Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor Univ.- Prof. Dr. Marek Zygmunt)

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1 Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor Univ.- Prof. Dr. Marek Zygmunt) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Thema: Lymphknotenbefund und Tumorfreie Distanz am Operationspräparat als prognostische Parameter beim Endometriumkarzinom Inaugural - Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 2012 vorgelegt von: Anja Bachmann geb. am 15. Januar 1984 in Halle (Saale)

2 Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reiner Biffar 1. Gutachter: Prof. Dr. med. Günter Köhler, Greifswald 2. Gutachter: Prof. Dr. med. Peter Hillemanns, Hannover Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Tag der Disputation: 12. November 2012

3 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 1.1 Risikofaktoren Prognosefaktoren Diagnostik / Staging Histologie Metastasierung Therapie Operative Therapie Adjuvante Therapie Palliative Therapie Prognose Nachsorge Screening Prävention und Prophylaxe Fragestellung Material und Methoden 3.1 Datenerhebung Statistische Methoden Methodenkritik Ergebnisse 4.1 Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv Einfluss einer Lymphonodektomie auf das Outcome von Patientinnen mit low risk Endometriumkarzinom Einfluss einer zusätzlichen Entfernung der paraaortalen Lymphknoten bei der Lymphonodektomie Betrachtung aller lymphonodektomierten Patientinnen mit einem pt1 Tumorstadium Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei Typ 1 Patientinnen Paraaortale Lymphonodektomie bei lymphonodektomierten high risk Patientinnen Berechnungen zur Bestimmung von Prognoseparametern Univariate Analyse mittels Bestimmung von Odds Ratio und p-wert Bestimmung von Odds Ratio und p-wert für alle Patientinnen Bestimmung von Odds Ratio und p-wert für Typ I und Typ II Patientinnen Multivariate Analysen mittels Nächste-Nachbarn-Diskriminanzanalysen verbunden mit abbauenden Verfahren Einzelfalldarstellungen...44

4 5. Diskussion 5.1 Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im UICC-Tumorstadium pt Paraaortale Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom Tumorfreie Distanz als Prognoseparameter Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang 8.1 Vierfeldertafeln Fragebogen Überlebenszeitanalyse Eidesstattliche Erklärung Danksagung...78

5 Abbildungsverzeichnis Abb. 1: Schematische Darstellung des Myometriums... 3 Abb. 2: Stadieneinteilung nach FIGO... 5 Abb. 3: Bedeutende Lymphabflusswege beim Endometriumkarzinom Abb. 4: Alter zum OP-Zeitpunkt Abb. 5: Einteilung nach histologischem Subtyp gemäß WHO Abb. 6: Einteilung nach Risiko Abb. 7: Einteilung nach Tumorstadium Abb. 8: Verteilung des Grading auf Tumorstadien bei Typ I Patientinnen... 28

6 Tabellenverzeichnis Tab. 1: Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Myometriuminvasion und Grading...4 Tab. 2: Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO bis Tab. 3: Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO ab Tab. 4: 5-Jahres-Überlebensraten...15 Tab. 5: Rückfallraten...15 Tab. 6: Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv...25 Tab. 7: Übersicht über low risk Patientinnen...29 Tab. 8: Überlebenszeitanalyse bei low risk Patientinnen...31 Tab. 9: Übersicht über lymphonodektomierte Patientinnen...32 Tab. 10: Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Patientinnen...34 Tab. 11: Übersicht über lymphonodektomierte Typ I Patientinnen...35 Tab. 12: Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Typ I Patientinnen...37 Tab. 13: Übersicht über lymphonodektomierte high risk Patientinnen...38 Tab. 14: Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten high risk Patientinnen...40 Tab. 15: Odds Ratio und p-werte für alle Patientinnen...42 Tab. 16: Odds Ratio und p-werte für Typ I Patientinnen...43 Tab. 17: Odds Ratio und p-werte für Typ II Patientinnen...44

7 Abkürzungsverzeichnis ASTEC BRCA CT EAK EIC FIGO G HNPCC JÜR LK LNE LVSI Lnn. MSI MVZ PET PTEN SEPAL TFD TNM-System UICC WHO A study in the treatment of endometrial cancer Breast Cancer Genmutation Computertomographie endometrioides Adenokarzinom endometriales intraepitheliales Karzinom Fédération Internationale de Gynécologie et d Obstétrique Internationale Vereinigung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Grading hereditäres nicht polypöses kolorektales Karzinom Jahresüberlebensrate Lymphknoten Lymphonodektomie, Lymphknotenentfernung Lymphovascular space involvement Lymphknoten Mikrosatelliteninstabilität Medizinisches Versorgungszentrum Positronen-Emissions-Tomographie Phosphatase and Tensin homolog Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer Tumorfreie Distanz Tumorstadieneinteilung, beruhend auf Tumorgröße, Lymphknotenbefall (Nodi) und Metastasen Union internationale contre le cancer Internationale Vereinigung gegen Krebs World Health Organisation, Weltgesundheitsorganisation

8 1 Einleitung Mit jährlich etwa Neuerkrankungen und einem Anteil von 5,7% an allen bösartigen Neubildungen stellt der Krebs des Gebärmutterkörpers (Korpuskarzinom) die vierthäufigste Krebslokalisation bei Frauen insgesamt und die häufigste der weiblichen Geschlechtsorgane dar. Sein Anteil an allen Todesfällen durch Krebs fällt auf Grund der guten Prognose mit 2,6% deutlich niedriger aus. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt ca. 68 Jahre und entspricht damit in etwa dem bei Krebs gesamt. Nach einer geringfügigen Zunahme der Neuerkrankungen während der 1980er Jahre sind diese seit Mitte der 1990er Jahre leicht rückläufig. Mit einer relativen 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 82% können Korpuskarzinome zu den prognostisch günstigen Krebserkrankungen gezählt werden [9]. 1.1 Risikofaktoren: Als Risikofaktoren gelten: Familiär: BRCA-Mutation, HNPCC-Syndrom (HNPCC: hereditäres nicht polypöses kolorektales Karzinom), Verwandte ersten Grades mit Endometriumkarzinom Endokrin: Tamoxifentherapie wegen Mammakarzinom, Hyperöstrogenismus, anovulatorische Zyklen, Diabetes mellitus, Hormonersatztherapie mit weniger als Tagen Progesterongabe, frühe Menarche, späte Menopause, Nulliparität, Polyzystisches Ovarialsyndrom Begleitneoplasie: ovarieller Granulosazelltumor mit Östrogenbildung Metabolisch: Adipositas mit Konversion adrenaler/ovarieller Androgenvorläufer in Östrogene, Hypertonie, Hyperglykämie Herkunft: aus Nordamerika oder Europa, zunehmendes Alter Als protektive Faktoren gelten [5], [68]: Endokrin: Multiparität, Orale Kontrazeption Rauchen viel Bewegung 1

9 Bei familiär erhöhtem Tumorrisiko im Rahmen eines HNPCC-Syndroms (s.o.) treten Endometriumkarzinome bei Patientinnen sogar häufig früher auf als das namengebende Kolonkarzinom [41]. 1.2 Prognosefaktoren: Unter dem Begriff Prognosefaktoren versteht man die bei Primärdiagnose vorliegenden Determinanten, die mit dem rezidivfreien Überleben oder Gesamtüberleben in Abwesenheit adjuvanter Therapien assoziiert sind [3]. Im Jahr 1988 wurde von der FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d'obstétrique, Internationale Vereinigung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe) ein chirurgisches Staging-System vorgestellt, welches die international übliche Stadieneinteilung nach dem TNM-System der UICC (Union internationale contre le cancer, Internationale Vereinigung gegen Krebs) ergänzt. Das FIGO-Staging stützt sich auf pathologische Untersuchungsbefunde, die im Rahmen von bestimmten chirurgischen Eingriffen zur Diagnostik und Therapie des Endometriumkarzinoms erhoben werden können (Peritonealzytologie, Hysterektomie, bilaterale Adnexektomie, bilaterale pelvine und paraaortale Lymphonodektomie [LNE] und die Messung der myometranen Infiltration). Umstritten ist, ob eine positive Peritonealzytologie, vor allem bei vorausgegangener Hysteroskopie, eine eigenständige prognostische Bedeutung besitzt. Tumorbiologisch plausible Prognosefaktoren wie Differenzierungsgrad, histologischer Subtyp, Blut-/ Lymphgefäßbefall und die Tumorgröße sind jedoch nicht Bestandteil dieses Stagingsystems, obwohl gezeigt werden konnte, dass auch diese Parameter prognostische Bedeutung besitzen und bei der Entscheidung bezüglich der adjuvanten Therapie eine Rolle spielen können. Auch die Bestimmung des Progesteronrezeptorstatus gilt als etablierter Prognoseparameter. Der Nachweis von Progesteronrezeptoren korreliert allerdings eng mit dem Differenzierungsgrad [27]. Es wurde wiederholt gezeigt, dass die Tiefe der myometranen Infiltration mit einem erhöhten Risiko für eine Beteiligung von Lymphknoten, Rezidiven und Tod korreliert. Bestimmte klinische Bedingungen führen jedoch zu Schwierigkeiten bei der genauen Beurteilung der myometranen Infiltrationstiefe oder der prozentualen Infiltrationstiefe ins Myometrium [48],[23]. Die Ermittlung der Infiltration ins Myometrium ist besonders bei hochdifferenzierten Tumoren oder im Bereich der Tubenwinkel nicht immer einfach, da hier Endo- und Myometrium oft eng und teilweise sägeblattartig verzahnt sind. Besonders 2

10 schwierig kann es sein, eine Myometriuminvasion von einer sogenannten karzerisierten Endometriose (karzerisierte Adenomyosis uteri) zu unterscheiden [38]. Einen Ausweg aus den genannten Schwierigkeiten kann die Bestimmung einer Tumorfreien Distanz (TFD, siehe Abbildung) eröffnen. Dabei wird der Abstand vom tiefsten Punkt der myometranen Infiltration zur Serosa als Prognosefaktor benutzt. Nach bisherigen Erkenntnissen determiniert die Unterschreitung einer tumorfreien Distanz von 1 cm eine ungünstige Prognose mit einem Maximum an Ausgewogenheit von Sensitivität und Spezifität [48]. Abb. 1 Schematische Darstellung des Myometriums, modifiziert nach Horn, Riethdorf, 1999, Leitfaden für die Präparation uteriner Operationspräparate [38]. A- Gesamtdicke Myometrium, B- Infiltrationstiefe ins Myometrium, C- Tumorfreie Distanz Der Befall von Lymphknoten korreliert ebenfalls mit einer schlechten Prognose. Als Prognosefaktoren für einen Lymphknotenbefall wiederum gelten myometrane Infiltrationstiefe, Befall von Zervix oder Adnexe, histologischer Subtyp und Differenzierungsgrad des Karzinoms [3]. Im Stadium I nach FIGO ist der Lymphknotenbefall mit folgenden Faktoren assoziiert: niedriger Differenzierungsgrad (Grading), myometriale Invasion > 50 %, tumorfreie Distanz < 1 cm, Tumordurchmesser in Uteruswand größer 2 cm. Alle anderen Stadien haben an sich bereits ein höheres Metastasierungsrisiko [44, 56]. 3

11 Tab. 1 Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Myometriuminvasion und Grading (nach Creasman et al und 2003) aus Fehr 2005: Das Endometriumkarzinom: Häufigkeit, Risikofaktoren, Diagnostik, Therapie, Onkologie 3/2005 [26]. Myometriuminvasion Grading Pelviner LK-Befall Paraaortaler LK-Befall auf das Endometrium G1 0,4-3,4% 0% beschränkt G2 0,5-3,6% 0,5-1,8% G3 3-19% 2-10,8% kleiner 50% G1 1,2-5,4% 0,2-0,8% G2 3-11% 0,8-2,2% G3 5,5-14,5% 2,4-7% größer 50% G1 14,8-15,4% 3,5-5% G2 15,7-16% 4,9-6% G3 23,8-28% 10,2-10,8% 1.3 Diagnostik/Staging: Das Standardverfahren zur Abklärung einer peri- bzw. postmenopausalen Blutung ist die fraktionierte Abrasio (Cervix-Corpus-Kürretage) in Verbindung mit einer Hysteroskopie. Findet sich ein Tumor, ist mit Hilfe der Vaginalsonographie ist eine Abschätzung der Infiltrationstiefe möglich (Spezifität 65%, Sensitivität 85%) [50],[20]. Seit Einführung des FIGO-Stagings im Jahr 1988 wird mit Ausnahme von primär zu bestrahlenden Patientinnen die Stadieneinteilung (Staging) nicht mehr klinisch, sondern chirurgisch (d.h. postoperativ) durchgeführt. Diese chirurgische Stadieneinteilung setzt eine Hysterektomie, beidseitige Adnexektomie und Lymphonodektomie (LNE) voraus. Die Ausdehnung der Operation ist abhängig von den Prognosefaktoren histologischer Subtyp, Infiltration ins Myometrium und Differenzierungsgrad des Tumors, sowie von individuellen Risikofaktoren der Patientin [23]. 4

12 Stadieneinteilung nach FIGO: Abb. 2 Stadieneinteilung nach FIGO, gültig bis ; nach Creasman, Odicino et al 2006, 26th Volume of Annual Report, Carcinoma of the corpus uteri. Staging uterine cancer. Primary tumor and metastases (FIGO) [18] 5

13 Tab. 2 Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO bis , modifiziert nach Löning [50] Stadium Tumorausbreitung TNM FIGO T1 I Tumor auf Corpus uteri begrenzt T1a IA Tumor auf Endometrium begrenzt T1b IB Tumor infiltriert maximal die innere Hälfte des Myometriums T1c IC Tumor infiltriert mehr als die innere Hälfte des Myometriums T2 II Tumor infiltriert Zervix, breitet sich jedoch nicht jenseits des Uterus aus T2a IIA Lediglich endozervikaler Drüsenbefall T2b IIB Invasion des Zervixstromas T3 od. N1 III Lokale und/oder regionäre Ausbreitung T3a IIIA Tumor befällt Serosa und/oder Adnexe oder Tumorzellen in Peritonealzytologie T3b IIIB Vaginalbefall N1 IIIC Befall von pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten T4 IVA Tumor infiltriert Blasen- und/oder Darmschleimhaut M1 IVB Fernmetastasen Am 1. Januar 2010 wurde eine neue TNM/FIGO-Klassifikation für das Endometriumkarzinom eingeführt. In der Kategorie T1/I gibt es wesentliche Änderungen. Die bisherigen Kategorien T1a/IA und T1b/IB werden zu T1a/IA zusammengefasst und die bisherige Kategorie T1c/IC wird zu T1b/IB. Die frühere Kategorie T2a/IIA mit einer Infiltration der endozervikalen Drüsen, nicht jedoch des zervikalen Stromas, entfällt. Diese Kategorie wird in der Kategorie T1/I subsumiert. Die bisherige Kategorie T2b/IIB mit Nachweis der Infiltration ins Stromas der Cervix uteri wird zu T2/II. Neu ist ebenfalls die Kategorie T3c/III, die nunmehr die Metastasierung in regionäre Lymphknoten mit berücksichtigt. T3c1/IIIC1 beinhaltet die Metastasierung in pelvine und T3c2/IIIC2 die Beteiligung der paraaortalen Lymphknoten mit oder ohne gleichzeitige pelvine Lymphknotenmetastasierung. Alternativ kann im TNM-System die Metastasierung in regionäre Lymphknoten als N1 verschlüsselt werden. In Übereinstimmung zur bisherigen Klassifikation sind als regionäre Lymphknoten (Lnn.) die parazervikalen, parametranen, hypogastrischen Lymphknoten, die Lnn. iliacae communes und Lnn. iliacae externae, die Lymphknoten präsakraler und lateral-sakraler Lokalisation sowie die paraaortalen Lymphknoten definiert. Die geforderte Mindestanzahl entfernter/untersuchter Lymphknoten wird mit 10 angegeben. Wird diese Zahl nicht erreicht und sind die untersuchten Lymphknoten tumorfrei, soll trotzdem pn0 klassifiziert werden [37]. 6

14 Tab. 3 Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO ab modifiziert nach Horn [37] Stadium Tumorausbreitung TNM FIGO T1 I Tumor begrenzt auf Corpus uteri T1a IA Tumor begrenzt auf Endometrium oder infiltriert weniger als die Hälfte des Myometriums T1b IB Tumor infiltriert die Hälfte oder mehr des Myometriums T2 II Tumor infiltriert das Stroma der Cervix uteri, breitet sich aber nicht jenseits des Uterus aus T3 od. N1 III lokale und/oder regionäre Ausbreitung, wie nachfolgend beschrieben T3a IIIA Tumor befällt Serosa des Corpus uteri und/oder die Adnexe (direkte Ausbreitung oder Metastase) T3b IIIB Vaginalbefall und/oder Befall der Parametrien (direkte Ausbreitung oder Metastase) T3c od. N1 IIIC Metastasen in Becken- und/oder paraaortalen Lymphknoten T3c1 IIIC1 Metastasen in Beckenlymphknoten T3c2 IIIC2 Metastasen in paraaortalen Lymphknoten mit/ohne Metastasen in Beckenlymphknoten T4 IV Tumor infiltriert Blasen- und/oder Darmschleimhaut 1.4 Histologie: Das Endometriumkarzinom wird in das endometrioide Typ I Karzinom und in das nichtendometrioide Typ II Karzinom unterteilt. Das Typ I Endometriumkarzinom ist östrogenabhängig und bildet sich aus der atypischen Endometriumhyperplasie. Molekulargenetische Eigenschaften sind Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und Mutationen im PTENund K-ras-Gen. Der typische Vertreter des Typ I Karzinoms ist das endometrioide Endometriumkarzinom, welches häufig mit plattenepithelialer Differenzierung vergesellschaftet ist. Wichtige Varianten des endometrioiden Endometriumkarzinoms sind das sekretorische und das villoglanduläre Karzinom. Das Typ I Endometriumkarzinom gilt als prognostisch günstig. Dem gegenüber steht das prognostisch ungünstige Typ II Endometriumkarzinom, welches sich östrogenunabhängig, meist aus atrophem Endometrium, herausbildet und Mutationen im p53-tumorsuppressor-gen zeigt. Vertreter des Typ II Endometriumkarzinoms sind das seröse 7

15 und das klarzellige Karzinom. In 90% wird das p53-tumorsuppressor-gen exprimiert. Als Vorläuferläsion gilt das endometriale intraepitheliale Karzinom (EIC) [69]. Das onkologische Verhalten der Typ II Endometriumkarzinome mit hoher Malignität und frühzeitiger Metastasierung ist dem der Ovarialkarzinome sehr ähnlich. Das seröse Endometriumkarzinom ist dem serösen Ovarialkarzinom auch histomorphologisch ähnlich. Die operative und adjuvante Therapie des serösen und klarzelligen Endometriumkarzinoms orientiert sich daher an der des Ovarialkarzinoms [27]. Zusätzlich können die im Rahmen hereditärer Syndrome auftretenden Endometriumkarzinome als Typ III abgegrenzt werden (BRCA-1-Syndrom, HNPCC-Syndrom, Cowden- Syndrom). Systematik der Tumortypisierung nach WHO-Klassifikation von 2003: Endometrioides Adenokarzinom: 8380/3 Varianten: Mit plattenepithelialer Differenzierung: 8570/3 Villoglanduläres endometrioides Adenokarzinom: 8262/3 Ziliarzelliges endometrioides Adenokarzinom: 8383/3 Sekretorisches endometrioides Adenokarzinom: 8382/3 Muzinöses Adenokarzinom: 8480/3 Seröses Adenokarzinom: 8441/3 Klarzelliges Adenokarzinom: 8310/3 Gemischtzelliges Adenokarzinom: 8323/3 Kleinzelliges Karzinom: 8041/3 Das endometrioide Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung beinhaltet sowohl das Adenokankroid (gut differenzierte glanduläre Komponente, reife plattenepithelial differenzierte Areale) als auch das adenosquamöse Karzinom (schlecht differenzierte glanduläre Komponente, schlecht differenzierte plattenepitheliale Areale). Auf diese Unterscheidung wurde in der aktuellen WHO-Klassifikation verzichtet. 8

16 Das gemischtzellige Adenokarzinom besteht aus Anteilen mit Typ I Charakter und solchen mit Typ II Eigenschaften. Dabei ist die umfassende Bedeutung des Typ II Anteils noch ungeklärt, ab 25% korreliert er mit einer schlechten Prognose [7]. Grading-Regeln nach aktueller WHO-Klassifikation [7]: Endometrioides Adenokarzinom (einschließlich aller Varianten) und muzinöse Adenokarzinome: Grading erfolgt nach den Anteilen nicht-plattenepithelialer solider Strukturen (Areale mit plattenepithelialer Differenzierung und sog. Morula werden nicht berücksichtigt). Bei Vorhandensein von bizarren Kernatypien erhöht sich das Grading um eine Stufe. Grad 1: <= 5% solide Tumoranteile Grad 2: 6-50% solide Tumoranteile Grad 3: >50% solide Tumoranteile Seröses und Klarzelliges Adenokarzinom: ex definitione G3 Kleinzellige und undifferenzierte Karzinome: ex definitione G4 Kein Grading für übrige Tumortypen, da Aussagekraft unklar. Daneben existiert auch ein Modell für ein binäres Grading beim Endometriumkarzinom, in welchem die Tumore anhand von prozentualem Anteil solider Strukturen, Invasionsmuster und dem Vorhandensein von Nekrosen in low grade und high grade eingeteilt werden. Demnach ist ein Endometriumkarzinom als high grade einzustufen, wenn mindestens 2 der folgenden 3 Kriterien erfüllt werden [46]: mehr als 50 % solide Tumoranteile, diffuses, infiltratives Wachstum das Vorhandensein von Tumorzellnekrosen 1.5 Metastasierung: Die Metastasierung des Endometriumkarzinoms erfolgt vorrangig lymphogen, d.h. entlang der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten. Häufig sind Scheidenmetastasen und inguinale Metastasen über das Ligamentum teres. Metastasen in Leber und Lunge treten erst viel später auf. Das Typ II Karzinom metastasiert schon früh in die Bauchhöhle und gleicht dann in seinem Metastasierungsmuster dem Ovarialkarzinom [44]. 9

17 Abb. 3 Bedeutende Lymphabflusswege beim Endometriumkarzinom, modifiziert nach: Gynäkologie und Geburtshilfe, Springer-Verlag, 2te Auflage, Seite 242 [64] 1.6 Therapie Operative Therapie Beim primären Endometriumkarzinom ist die operative Therapie die Methode der Wahl. Bei inoperablen Patientinnen besteht die Indikation zur primären Strahlentherapie, welche in der Regel aus perkutaner Radiatio und Brachytherapie (Afterloading) besteht [23]. Grundprinzipien der Operation: Spülzytologie aus dem Douglasraum, den paracolischen Rinnen und dem subdiaphragmatischen Raum. Wenn vorhanden, zytologische Untersuchung des Aszites Abdominelle Hysterektomie, ggf. Schnellschnitt zur Beurteilung von Tumorgröße und Invasionstiefe bzw. tumorfreier Distanz Makroskopische Beurteilung der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten (intraoperatives Staging) Evtl. Entscheidung zur Lymphonodektomie an Hand von Prognoseparametern Stadiengerechte Operation nach alter FIGO-Klassifikation [23]: 10

18 Stadium Ia und Ib: Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, Lymphonodektomie abhängig von Risikofaktoren. Stadium Ic: Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal Stadium IIa, IIb: Erweiterte, radikale Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal Stadium IIIa: Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, Omentektomie, pelvine Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal Stadium IIIb: je nach Befund, Operabilität und Allgemeinzustand der Patientin: o (erweiterte, radikale) abdominelle Hysterektomie mit Adnexektomie bds., partielle/totale Kolpektomie, pelvine Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal, oder o Hysterektomie, Tumorexzision aus der Scheide und Kontaktbestrahlung der Vagina, oder o primäre Strahlentherapie: Kontakt- und Perkutanbestrahlung. Stadium IIIc: Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal Stadium IVa: Homogene perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens, bei isoliertem Befall von Blase und/oder Rektum: vordere und/oder hintere Exenteration Stadium IVb: Wenn überhaupt, kombinierter Einsatz verschiedener Behandlungsmodalitäten (Operation, Bestrahlung, Chemotherapie) In der aktuellen S2k-Leitlinie wird die Lymphonodektomie in den FIGO Stadien Ia/b bei einem Grading von 1 oder 2 als fakultativ angesehen [23]. Im Stadium I kann auf eine Lymphonodektomie verzichtet werden, wenn folgende Bedingungen gegeben sind [44] [56]: endometrioides Karzinom mit und ohne plattenepitheliale Differenzierung 11

19 FIGO Stadium Ia/b Differenzierungsgrad G1/2 Tumordurchmesser in der Uteruswand kleiner 2 cm. Dabei soll die Lymphonodektomie den aktuellen Leitlinien zufolge nicht als Sampling (unsystematische Entnahme einzelner, klinisch auffälliger Lymphknoten) erfolgen, sondern systematisch durchgeführt werden und die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten bis zum Nierenstiel einbeziehen. Es sollen mindestens 15 pelvine und 10 paraaortale Lymphknoten entfernt werden. Inwiefern die Lymphonodektomie zusätzlich zum diagnostischen auch einen therapeutischen Wert hat, ist noch immer umstritten. Ist durch die präoperative fraktionierte Abrasio ein seröses oder klarzelliges Karzinom gesichert worden, sollte zusätzlich die Omentektomie sowie die Entnahme multipler Peritonealbiopsien (inklusive Zwerchfellkuppeln) erfolgen [23] Adjuvante Therapie: Für die adjuvante Therapie gibt es je nach Tumor und Ausmaß der Operation die Möglichkeit der intravaginalen Brachytherapie (synonym: Afterloading, Kontaktbestrahlung) oder der perkutanen Bestrahlung des kleinen Beckens [23]. Außer im Stadium Ia/G1 und G2 des endometrioiden Endometriumkarzinoms sollten alle Frauen eine Brachytherapie des Scheidenstumpfes erhalten. Die Kontaktbestrahlung senkt die Zahl der Rezidive im Scheidenstumpfbereich. Die Überlebensraten sind allerdings nicht schlechter, wenn die Bestrahlung erst bei Auftreten eines Rezidivs erfolgt. Bei adäquat operierten Patientinnen bringt die perkutane Radiatio keinen Vorteil hinsichtlich des Überlebens. Es besteht allgemeiner Konsens sie nur dann durchzuführen, wenn eine notwendige Lymphonodektomie unterlassen wurde, metastatisch befallene Lymphknoten vorliegen oder das Karzinom lokal nicht im Gesunden entfernt wurde [44]. Der Nutzen einer Chemotherapie beim Endometriumkarzinom ist noch nicht abschließend geklärt. In niedrigen Stadien scheint die adjuvante Chemotherapie des Endometriumkarzinoms keinen überzeugenden Effekt zu haben, in höheren Tumorstadien gibt es jedoch Belege für einen Zusatznutzen dieser Therapie. In einer Studie mit Patientinnen mit optimal operierten Endometriumkarzinom der Stadien III und IV (keine hämatogenen Metastasen) konnte ein Vorteil durch eine postoperative Chemotherapie (Adriamycin plus Cisplatin) gegenüber einer Ganzabdomenbestrahlung mit Becken- und paraaortalem Boost nachgewiesen werden. Dieser Effekt war auch bei Typ II Karzinomen zu verzeichnen. Durch die postoperative Chemotherapie wurde im Vergleich zur postoperativen Radiotherapie das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben signifikant verbessert [66]. Auch 12

20 andere Studien mit fortgeschrittenen Karzinomen zeigten, dass eine postoperative Chemotherapie mindestens genauso wirksam [51] oder sogar besser wirksam als eine postoperative perkutane Strahlentherapie sein kann [71]. Hier liegen bisher aber nur wenig belastbare Daten vor, weitere Studien sind dringend indiziert. Dies gilt insbesondere für die Endometriumkarzinome mit hohem Risiko [22]. Es ist bemerkenswert, dass nach adjuvanter Chemotherapie weniger Fernmetastasen, jedoch mehr Lokalrezidive auftreten. Bei der postoperativen Strahlentherapie findet sich ein umgekehrtes Verhältnis. Daher liegt es nahe, für entsprechende Risikofälle eine adjuvante sequenzielle Radio-Chemo- bzw. Chemo- Radiotherapie einzusetzen [44]. In einer 2010 veröffentlichten Arbeit wurden die Daten zweier randomisierter Studien (NSGO-EC-9501/EORTC und MaNGO ILIADE-III), welche die sequentielle postoperative Chemotherapie zusätzlich zur postoperativen Radiotherapie mit der alleinigen postoperativen Radiotherapie bei Patienten mit erhöhtem Risiko miteinander vergleichen, gepoolt und mit dem Ziel einer höhere statistischen Aussagekraft ausgewertet. Darin zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben für die Patientinnen, welche bei hohem Risiko zusätzlich zur postoperativen Bestrahlung eine Chemotherapie erhielten. Jedoch gehörte die Lymphonodektomie in diesen Studien nicht zur operativen Standardprozedur [36]. Eine adjuvante endokrine Therapie mit hochdosierten Gestagenen hat keinen gesicherten Nutzen [23]. Empfehlungen zur adjuvanten Therapie beim Endometriumkarzinom: Nach Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation und mit systematischer Lymphonodektomie (15 pelvine und 10 paraaortale Lymphknoten): pt1a G1/2, pt1b G1; pn0: Keine adjuvante Therapie pt1a G3, pt1b G2/3, pt1c, pt2; pn0: Brachytherapie der Vagina pt3, pt4; pn0 sowie alle pn1: Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie Seröse und klarzellige Karzinome: Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie Adjuvante Therapie nach Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation, ohne systematische Lymphonodektomie: pt1a G1/2 und pt1b G1 Nx/cN0: Keine adjuvante Therapie 13

21 pt1b G2 Nx/cN0: Brachytherapie der Vagina Falls ein komplettes operatives Staging nicht möglich ist: pt1a G3, pt1b G3 Nx/cN0: Brachytherapie der Vagina, zusätzliche Teletherapie kann erwogen werden pt1c, pt2 Nx/cN0: Teletherapie ± Brachytherapie pt3/pt4a Nx/cN0 sowie alle cn1: Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie Seröse und klarzellige Karzinome: Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie Modifiziert nach Emons [23] Palliative Therapie Eine endokrine Therapie mit Gestagenen oder Tamoxifen ist indiziert, wenn bei einem Rezidiv oder bei Metastasen eines progesteronrezeptorpositiven Endometriumkarzinoms eine Operation und/oder eine Strahlentherapie nicht mehr möglich sind. Bei Progress unter endokriner Therapie und bei progesteronrezeptornegativen Endometriumkarzinomen besteht die Indikation für eine palliative Chemotherapie. Wirksame Substanzen sind Adriamycin, Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel und Docetaxel. Bisher konnte für eine palliative Chemotherapie beim Endometriumkarzinom bezüglich Lebensqualität und Symptomkontrolle kein Vorteil gegenüber der alleinigen symptomatischen Behandlung nachgewiesen werden [23]. 1.7 Prognose: Die Fünfjahresüberlebensrate beim Endometriumkarzinom beträgt für alle Stadien 81%. Pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasen gelten dabei als härtester Prognosefaktor bezüglich des Überlebens. 14

22 Tab. 4 5-Jahres-Überlebensraten nach Creasman et al. 2001, zitiert nach Baltzer [8] 5-Jahres-Überlebensraten Grading Tumorstadium G1 G2 G3 I 92% 86,9% 74% II 85,7% 76,3% 58,1% III 75,6% 63,5% 40,4% IV 31,4% 25,7% 10% Tab. 5 Rückfallraten (Lokalrezidiv, Fernmetastasen) nach Laffarque et al. 1999, zitiert nach Baltzer [8] Grading Rückfallrate G1 3-13% G2 8-15% G % 1.8 Nachsorge: Die Nachsorge erfolgt rein klinisch und symptomorientiert. Die meisten Rezidive entstehen im Bereich des Scheidenstumpfes, 80% in den ersten beiden Jahren. Sie können bei einer rektovaginalen Untersuchung erkannt werden. Eine weiterführende bildgebende Diagnostik ist nur bei symptomatischen Patientinnen erforderlich. 50% der Rezidive sind durch Operation und/oder Bestrahlung heilbar. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine apparative oder laborchemische Überwachung und damit eine Frühdiagnostik von Metastasen die Überlebensraten verbessern [44], [24]. 1.9 Screening Bisher gibt es kein Screeningverfahren, welches in der Lage ist, die Sterblichkeit am Endometriumkarzinom zu senken. Sowohl zytologische Abstriche als auch die vaginale Sonografie sind bezogen auf eine asymptomatische Population zu ungenau. Wichtiger erscheint deshalb die Aufklärung und Information von Patientinnen, die zur Verbesserung der Früherkennung von Endometriumkarzinomen bei einer irregulären bzw. postmenopausalen Blutung unbedingt eine gynäkologische Untersuchung durchführen lassen sollten [5]. 15

23 1.10 Prävention und Prophylaxe: Im Mittelpunkt der Prävention von Typ I Karzinomen steht die Ausschaltung einer längeren, unopponierten Östrogenwirkung. Wegen des großen Einflusses auf den Östrogenstoffwechsel besitzt die Einhaltung eines normalen Körpergewichtes und die Verhinderung eines metabolischen Syndroms in allen Lebensabschnitten besondere Bedeutung auch für die Entwicklung von Endometriumkarzinomen. Eine medikamentöse Prophylaxe scheint mit dem selektiven Östrogenrezeptormodulator Raloxifen möglich zu sein, da Raloxifen eine antagonistische östrogene Wirkung am Endometrium entfaltet [44]. 16

24 2 Fragestellung Im Rahmen dieser Arbeit sollen folgende Fragen beantwortet werden: Frage 1: Ist es gerechtfertigt, bei Patientinnen mit low risk Endometriumkarzinom auf die systematische Lymphonodektomie zu verzichten? Da Patientinnen mit low risk Endometriumkarzinom (FIGO-Stadien IA/IB, G1/2, Tumorgröße bis 2 cm, endometrioide Histologie) nur selten befallene Lymphknoten haben und insgesamt eine sehr gute Prognose besitzen, ist die Lymphonodektomie in diesen Stadien gemäß den interdisziplinären Sk-2 Leitlinien für Diagnostik und Therapie beim Endometriumkarzinom fakultativ. An der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald wurden solche Patientinnen demnach nicht lymphonodektomiert. Da eine Zuordnung der Patientinnen zu low risk intraoperativ nicht immer möglich ist, gibt es eine Reihe von low risk Patientinnen, welche trotzdem lymphonodektomiert wurden. So ist es möglich beide Gruppen miteinander zu vergleichen. Frage 2: Profitieren Patientinnen mit prä- bzw. intraoperativ auf den Uterus beschränktem Endometriumkarzinom, bei denen der Operateur sich zu einer Lymphonodektomie entschieden hat, von einer zusätzlichen paraaortalen Lymphonodektomie? Die FIGO empfiehlt seit 1988 die komplette retroperitoneale Lymphonodektomie (sowohl pelvin als auch paraaortal). An der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald wurden demgegenüber den Patientinnen im Rahmen der Operation vorwiegend die pelvinen Lymphknoten entfernt. Erst seit ca ist die operative Standardprozedur beim Endometriumkarzinom um die paraaortale Lymphonodektomie ergänzt worden. In dieser Arbeit soll untersucht werden, ob sich das Outcome der Patientinnen durch die zusätzliche paraaortale Lymphonodektomie signifikant verbessert hat. Frage 3: Ist die Tumorfreie Distanz ein besser geeigneter Parameter als die Infiltrationstiefe bezüglich der Entscheidung für bzw. gegen eine Lymphonodektomie? Einige Arbeiten haben bereits gezeigt, dass die Tumorfreie Distanz eine höhere prognostische Aussagekraft besitzt als die prozentuale Infiltrationstiefe. Es soll überprüft werden, ob diese Ergebnisse an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald bestätigt werden können. 17

25 3 Material und Methoden 3.1 Datenerhebung Für die Analyse wurden Patientinnen berücksichtigt, die zwischen 1995 und 2007 an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald an einem Endometriumkarzinom operiert wurden. Bei den meisten Patientinnen wurde aufgrund von irregulären Blutungen eine Hysteroskopie in Verbindung mit einer fraktionierten Abrasio durchgeführt. Bei Tumorverdacht im Abradat erfolgte die primäre chirurgische Therapie des Endometriumkarzinoms, soweit der Allgemeinzustand der Patientinnen dies zuließ. Die Operation erfolgte gemäß den FIGO-Empfehlungen von Die Hysterektomie sowie Adnexektomie beidseits wurden bei jeder Patientin durchgeführt wurde. Die Entscheidung für bzw. gegen eine Lymphonodektomie wurde dabei sowohl von den Risikofaktoren als auch vom körperlichen Zustand der Patientinnen abhängig gemacht. Die Bestimmung des histologischen Subtyps sowie des Differenzierungsgrades erfolgte gemäß den WHO- Empfehlungen für Tumore des weiblichen Genitaltraktes aus dem Jahre 1993 und wurde vom Institut für Pathologie der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführt. Bei den Patientinnen wurden retrospektiv folgende Parameter mit Hilfe der Patientenakten bestimmt: Operationsdatum, Alter zum Zeitpunkt der Operation, Stadieneinteilung nach FIGO und TNM (alte Version, gültig bis ), Grading, Blut- und Lymphgefäßbefall, histologischer Tumortyp, Infiltrationstiefe ins Myometrium in Prozent, Infiltrationstiefe ins Myometrium in mm, Myometriumdicke in mm, Tumorfreie Distanz (von der Serosa bis zum Punkt der tiefsten Infiltration) in mm, Tumorgröße in mm, größter Tumordurchmesser in mm, Lymphknotenstatus, adjuvante Therapie (Afterloading, Perkutane Radiatio, Chemotherapie), rezidiv-/metastasenfreies Überleben und Überlebenszeit. Da die Tumorfreie Distanz am Präparat nicht immer direkt bestimmt wurde, erfolgte die Berechnung der Tumorfreien Distanz zum Teil ausgehend von folgendem theoretischen Modell: Wandstärke Infiltrationstiefe = Tumorfreie Distanz. Patientinnen mit folgenden Kriterien wurden aus der Studie ausgeschlossen: andere Tumorentitäten (z.b. Maligner Müllerscher Mischtumor, Karzinosarkome) Tumorstadien > pt1 sowie M1 nicht primär operativ behandelte Patientinnen Primäre operative Versorgung an einem anderen Klinikum 18

26 gynäkologische Zweitkarzinome (wenn sich die adjuvante Therapie dadurch von den allgemeinen Empfehlungen für Endometriumkarzinome unterschied bzw. die Patientinnen im Nachbeobachtungszeitraum an einem gynäkologischen Zweitkarzinom verstorben sind). Je nach histologischem Befund wurden die Patienten einem bestimmten Typ des Endometriumkarzinoms zugeordnet. Typ I (östrogenabhängig) beinhaltet dabei das endometrioide Endometriumkarzinom mit seinen Unterformen (endometrioid mit plattenepithelialer Differenzierung, villoglandulär, sekretorisch und Flimmerepithelkarzinom) sowie das muzinöse Endometriumkarzinom. Typ II (östrogenunabhängig) umfasst das seröse und klarzellige Endometriumkarzinom. Typ III (östrogenunabhängig) beschreibt die Endometriumkarzinome, die im Rahmen eines genetisch bedingten Karzinomsyndroms auftreten (HNPCC, BRCA). Meist handelt es sich hierbei ebenfalls um endometrioide Endometriumkarzinome. Da die vorliegende Stichprobe nur eine Patientin mit Typ III Endometriumkarzinom enthielt, wurde diese gemeinsam mit den Typ I Endometriumkarzinomen ausgewertet. Auch die beiden Patientinnen mit Carcinofibromen wurden in der Gruppe der Typ I Patientinnen ausgewertet. Da in vielen älteren pathologischen Berichten der genaue Tumorsubtyp nur unzureichend klassifiziert wurde, sind alle Karzinome noch einmal mit Hilfe des pathologischen Institutes der Universitätsmedizin Greifswald gemäß den aktuellen WHO-Kriterien eingeordnet worden. Die Tumorgröße wurde meist in 3 Dimensionen bestimmt, von denen der größte Durchmesser ausgewählt wurde. Als low risk Endometriumkarzinome wurden Karzinome mit folgende tumorbiologischen Eigenschaften bezeichnet: pt1a/b (nach alter TNM/FIGO-Klassifikation), endometrioide Histologie, Tumorgröße bis 2 cm. Die übrigen Karzinome wurden als high risk Endometriumkarzinome bezeichnet (Vgl. [56]). Als pelvine Lymphknoten gelten die Lymphknoten folgender Stationen: Lnn. iliaci comm. lat. rechts und links, Rosenmüller-Lymphknoten (Lymphknoten am Eingang zum Femoralkanal), Lnn. iliaci ext. rechts und links und Lnn. obt. rechts und links. Auch die Lymphknoten folgender Stationen wurden den pelvinen Lymphknoten zugeordnet: sakral, (prä-)peritoneal, Lig. infundibulum pelvis. Als paraaortale Lymphknoten gelten die Lymphknoten entlang der Aorta bis zum Nierenstiel. 19

27 Bezüglich de Metastasierung wurde zwischen Mx und M1 unterschieden, da eine Staging- Untersuchung in Hinblick auf Fernmetastasen beim Endometriumkarzinom nicht vorgesehen ist und Mx demnach eine treffendere Bezeichnung ist als M0. Die Daten wurden mit Hilfe der Patientinnen- und Poliklinikakten der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald erhoben. Angaben zur adjuvanten Strahlentherapie erfolgten zusätzlich mit Hilfe der Abteilung für Strahlentherapie des Medizinischen Versorgungszentrums (MVZ) Greifswald. Auch Patientinnen, die zur Tumornachsorge nicht in die Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald kamen, wurden durch Fragebögen an den jeweiligen Hausarzt oder niedergelassenen Gynäkologen erfasst (Fragebogen im Anhang). Als Lokalrezidiv galten Rezidive im Bereich des Scheidenstumpfes und des kleinen Beckens. Alle anderen Formen wurden als Fernmetastase eingeordnet. Die Nachsorge beim Endometriumkarzinom erfolgt symptomorientiert. Als Zeitpunkt des Eintretens eines Rezidivs oder von Fernmetastasen gilt deshalb das erste zurückverfolgbare Auftreten von Symptomen bzw. die erste apparative Diagnostik, die einen Verdacht auf ein Rezidiv oder Fernmetastasen ergibt. Patientinnen wurden auch dann als am Endometriumkarzinom verstorben klassifiziert, wenn ihr Tod therapieassoziiert war, z.b. beim perioperativen Eintritt eines tödlichen Myokardinfarkts bzw. einer tödlichen Lungenarterienembolie. Die Daten wurden mit Hilfe des Tabellenkalkulationsprogramms Microsoft Excel zusammengetragen. 3.2 Statistische Methoden Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit dem Programm SAS Version 9 bzw. SAS Enterprise Version 4. Zum Vergleich der unterschiedlichen operativen Verfahren wurden die Patientinnen anhand des verwendeten Operationsverfahrens in Gruppen eingeteilt. Die Vergleichbarkeit der gebildeten Gruppen hinsichtlich biographischer und tumorbiologischer Grundparameter wurde mittels Fishers exaktem Test für kategoriale Werte und dem Wilcoxon- bzw. Kruskal- Wallis-Test für stetige Parameter untersucht. Rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben der verschiedenen Patientengruppen wurden anschließend mittels Kaplan-Meier-Schätzung bestimmt. Zum Vergleich von Überlebenszeiten verschiedener Gruppen diente der log-rank- Test. 20

28 Es wurden zunächst Patientinnen untersucht, welche an einem low risk Endometriumkarzinom erkrankt waren. Hierbei wurden die beiden Operationsverfahren mit und ohne Lymphonodektomie miteinander verglichen. Im Anschluss daran wurden alle lymphonodektomierten Patientinnen ( low risk und high risk Endometriumkarzinom) in eine Gruppe mit pelviner Lymphonodektomie und eine Gruppe mit pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie unterteilt und hinsichtlich ihrer tumorbiologischen Parameter und ihrer errechneten Überlebenszeiten miteinander verglichen. Signifikante Unterschiede zwischen beiden Patientinnengruppen hinsichtlich einiger grundlegender tumorbiologischer und therapieassoziierter Parameter gaben jedoch Anlass zu einer erweiterten Analyse, für deren Durchführung die lymphonodektomierten Patientinnen in klinisch relevante Subgruppen eingeteilt wurden (Patientinnen mit Typ I Endometriumkarzinom; Patientinnen mit high risk Endometriumkarzinom). In einem weiteren Schritt wurden bestimmte Charakteristika auf ihre prognostische Bedeutung für den klinischen Verlauf von Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium pt1 untersucht. Zunächst wurde eine univariate Analyse für folgende Charakteristika durchgeführt: Myometriuminfiltration, Tumorfreie Distanz, Tumorgröße, Blutgefäßbefall, Lymphgefäßbefall, Tumortyp, Risiko ( low risk vs. high risk ) und Lymphknotenstatus. Diese Charakteristika wurden auf ihre prognostische Bedeutung für folgende klinischen Endpunkte untersucht: Tod am Endometriumkarzinom, Lokalrezidiv und Fernmetastasen. Die univariate Analyse potenzieller Prognoseparameter erfolgte mittels Odds Ratio und Fishers exaktem Test zur Ermittlung des p-wertes. Die Betrachtung wurde zunächst für alle Patientinnen, im Anschluss daran für die Subgruppen der Patientinnen mit Typ I Endometriumkarzinom und mit Typ II Endometriumkarzinom durchgeführt. Im Rahmen einer univariaten Analyse bleiben eventuelle Abhängigkeiten der untersuchten Parameter hinsichtlich ihrer Auswirkung auf den beobachteten Endpunkt unerkannt. Mit einer statistisch aufwändigen multivariaten Analyse wurde deshalb versucht, unabhängige Prognosefaktoren für die genannten Endpunkte zu isolieren. Für die multivariate Analyse potenzieller Prognoseparameter wurden Nächste-Nachbarn-Diskriminanzanalysen verbunden mit abbauenden Verfahren für 3 bzw. 5 Nachbarn verwendet, die von Herrn Dr. Wodny vom Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Universität Greifswald erstellt wurden. Diese Methodik zählt zu den algebraischen Verfahren und untersucht, welche Parameterkombinationen es mit der kleinstmöglichen Fehleranzahl ermöglichen, Patienten mit unbekannter Gruppenzugehörigkeit vorab definierten Gruppen zuzuordnen. Dabei können unterschiedlich viele benachbarte Werte zur Entscheidungsfindung hinzugezogen werden. 21

29 Aufgrund der hohen Anzahl von fehlenden Daten (missing values) in der Stichprobe wurde zunächst anhand von Skalarprodukten analysiert, auf welche Parameter bei der Analyse verzichtet werden muss, um eine möglichst hohe Anzahl von vollständigen Datensätzen zu erhalten. Diese Analyse erfolgte mit einem eigens entwickelten Programm von Herrn Dr. Jäger vom Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Universität Greifswald. Die Gesamtstichprobe wurde so von 217 auf 114 reduziert. Die Erstellung von Diagrammen erfolgte ebenfalls mit SAS Enterprise Version Methodenkritik Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Arbeit. Der Großteil der zusammengetragenen Informationen ist durch Aktendurchsicht erstanden. Nicht dokumentierte Daten konnten somit zum größten Teil nicht mehr ermittelt werden und gingen als Missing Data in die Tabelle ein. Der Einteilung der Tumore in verschiedene histologische Subgruppen liegen keine konkreten Messwerte sondern die subjektive Einschätzung des befundenden Pathologen zugrunde. Sobald ein Endometriumkarzinom seröse bzw. klarzellige Anteile aufwies, wurde es unabhängig vom prozentualen Anteil als ein solches gewertet. Gemäß den aktuellen Leitlinien wurde bei fast alle Patientinnen eine fraktionierte Abrasio im Rahmen der Diagnostik durchgeführt, bei welcher ein Teil des Tumors unter Umständen bereits entfernt wurde. Somit kann die gemessene Tumorgröße am Operationspräparat kleiner als die ursprüngliche Größe sein. Die retrospektiv erhobenen Daten beziehen sich auf den Zeitraum von 1995 bis Die in dieser Zeit erfolgten Änderungen der Datendokumentation (Wechsel der befundenden Pathologen, verbesserte Dokumentation in den Akten, ausführlichere pathologische Berichte) fließen als mögliche Fehlerquelle in die Datenauswertung ein. Des Weiteren ist in diesem Zeitraum ein Wechsel der operativen Standardprozedur erfolgt. Seit 2002 wurde in zunehmendem Maße zusätzlich zur pelvinen Lymphonodektomie auch die paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt. Vermutlich wurden jedoch gerade im Übergangsstadium vermehrt die Patienten mit schlechterer Prognose ausführlicher lymphonodektomiert als solche mit günstiger Prognose (selection bias). Auch das Vorgehen, die Tumorgröße am Operationspräparat in die Entscheidung für oder gegen eine Lymphonodektomie einfließen zu lassen, hat sich erst im Laufe der letzten Jahre etabliert. 22

30 In der vorliegenden Arbeit sind historische Veränderungen der operativen Praxis die Grundlage für einen Vergleich verschiedener operativer Verfahren. Da sich jedoch nicht ausschließlich die operative Praxis, sondern auch andere äußere Einflussgrößen (s. o.) geändert haben, sind die Patientengruppen hinsichtlich der untersuchten tumorbiologischen Eigenschaften nicht homogen. Auch hier wird die Aussagekraft der Ergebnisse eingeschränkt. Eine weitere Störgröße ist der Umstand, dass bei manchen Patienten eine Lymphonodektomie trotz Indikation aufgrund von patientenbezogenen Gründen (Adipositas per magna, erhöhte Blutungsneigung, erhöhtes operatives Risiko) nicht durchgeführt werden konnte. Diese Patienten hatten schon von vorn herein eine schlechtere Prognose. Die Tumorfreie Distanz wurde an vielen dieser Arbeit zu Grunde liegenden pathologischen Präparaten nicht direkt gemessen, sondern nachträglich durch eine Rechenoperation aus den zur Verfügung stehenden Messwerten Wanddicke und Infiltration ins Myometrium bestimmt. Allein durch die Tatsache, dass diese beiden Parameter nicht notwendigerweise an einer identischen Stelle im Präparat gemessen wurden, musste bereits eine relativ große methodische Schwankungsbreite um den nicht mehr ermittelbaren wahren Wert in Kauf genommen werden. In der Literatur wird die Bestimmung der tumorfreien Distanz am Präparat als weniger fehlerbehaftet und besser reproduzierbar als die Bestimmung der Infiltrationstiefe beschrieben. Da in dieser Arbeit die tumorfreie Distanz in der Mehrzahl der Fälle berechnet wurde, fand dieser potentielle Vorteil im Studiendesign wenig Berücksichtigung. Da die Prognose des Endometriumkarzinoms nach einer Operation in einem niedrigen Tumorstadium sehr gut ist, ist auch bei langen Nachbeobachtungzeiten mit einer geringen Anzahl von Rezidiven oder karzinombedingten Todesfällen zu rechnen. Daher sind große Patientenkollektive zur Beurteilung von Parametern hinsichtlich ihrer prognostischen Aussagekraft notwendig. Die Patientenzahl, die für die vorliegende Arbeit berücksichtigt werden konnte, beträgt jedoch nur 217. Hinzu kommt, dass nicht alle recherchierten Patientinnen bei der Bestimmung aller Prognoseparameter berücksichtigt werden konnten, da einige tumorbiologische Eigenschaften trotz intensiver Aktendurchsicht nicht dokumentiert waren. 23

31 4 Ergebnisse 4.1 Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv In der vorliegenden Arbeit wurden die Unterlagen von über 350 am Endometriumkarzinom operierten Patientinnen der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald aus dem Zeitraum von analysiert. In diesem Kollektiv wurden diejenigen Patientinnen ermittelt, die ein UICC Tumorstadium pt1 aufwiesen (217 Patientinnen). Das Alter dieser Patientinnen betrug im Median 63 Jahre. 91,24% aller Endometriumkarzinome konnten dem östrogenabhängigen Typ I zugeordnet werden, während 8,29% der Karzinome entweder als serös oder klarzellig eingestuft wurden und damit dem östrogenunabhängigen Typ II angehörten. Die Tumorstadien verteilten sich wie folgt: pt1a 20,28 %, pt1b 58,99 %, pt1c 10,60 %. 41,47% aller Patientinnen konnten anhand von bestimmten Tumoreigenschaften (pt1a/b G1/2, endometrioide Histologie, Tumorgröße bis 2cm) der Gruppe mit einem niedrigen Risiko für Lymphknotenbefall ( low risk ) zugeordnet werden, während die übrigen 51,61 % der Patientinnen ein hohes Risiko für Lymphknotenbefall besaßen ( high risk ). Bei 100 Patientinnen (46,08 %) wurde auf eine Lymphonodektomie gänzlich verzichtet. Eine alleinige pelvine Lymphonodektomie wurde bei 41,94% aller Patientinnen durchgeführt, eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei 11,98%. Bei der pathologischen Untersuchung der Operationspräparate fanden sich Blutgefäßeinbrüche bei 7 Patientinnen (3,23%), Lymphgefäßeinbrüche bei 3 Patientinnen (1,38%). 84,79% der Endometriumkarzinom-Patientinnen erhielten im Anschluss an die operative Therapie eine Afterloading-Therapie, 6,91% eine perkutane Radiatio. Nur 4,61% aller Patientinnen erhielten eine adjuvante Chemotherapie. Die Nachbeobachtungszeit betrug für das rezidivfreie Überleben (rezidivfrei: frei von Lokalrezidiv und Fernmetastasen) im Median 4,84 Jahre. Für das Gesamtüberleben wurde eine Nachbeobachtungszeit von im Median 5,14 Jahren erreicht. Bei 10 Patientinnen trat ein Lokalrezidiv auf, bei 6 Patientinnen Fernmetastasen (bei 3 Patientinnen gleichzeitiges Vorkommen beider Endpunkte). Insgesamt starben 14 Patientinnen innerhalb der Nachbeobachtungsperiode, davon 10 am Endometriumkarzinom. (Einzelheiten siehe Tabelle 6). 24