und Einverständniserklärung C. Datenschutzrechtliche Einverständniserklärung D. Information für Ärzte und Pflegepersonal E. Meldebogen Studieneinschluss F. Meldebogen Blutung Grad III, IV WHO G. Dokumentationsbogen H. Ethikvotum I. Prüfervereinbarung Beobachtungsstudie Thrombozytentransfusion Version 2.0 Seite 12 von 12