Thrombozytentransfusionen. warum was wieviel wann

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1 Thrombozytentransfusionen warum was wieviel wann

2 Warum Thrombozytenkonzentrate Mit der Einführung der Chemotherapie 1960 bei Leukämien war die thrombozytopenische Blutung eine gefürchtete Komplikation. Frischblutkonserven waren zunächst die Frischblutkonserven waren zunächst die einzige Therapiemöglichkeit, die aber vor allem bei Kindern an logistische Grenzen stieß.

3 warum I = all hemorrhagic manifestations II = skin hemorrhage and epistaxis excluded III = grossly visible hemorrhage Gaydos et al 1962 NEJM

4 Harker, Slichter 1972

5 WHO Skala der Blutungsstärke Grad 1: kleinere Hämatome, Petechien, Zahnfleischbluten; Grad 2: Blutungen, die keine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten, erfordern; Grad 3: transfusionsbedürftige Blutungen; Grad 4: organ- oder lebensbedrohliche Blutungen.

6 Thrombozytenzahl und Gerinnung Normalwerte (400) 10 9 /l < 80 x10 9 /l Verlängerung der Blutungszeit < 50 x10 9 /l verzögerte Gerinnung < 10 x 10 9 /l erhöhte Blutungsneigung 7-10 x 10 9 /l Endothelintegrität < 5 x 10 9 /l deutliche Blutungsneigung Medikamente ( z.b. ASS), Fieber, Gerinnungsstörungen können die Grenzen nach oben verschieben

7 Thrombozytenkonzentrate (Tk) Lagerung bei +22 C (RT) mit Agitation. Lagerdauer 5 Tage Vor Transfusion auf Swirling prüfen!! Flimmereffekt (Fischschwarmeffekt) bei funktionstüchtigen Thrombozyten

8 gepoolte Thrombozyten-kzte Aus Vollblut (Buffycoat) eine Einheit aus einer Vollblutkonserve bzw. aus einem Buffycoat-kzt enthält etwa 0,5-0,7 x Thrombozyten. Damit läßt sich in einem Blutvolumen von 0,7 Liter (=10kg KG) ein Anstieg von 30 40G Thr/L erzielen. Es werden daher in der Regel 4-6 Konzentrate gepoolt

9 Gepoolte TK Vorteile Relativ billig leicht verfügbar leukozytendepletiert (bc-präparate) Dosiseskalation mgl. Nachteile erhöhte Exposition gegen Fremdblut. Alloimmunisierung? keine HLA- Kompatibilität

10 Einzelspender TK Von Einzelspendern mittels Zellseparator-Thrombozytapheresen. Mindestgehalt > 2,0 x (österr. Richtlinien) durchschnittliche Thr.-Konzentration 3,0-4,0 x / Konzentrat.

11 Einzelspenderthrombozyten-kzte Vorteile geringere Belastung der Empfänger Auswahl nach HLA- Kriterien möglich Nachteile Relativ teuer Belastung für Spender geringere Alloimmunosierung?? leukozytendepletiert

12 Thrombozytendosis? Quantitatives Ziel des Thrombozytenersatzes to be on the safe side: Anstieg um G/l 0,5-0,7 x Thr. pro 10kg Körpergewicht 70 kg Patient 3,5-4,0 x Thrombozyten Dosis = erstrebter Anstieg x BV x 1,5* Patient 70 kg, BV 5l, gewünschter Anstieg 50 x10 9 /l = (50x10 9 ) x 5 x1,5 = 375 x10 9 = 3,75 x10 11 * Korrekturfaktor für Milzsequestrierung

13 Erfolgsbeurteilung der TF Thrombozytenanstieg Klinik (Sistieren der Blutung., Abblassen petechialer Blutungen) Verkürzung der Blutungszeit.

14 Thrombozytenanstieg Sollanstieg = T in TK (x )x 0,66 BV (ltrs) Istanstieg = gemessen 1 Stunde nach TK > 60% Soll = gutes Ergebnis < 20% Soll = schlechtes Ergebnis

15 Thrombozytenanstieg CCI (korrigierter Thrombozytenanstieg) Thrombozytenanstieg* (/µl) x KOFL = Thrombozytenkonzentrat (x ) * Thr. Wert nach Tx minus Wert vor Tx /µl

16 Dosierung der Thrombozytensubstitution Thrombozyten/µl stellen den Wert da, bei dem eine ausreichende Hämostase garantiert ist. Es müssen etwa 5x10 10 Thrombozyten pro Liter Blutvolumen transfundiert werden um diesen Wert zu erreichen. Ein Drittel der transfundierten Thrombozyten wird rasch in die Milz sequestriert = Recovery von etwa 66%. Es sind daher 7 8 x10 10 Thrombozyten pro Liter Blutvolumen zu transfundieren.

17 Dosierung der Thrombozytensubstitution Bei einem Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht entspricht dies einer Thrombozytendosis von x Es werden für 10 kg Körpergewicht etwa 5 x Thrombozyten gerechnet.

18 Beträgt der Thrombozytenanstieg nach der Transfusion von 4x10 11 Thrombozyten Thrombozyten/µl und die Körperoberfläche (BSA) 2,0 m 2 so errechnet sich ein CCI von , das als ein gutes Ansprechen auf die Thrombozytensubstitution gewertet werden kann. CCI Ansprechen auf Thrombozytensubstitution > gut sehr gut intermediär < nicht effektiv

19 Thrombozytenanstieg CCI % Sollanstieg erfolgreich intermediär Nicht erfolgreich

20 ?? Dosis Dosisgr. Dosis x10 11 Anst /L CCI Tage Bltg. >2 * Bltg. 4 * T (x10 11 ) Literatur niedrig 3,1 17 2,2 hoch 5,0 31 3,0 Klumpp 1999 Standard 3,4 19 1,7 31 hoch 5,7 41 2,6 13 sehr hoch 11,0 82 3,8 26 Goodnough 2001 niedrig 1,5-2,9 1,8 49,7 5,2 n.s. Heddle 2009 SToP Trial Standard 3,0-6,0 2,8 51,7 0,0 niedrig 1,1/m , ,3 Standard 2,2/m , ,3 hoch 3,3/m , ,6 Slichter 2010 PLADO Trial * % der Patienten, Abbruch nach Auftreten von Grad IV Blutungen

21 Gründe eines schlechten Ansprechens Qualität des T-konzentrates Alter des Thrombozytenkonzentrates verringerte Vitalität der Thrombozyten AB0 inkompatibilität niedrige Thrombozytenzahl

22 Gründe eines schlechten Ansprechens Empfänger Faktoren- nicht immunologisch Splenomegalie Infektion / Sepsis Fieber Antibiotika Amphotericin B DIC Stammzelltransplantation Blutung

23 Ungenügender Erfolg bei Tx, nicht immunologische Faktoren Studies # Tx Splenomegalie Infection /Sepsis fever AB s Amph.B DIC BMT Bleeding Alcorta 52 (+) (+) Bishop (+) (+) Bishop (+) ++ 0 Böck Enright Friedberg McFarland 334 (+) = hoch signifikant, + = signifikant, (+)= grenzwertig signifikant, 0 = nicht signifikant oder nicht auswertbar

24 Splenektomie Normale Milz Splenomegalie Milzpool 0% Milzpool 30% Milzpool 60-90% /% 60% 10-40% zirkulierende Thrombozyten nach Tx

25 Gründe eines schlechten Ansprechens Empfänger Faktoren- immunologisch HLA Immunisierung Immunisierung gegen Thrombozyten spezifische Faktoren ABH Immunisierung Autoantikörper medikamentös induzierte Antikörper

26 Algorithmus zur Evaluierung von Tx Tx adequate Dosis: Thrombozytenzählung nach Stunden zufriedenstellend ungenügend Frische AB0 kompatible T: Thrombozytenzählung nach Stunden zufriedenstellend ungenügend Tx adequate Dosis: Thrombozytenzählung nach 1 Stunde ungenügend zufriedenstellend auf Ak testen positiv negativ Suche nach nicht immunologischen Faktoren Tx - Kompatible Thrombozyten: Thrombozytenzählung nach 1 Stunde

27 Refraktärstatus HLA, HPA kompatible T-Konzentrate RES Blockade: Splenektomie, HD-IgG Wirkung nicht gesichert, (Schiffer 1984, Kickler 1990, Heddle 1995) Plasmaaustausch (Bensinger 1986) Immunadsorption (Christie 1993) keine Massnahme überzeugt wirklich

28 Platelet transfusion triggers study # pts population treshold Rebulla acute leukemia 1 st induction Heckman acute leukemia induction therapy Wandt acute leukemia induction or consolidation 10G/l vs 20G/l 10G/l vs 20G/l 10G/l vs 20G/l Gmür acute leukemia 5G/l vs 10G/l vs 20G/l Gil-Fernandez bmt- patients 20G/l (-1991) 10G/l vs 20G/l (-1994)

29 Platelet transfusion triggers study bleeding outcome Rebulla 1997 no diff. in major haemorrhage no diff. in remission and mortality, 21,5% fewer tx in the 10G/l group group Heckman 1997 Wandt 1998 no diff. in the # of bleeding episodes no correlation btw serious bleeding events and plt count no diff. in remission rate and death, nearly significant more tx in the 20G/l group no diff. in RBC Tx significant fewer tx in the 10G/l group cost of plt-tx one third lower Gmür bleeding episodes 1,9% study days 5 G/l group Gil-Fernandez pts 14 major haemorrhages (-1991) 12 pts 13 major haemorrhages (-1994) 0,07% study days 10 G/l group Significant lower use of platelets in the 10G/l group

30 Resümee 20G/l Trigger zu hoch Senken des Triggers auf 10G/l ohne nachteilige Folgen für Patienten bei genauer Beobachtung 5G/l Trigger möglich, cave zerebrale Bltg!

31 Consensus, Richtlinien Richtlinien zur Thrombozytentransfusion: British Committee f. standards in Haematology (1992) Indikationen: KM-Insuffizienz: therapeutisch: keine expliziten Empfehlung, statement: deutliche Bltgsneigung Thr G/ geringe Bltgsneigung Thr. < 50 G/l - prophylaktisch: ohne Risikofaktoren < 10 G/l mit Risikofaktoren > 20 G/l Massivtransfusion: Thr > 50 G/l halten Herzlungenmaschine: keine Indikation f. prophylaktische Tx OP- prophylaxe: Thr. > 50 G/l halten bei Standard-OP Thr. >100G/l halten bei Risiko-OP

32 Consensus, Richtlinien Guidelines for blood component therapy ASA(1996) Indikationen prophylaktisch: chirurg. Patienten mit herabgesetzter Thr-Produktion wenn Thr. < 50G/l, > 50G/l Entscheidung nach Bltgs-risiko keine Tx bei erhöhter Thr-Destruktion Indikationen therapeutisch diffuse mikrovaskuläre Bltg wenn Thr < 50G/l, wenn THr. > 100G/l keine Indikation zur Thrombozytensubst. Ausnahmen bei bekannter Thr- Dysfunktion (ASS-Therapie, kongenitale Thrombozytenfunktionsstörungen

33 Consensus, Richtlinien Richtlinien zur Therapie mit Blutkomponenten BMfG (1995) Indikationen: primäre oder sekundäre KM-insuffizienz ohne Risikofaktoren < 10G/l mit Risikofaktoren < 20G/l (RF: Fieber, Infektionen, Blutungszeichen, excessiver Thr-Abfall, Gerinnungsstörungen) Aplastische Anämie, Myelodysplasie strenge Indikation, nur therapeutisch, leukozytendepletierte Produkte OP, lumbal-, epidural Punktionen, Organbiopsy normales Risiko < 50G/L hohes Risiko (Auge-, Hirn OP) < 100G/l

34 Consensus, Richtlinien Richtlinien zur Therapie mit Blutkomponenten BMfG (1995) Fortsetzung Indikationen: Thrombozytopenie bei massiven Blutverlust und/oder Massivtransfusion wenn Thr. < 50G/l DIC bei manifester Blutung angeborene Thrombozytopenien, Thrombozytopathien autoimmun Thrombozytopenien nur bei lebensbedrohlicher Blutung NAIT kompatible Thr-Kzte (Mutter!)

35 Consensus, Richtlinien Consensus conference Edinburgh (1998) Indikationen prophylaktisch: Prävention von Blutungen in Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und KM-hypoplasie, -aplasie ohne Risikofaktoren Trigger < 10G/l mit Risikofaktoren Trigger, kein consensus Indikationen therapeutisch Trigger 50G/l klinische Kriterien berücksichtigen ITP: intrakranielle Blutungen, Augenblutungen, massive GI- Bltg Kontraindikationen HIT, TTP HUS

36 Deutsche Leitlinien Stand April 2011 Therapeutisch Sepsis bedrohliche Blutung DIC bedrohliche Blutung HUS Bltg. WHO Grad 4 TTP Bltg. WHO Grad 4 ITP Bltg. WHO Grad 4 Prophylaktisch Akute Leukämie Erwachsene T <10G/L oder manifeste Bltg. Akute Leukämie Kinder T <5G/L oder manifeste Bltg. STZ-Txohne Komplikationen T <10G/L oder manifeste Bltg. Solide Malignome ohne Bltgs.Risiko T <10G/L oder manifeste Bltg. nicht hämato-onkologischebzw. onkologische Erkrankung mit zusätzlichem Blutungsrisiko T <20G/L oder manifeste Bltg.

37 Deutsche Leitlinien Stand April 2011 Invasive diagnostische Eingriffe KM Biopsie Transjuguläre Leberpunktion Gelenkspunktion Endoskopie mit Biopsie Angiographie größere zahnärztliche Eingriffe Transbronchiale Biopsie Lumbalpunktion Transkutane Leberpunktion TK wenn keine < 10 G/L < 20 G/L < 20 G/L < 20 G/L < 30 G/L < 50 G/L < 50 G/L < 50 G/L

38 Deutsche Leitlinien Stand April 2011 Operative Eingriffe kleine operative Eingriffe praeoperativ Nach kardiochirurgischen Eingriffen bei verstärkter postoperativer Bltg (Plavix, Bliquil?) oder Unterschreiten von 20G/L Spinalanästhesie Größere chirurgische Eingriffe Epiduralanästhesie Eingriffe mit sehr hohem Blutungsrisiko (ZNS) Leberinsuffizienz Prophylaktische TK bei akuter Leberinsuffizienz und /oder beim Auftreten klinisch relevanter Blutung TK wenn < 20 G/L < 20 G/L < 50 G/L < 50 G/L < 80 G/L < G/L < 20 G/L

39 Indikationen zur Tx Therapeutic Intermediär Prophylactic DIC other #Tx 20% 4% 74%! 1% 1% Mc Cullough 1999

40 prophylaktisch vs. therapeutisch? Wandt et al Lancet 2012 vermehrtes Auftreten von WHO Grad 4 Blutungen in der therapeutischen Gruppe bei Patienten mit AML. Risiko zerebraler Blutungen erhöht In der Gruppe autologe STZ kein Unterschied Stanworth ASH 2012 Anzahl der Blutungen Grad 2 4 in therapeutischer Gruppe erhöht, 1 ZNS Blutung bei AML Patienten Kein Unterschied in der autologen STZ Gruppe Fazit : die prophylaktische TK-Transfusion ist bei Patienten mit AML gerechtfertigt, bei Patienten mit autologer STZ fraglich.

41 Ausblick möglicher Anstieg der TK bei operativen Eingriffen durch Aggregationshemmer prophylaktische Thrombozytentransfusionen bleiben Standard of Care bei Risikopatienten. Pool gegen Einzelspenderkonzentrate? Zusätzliche Daten (Sensibilisierung, Infektionsrisiko, Pathogeninaktivierung) erforderlich