Leishmanien, Trypanosomen, Plasmodien

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1 Leishmanien, Trypanosomen, Plasmodien Bettina Löffler Institut für Medizinische Mikrobiologie Universitätsklinikum Jena Wintersemester 2016/17

2 Protozoen Protozoen sind frei oder parasitisch lebende eukaryotische Mikroorganismen (Einzeller) Parasiten sind Ursachen zahlreicher Krankheiten (Parasitosen) des Menschen, z.b. Malaria In Mitteleuropa neben einheimischen auch importierte Parasitosen bedeutsam Protozoen können auf inneren Oberflächen, z.b. Darmschleimhaut, nicht-invasiv leben (z.b. Gardia), aber auch ins Gewebe penetrieren (z.b. Amöben) Protozoen vermehren sich durch Zweiteilung (vielkernige Zwischenstadien möglich) Ungeschlechtliche und geschlechtliche Fortpflanzung (mittels Gameten) möglich Übertragung: Dauerformen (Umweltresistente Zysten) Zwei Wirte (Wirtswechsel): blutsaugender Arthropode, der den Parasit auf weiteren Wirt überträgt

3 Definition Begriffe der Protozoologie Meront /Schizont: ungeschlechtliche Teilungsform mit mehreren Zellkernen Merozoit: Einzelparasit, der aus einem Meronten hervorgegangen ist Trophozoit: ungeschlechtliche, einkernige Wachstumsform Zyste: von einer Zystenwand eingeschlossener Parasit oder Parasitenansammlung Gametozoit: unreife Vorstufe des Gameten Gamet: Geschlechtsformen für die geschlechtliche Fortpflanzung

4 Trypanosomatidae Leishmania und Trypanosoma alte Welt Leishmania L. tropica L. major L. donovani L. infantum (Mittelmeerraum) Trypanosoma T. brucei gambiense (West- und Zentralafrika) T. brucei rhodesiense (Ostafrika) neue Welt L. braziliensis L. mexicana L. chagasi Überträger: Tsetse-Fliege T. cruzi (Mittel- und Südamerika) neue Welt alte Welt Überträger: Sandmücke Überträger: Raubwanze

5 Trypanosomatidae Leishmania und Trypanosoma: Pathogenese und Virulenz Virulenzfaktor Lipophosphoglycane (LPG) an der Oberfläche Protonenpumpen Veränderung der Oberflächenantigene (variant surface glycoprotein, VSG) Hemmung der zellulären Abwehr Funktion Phagozytose-fördernd (Opsonierung durch angelagerte Komplementfaktoren) Komlementkaskade wird gestört Abfangen von toxischen Sauerstoffradikalen Inaktivierung von lysosomalen Proteasen Stabilisieren den ph-wert in den Vakuolen der Makrophagen Überleben und Evasion aus dem Phagosom und Vermehrung im Zytoplasma ca verschiedene Gene, davon eines exprimiert Immune escape und Persistenz durch Veränderung der Oberflächenantigene Hemmung der MHC II-Expression befallener Zellen Hemmung von Zytokinrezeptoren Immune escape

6 Leishmania Erreger der Leishmaniose Verschiedene Leishmania-Arten kommen in warmen Regionen in Asien, Afrika, Europa (Mittelmeerraum) und Lateinamerika vor Verursachen kutane, mukokutane und viszerale Leishmaniose Im Menschen und Wirbeltier parasitieren die Leishmanien in mononukleären, phagozytischen Zellen (Makrophagen, Monozyten,..) promastigote Form wandelt sich ins amastigote Stadium um; vermehren sich in intrazellulär Übertäger: weibliche Sandmücken; amastigote Formen wandeln sich in promastigote Formen um, die sich extrazellulär vermehren Hohe Anpassungsfähigkeit an verschiedene Wirte

7 Leishmania Entwicklungszyklus

8 Leishmania Kutane/mukokutane Leishmaniose Die Erreger bleiben im Wesentlichen auf die (Schleim)Haut beschränkt; teilweise Selbstheilung; Ausbreitung in tiefere Gewebeschichten möglich destruktive Veränderungen ulzerierendes Granulom an der Einstichstelle, Orient-Beule, narbige Abheilung Manifestation nicht an Stichstelle gebunden Ulzera und Granulome in Mund Nase und Rachen

9 Leishmania Viszerale Leishmaniose nach Phagozytose Vermehrung in regionalen Lymphknoten von da aus wiederholte Parasitämie Vermehrung im retikulohistiozytären System (Milz, Leber, Knochenmark) gelegentlich Hautknoten (Leishmanoid) Kala Azar remittierendes Fieber Hepatosplenomegalie Immunosuppression interkurrierende Infektionen (z.b.: Pneumonien)

10 Leishmania Leishmaniose und HIV Bei Immundefizienz (z.b. HIV- Infektion) kann eine latente Leishmania- Infektion eine fulminanten Verlauf nehmen In Endemiegebieten ist für AIDS-Patienten das Risiko einer Infektion mit Leishmanien stark erhöht In Südeuropa sind bis zu 70% der Fälle von viszeraler Leishmaniose mit HIV assoziiert Leishmania Co-Infektion HIV und Leishmania

11 Leishmania Diagnose, Therapie Gewebe aus der Läsion (kutane Form) Punktate von Knochenmark, Milz oder Leber (viszerale Form) Ausstrich nach Giemsa PCR Kultur Nachweis von Antikörpern viszerale L.: +++ keine Unterscheidung der Spezies mucocutane L.: ++ cutane L.: + Therapie: Chemotherapie ist abhängig von der Leishmania-Art und vom Endemiegebiet (Resistenzproblematik) Paromomycin oder Antimonpräparaten (in Komb. mit Pentamidin, Amphotericin B oder Allopurinol); Miltefosin (oral) Prophylaxe: Bekämpfung streunender Hunde und Nagetiere engmaschige Moskitonetze

12 Trypanosoma Erreger der Trypanosomose Trypanosoma brucei gambiense: West- und Zentralafrika, eher chronisch verlaufende Form Trypanosoma brucei rhodesiense: Ostafrika, eher akut verlaufende Form Antilopen, sowie andere Wild- und Haustiere sind Erregerreservoire Übertragung durch Tsetse-Fliegen Schlafkrankheit Trypabosoma cruzi: Mittel- und Südmerika; Erreger der Chagas- Krankheit Vorkommen beim Menschen und vielen Wirbeltieren Übertragung durch den Kot der Raubwanzen

13 Trypanosoma Entwicklungszyklus T. brucei (Schlafkrankheit)

14 Trypanosoma Schlafkrankheit Hautreaktion: Trypanosomenschanker; zunächst Vermehrung an der Stichstelle Hämolymphatisches Stadium Generalisation nach 14 Tagen: Erythem, Erreger im Blut, im Lymphsystem Fieber, Lymphknotenschwellung, Ödeme, Splenomegalie, Hyperästhesie, Tachykardie Meningoenzephalitisches Stadium Überwinden der Blut-Liquor-Schranke Epilepsie, Somnolenz, Apathie, Koma T.b. gambiense nach 1 Jahr T.b. rodesiense nach Wochen Enzephalitis Myokarditis (AV-Block möglich) (T.b. rodesiense)

15 Trypanosoma Schlafkrankheit: Diagnose, Therapie Diagnose durch Erregernachweis: Trypanosomenschanker Blutausstrich / dicker Tropfen Lymphknotenpunktat Liquorsediment Blutausstrich Antikörpernachweis: starke IgM-Antwort (wenig spezifisch) Therapie: sehr schwierig, wenige wirksame Medikamente; Suramin 1.,3.,7.,14.,21.Tag (seit 1921) Germanin / Pentamidin bei ZNS-Befall: Melarsopol (sehr toxisch, Arsenverbindung) Nifurtimox Therapie in mehreren Kuren Dicker Tropfen Prophylaxe: Kleidung, Repellenzien, Chemoprophylaxe unsicher

16 Trypanosoma Entwicklungszyklus T. cruzi (Chagas-Krankheit)

17 Trypanosoma Chagas-Krankheit Reservoir: Warmblüter (Hund, Katze, Opossum, Mensch, Gürteltier) Akute Phase: Einkratzen des Wanzenkotes, lokale Hautreaktion, Lymphknotenschwellung, periorbitale Schwellung (v.a. bei Kindern) T. cruzi liegt im Blut in trypomastigoter Form vor, dringt in Zellen ein, vorwiegend Muskelzellen intrazelluläre Vermehrung in amastigoter Form Chronische Phase: Hepatosplenomegalie, Myokarditis (Dilatation), Megacolon, Prognose bei Kindern ungünstig Verbreitung: Mittel- und Südamerika Migranten aus Südamerika in Europa bis zu 83% seropositiv

18 Trypanosoma Chagas-Krankheit: Diagnose, Therapie Blut: Ausstrich, dicker Tropfen Giemsa-Färbung, wenig Parasiten Muskelbiopsie Xenodiagnose, Kultur, PCR Antikörpernachweis sinnvoll auch bei Blutkonserven aus dieser Region Therapie: Nifurtimox, Benznidazol (bei akuter Infektion 6 Wochen 3 Monate, bei chronischer Infektion ggfs. Wiederholung) Prophylaxe: Bekämpfung der Vektoren mit Insektiziden; Übertragung durch Blut- und Organspende möglich; Vorsicht wegen Infektionsgefahr beim Umgang mit Blut und Geweben

19 Plasmodium-Arten Erreger der Malaria Erreger der Malaria, die häufigste tropische Parasitose und eine der bedeutendsten Infektionskrankheiten der Menschheit kommt in über 100 Ländern vor 40% der Bevölkerung lebt in Malariagebieten; ca. 300 Millionen neue Malariafälle/Jahr An Malaria sterben 1,2 Millionen Menschen/Jahr, v.a. Kinder In Europa als Reisekrankheit wichtig

20 Plasmodium-Arten Erreger der Malaria Plasmodien-Arten (für Menschen pathogen) P. vivax: P. ovalae: P. malariae: (P. knowlesi: P. falciparum: Lichtmikroskopisch unterscheidbar Malaria tertiana Malaria tertiana Malaria quartana ähnlich P. malariae; durch Mücken von Affen auf Menschen übertragen) Malaria tropica ( bösartige Malaria )

21 Plasmodium-Arten Erreger der Malaria Klinischer Fall : Ein 24-jähriger Student kommt in die Praxis und gibt an, sich immer mal wieder fiebrig zu fühlen und Durchfall zu haben; ein Fieberthermometer habe er allerdings nicht zu Hause. Weiterhin berichtet er, vor 10 Tagen von einer 3-wöchigen Reise nach Kenia zurückgekehrt zu sein. Da die Reise sehr spontan unternommen wurde, hatte er keine Prophylaxe gegen Malaria eingenommen. Es wird eine Malaria vermutet und ein Blutausstrich/dicker Tropfen durchgeführt. Darin wird eine Malaria tropica mit ca. 8% Parasitendichte diagnostiziert. Der Patient gibt allerdings an, es gehe ihm jetzt gut und er habe heute noch mehrere wichtige Termine, die er gerne wahrnehmen wolle.

22 Plasmodium-Arten Erreger der Malaria Klinischer Fall : Der Patient wird über die Gefahren bei Malaria tropica aufgeklärt und willigt ein, stationär in die Klinik aufgenommen zu werden, obwohl es ihm aktuell ganz gut ginge. Am selben Nachmittag stellen sich Bewußtseinstörungen ein, der Patient wird stupurös, nicht mehr ansprechbar, fällt ins Koma und muss beatmet werden. Er wird auf die Intensivstation verlegt. Labor: leichte Anämie Thrombozytopenie 5fach erhöhter Kreatininwert

23 Plasmodium-Arten Entwicklungszyklus von Malaria Übertragung durch Anopheles- Mücke Hypnozyt (Langzeitüberlebensformen)

24 Plasmodium-Arten Erreger der Malaria: Pathogenese, Virulenzfaktoren Virulenzfaktor Toxin-ähnliche Substanzen (Glycosylphosphatidyl-Inositol) Zytoadhärenz: knopfförmige Vorwölbung der Erythrozytenmembran, enthalten Erregermoleküle Anämie: Zerfall der befallenen Erythrozyten Funktion Stimulation von Zytokinen und Prostaglandinen befallene Erythrozyten heften an Endothel, Gefäßverschlüsse; zudem Befall von Endothelzellen Vermehrte Elimination in der Milz; Nierenversagen, Schwarzwasserfieber Hirnschnitt mit Malariaparasiten und anheftenden Erythrozyten in den Gefäßen

25 Plasmodium-Arten Erreger der Malaria: Krankheitsverlauf IKZ: variieren zw Tagen je nach Plasmodien Art Klinische Manifestation: hängt stark vom Immunstatus ab (am gefährdetsten sind Kinder und Touristen) Initialsymptome unspezifisch: Kopf- und Gliederschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall (v.a. bei Malaria tropica) Typische Fieberanfälle (Malariaanfall): wiederholen sich in Intervallen Komplikationen: v.a. bei Malaria tropica schwere Anämie, Lungenödem und Ateminsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hämoglubinurie ( Schwarzwasserfieber ), Thrombosierung vieler Gefäße (Gehirn, Leber, Lunge) Kreislaufschock Rückfälle durch Persistenz des Erregers im Organismus

26 Plasmodium-Arten Verschiedene Plasmodien-Arten im Vergleich Malaria tertiana: durch P. vivax oder ovale IKZ: 9-20 Tage oder länger niedrige Parasitämie (1-2 %) Verlauf meist gutartig; alle 48 h Fieber häufig Rezidive, auch nach Jahren Malaria quartana: durch P. malariae IKZ: Tage oder länger (längste Inkubationszeit) niedrige Parasitämie (1-2 %) Verlauf meist gutartig; alle 72 h Fieber Malaria tropica: duch P. tropica bösartige Malaria IKZ: 7-15 Tage oder länger Parasitämie oft hoch (bis 20 %) gravierender Verlauf; mit hoher Letalität, viele Komplikationen, Fieber kontinuierlich oder rhythmisch <<48 h häufig Rezidive, auch nach Jahren

27 Plasmodium-Arten Diagnostik Mikroskopie: dicker Tropfen und Blutausstrich (mehrfach und langes Durchmustern und mehrfach wiederholen), Giemsa-Färbung Schnellteste: Nachweis verschiedener spezifischer Antigene Dicker Tropfen Blutausstrich

28 Plasmodium-Mikroskopie Plasmodium malariae Malaria quartana (1. Tag: Fieberanfall, 2 Tage fieberfrei, 4. Tag: Fieberanfall) Entwicklungszyklus ist synchronisiert sehr geringe Befallsrate der Erythrozyten (Zellen nicht vergrößert) Plasmodien können unbemerkt im Blut persistieren Transfusions-Malaria unreifer Schizont reifer Schizont weibl. Gametozyt männl. Gametozyt

29 Plasmodium-Mikroskopie Plasmodium vivax Malaria tertiana (1. Tag Fieberanfall, 2. Tag fieberfrei, 3. Tag Fieberanfall) Persistenz in Leberzellen Hypnozyten (Persistenz bis zu 5 Jahre) befallenen Erythrozyten sind vergrößert, weisen Schüffner sche Tüpfelung auf, Entwicklungszyklen können sich überlagern täglicher Fieberanfall (Quotidianafieber) amöboide Form unreifer Schizont reifer Schizont weibl. Gametozyt männl. Gametozyt

30 Plasmodium-Mikroskopie Plasmodium ovale Malaria tertiana (1.Tag Fieberanfall, 2.Tag fieberfrei, 3.Tag Fieberanfall) Persistenz in Leberzellen Hypnozyten (Persistenz bis zu 5 Jahre) befallenen Erythrozyten sind vergrößert, haben Schüffner sche Tüpfelung Entwicklungszyklen können sich überlagern reifer Schizont Gametozyt

31 Plasmodium-Mikroskopie Plasmodium falciparum Malaria tropica, Besonderheiten: unregelmäßige Fieberanfälle hohe Befallsrate von Erythrozyten hämolytische Anämie, Maurer sche Fleckung, viele Erythrozyten sind mehrfach befallen, kein synchronisierter Entwicklungszyklus, befallene Erythrozyten neigen zur Verklumpung durch Knobs Thrombosen in Endstrombereichen wachsender Trophozoid Maurer sche Fleckung Gametozyten männl. weibl. Ringformen unreife Schizonten reifer Schizont frühe Gametozyten

32 Plasmodium-Arten Therapie erstmals infizierte Patienten können sehr schwer erkranken (Europäer und Kinder); Letalität der Malaria tropica bei Mitteleuropäern ca. 50% rasches Eingreifen erforderlich (bes. bei Malaria tropica) Chemotherapie akute Malaria: wirksam gegen Schizonten Chinin, Mefloquin, Halofantrin, Artemisin-Derivate, Doxycyclin in verschiedenen Kombinationen Resistenzentwicklungen Rezidivverhütung: gegen Hypnozoiten (bei P. vivax und ovale) Primaquin

33 Plasmodium-Arten Prophylaxe Reisemedizinische Beratung vor Antritt der Reise, Schutz vor Malaria tropica Chemoprophylaxe (kontinuierliche Einnahme oder Notfallprophylaxe=standby Prophylaxe: Mitnahme und Einnahme eines Medikaments bei Fieberauftritt) Atovaquon-Proguanil (Malarone) Mefloquin (Lariam) Schutz vor Mückenstichen Es steht noch kein Impfstoff gegen Malaria zur Verfügung

34 Babesia Erreger der Babesiose Blutprotozoen, die bei Haus- und Wirbeltieren auf allen Kontinenten vorkommen Durch Schildzeckenarten übertragen Im Blutausstrich nachweisbar Seltene Erkrankungen (immungeschwächte) Malaria-ähnliche Symptome

35 Zusammenfassung: Leishmania, Trypanosoma, Malaria Leishmania Kutane, mukokutane, viszerale Leishmaniose Vermehrung der Erreger im retikulohistiozytären System im gesamten Körper möglich chronische Erkrankung mit Gewebezerstörung Besonders ein Problem bei Koinfektion mit HIV Trypanosoma: Trypanosoma brucei gambiense: West- und Zentralafrika, eher chronisch verlaufende Form Trypanosoma brucei rhodesiense: Ostafrika, eher akut verlaufende Form schwierige Therapie Trypabosoma cruzi: Mittel- und Südmerika; Erreger der Chagas-Krankheit Malaria Plasmodium falciparum ist der Erreger der Malaria tropica, der gefährlichsten Form der Malaria Rasche Diagnose und Therapie erforderlich, da bei dieser Form hohe Parasitendichten erreicht werden können, die mit schweren Komplikationen oder tödlich verlaufen können.

36 Frage: Einige Parasiten nutzen Vektoren zur Krankheitsübertragung. Welche Aussage dazu ist falsch? A: Toxoplasmen werden durch den Biss eines infizierten Katzenflohs auf den Menschen übertragen. B: Trypanosomen werden durch die TseTse-Fliege am Tage übertragen. C: Plasmodien werden durch weibliche Stechmücken der Gattung Anopheles übertragen. D: Leishmanien werden durch Sandfliegen übertragen. E: Trypanosomen werden durch Raubwanzen übertragen.

37 Staatsexamensfrage Sabine F., 34 Jahre alt, kehrt nach einem 2-wöchigen Urlaubsaufenthalt in Togo zurück. Nach dem Urlaub fühlt sie sich schlapp und müde. Die eher uncharakteristischen Beschwerden mit subfebriler Körpertemperatur, Kopf- und Gliederschmerzen deutet sie als beginnenden grippalen Infekt. Weitere Schmerzen bestehen nicht. Als sich ihr Zustand verschlechtert, sucht sie ihren Hausarzt auf: Neben einem Sklerenikterus fällt jetzt eine fieberhaft erhöhte Körpertemperatur (bis 40,1 C) auf. Sie berichtet, dass sie nachts zunehmend schwitze. Abdominelle Beschwerden oder Diarrhöen habe sie nicht. Welche der folgenden Maßnahmen ist zunächst am wichtigsten? (A) Beginn einer Antibiotikatherapie und Beobachtung des Anschlagens der Therapie über 7 Tage. (B) Durchführung eines Schnelltests im Serum zum Nachweis RNA-haltiger Flaviviren. (C) intensive Suche nach Kontaktpersonen. (D) mikroskopische Untersuchung eines sog. dicken Tropfens in Giemsa-Färbung auf Plasmodien. (E) hochdosierte Immunglobulingabe.

38 Tropenmedizinischer Kurs: