Die Zytostatikaherstellung in öffentlichen Apotheken

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1 Die Zytostatikaherstellung in öffentlichen Apotheken Der nicht offizielle Entwurf des Bundesgesundheitsministeriums zur Novellierung der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) enthielt die verpflichtende Übernahme Aktueller Stand und Verbesserungsmöglichkeiten Leitfadens. Das würde be- des europäischen GMPdeuten, dass die Arzneimittelherstellung in der öf- Von Franz Stadler fentlichen Apotheke dem in der Pharmaindustrie üblichen Qualitätsstandard entsprechen müsste. Was steckt hinter einer solchen Änderung? Gibt es ein Qualitätsproblem? Was ergibt eine Kosten-Nutzen- Abwägung? Wie wäre die Änderung insgesamt zu bewerten? Antworten auf diese Fragen versucht der folgende Beitrag zu geben. Ausgangssituation Seit Jahren werden in öffentlichen Apotheken parenterale Zubereitungen unter aseptischen Bedingungen hergestellt. Dabei ist für die Herstellung und Abfüllung auf der Werkbank die Raumreinheitsklasse A vorgeschrieben, während keine bestimmte Luftqualität in der Umgebung der Werkbank gefordert Die Zytostatikaherstellung in Apotheken hat sich bewährt. Überzogene Sicherheitsstandards könnten sie unwirtschaftlich machen und ihr Ende heraufbeschwören. Foto: DAZ/diz wird. Allerdings schreibt Barth in seinem Standardwerk über die Zytostatikaherstellung in der Apotheke: Praktische Erfahrungen zeigen, dass die Reinheitsklasse D für den Raumhintergrund ausreichend ist [8]. Bis auf wenige Ausnahmen gab und gibt es bei den in öffentlichen Apotheken hergestellten Parenteralia keine Probleme. Sowohl die Onkologen als auch die Patienten wissen den Service der Apotheken und die Qualität der Produkte zu schätzen. Laut Arzneiverordnungs-Report 2010 wurden im Jahr 2009 bundesweit etwa 3,3 Mio. individuell hergestellte parenterale Zubereitungen zulasten der GKV abgerechnet. Davon sind etwa 75% Zytostatikazubereitungen [1], zu denen aus sicherheitstechnischen Gründen auch die Zubereitungen monoklonaler Antikörper (MAK) gezählt werden, die derzeit am meisten zum Umsatzwachstum beitragen. Die restlichen 25% verteilen sich auf parenterale Nährlösungen, Antibiotika und andere Arzneimittel. Insgesamt betrug der Umsatz im Jahr 2009 ca. 2,45 Mrd. Euro brutto (2008: ca. 2,15 Mrd. Euro). Bei diesen Zahlen verwundert es nicht,. dass die Krankenkassen versuchen, in diesem Bereich die Kosten zu senken, und. dass Mitbewerber im Gesundheitsmarkt versuchen, den öffentlichen Apotheken das Geschäft abzunehmen. Umfrage zum aktuellen Stand der Qualitätssicherung Um ein möglichst realitätsnahes Bild des aktuellen Standes der Zytostatikaherstellung in öffentlichen Apotheken zu erlangen, wurde ein Fragebogen (auf Anfrage per an den Autor erhältlich) entwickelt, der über verschiedene Firmenverteiler, meist per , an möglichst viele herstellende Apotheken in Deutschland versandt wurde. In einem Anschreiben wurde auf die Zielsetzung der Umfrage hingewiesen und Vertraulichkeit zugesichert. Um die Rücklaufquote zu erhöhen, wurde nach zwei Monaten auf demselben Weg an den Fragebogen erinnert. Waren die Angaben unklar oder unvollständig, wurden die fehlenden Auskünfte telefonisch eingeholt. Die gesamte Datenerfassung dauerte etwa fünf Monate und wurde Anfang November 2010 beendet. Gefragt wurden für einen beliebig langen Zeitraum mit gleichen Validierungs- und Raumreinheitsstandards,. wie viele mikrobiologische Untersuchungen der Werkbank und der Endprodukte (meist Dummies) durchführt wurden; Nr Jahrgang Deutsche Apotheker Zeitung

2 Tab. 1: Herstellungsbedingungen (Raumreinheits standards), durchschnittliche Auswertungszeiträume und Anzahl der hergestellten Zytostatikazubereitungen in den Apotheken, die an der Umfrage teilnahmen Herstellung: Raumreinheitsklassen Apotheken Auswertungszeitraum Herstellungen Anzahl in % (Monate) Anzahl in % pro Apotheke pro Monat A in B 9 16,36 59, ,46 567,98 A in C 33 60,00 40,06* ,44 682,59* Sonstige 13 23,64 46, ,10 195,52 Gesamt ,00 44, ,00 534,69** * nur 32 Apotheken berücksichtigt; ** nur 54 Apotheken berücksichtigt. wie viele kontaminierte Proben dabei beobachtet wurden;. welche Produkte in welchen Raumreinheitsklassen (A in B bis D) hergestellt wurden;. ob in der täglichen Routine ein Partikelmonitoringsystem verwendet wurde. Die Antworten waren mit Unterschrift und Stempel als wahrheitsgemäß zu bestätigen und wurden nur dann verwendet. Die Aussagekraft dieser retrospektiven Daten erfassung hängt von der Anzahl der gemeldeten Herstellungen ab. Die Überlegung, stattdessen eine statistisch einwandfreie Qualitätsstudie durchzuführen, in der die Apotheken eine große Anzahl von Dummies herstellen, wurde wegen des enormen logistischen Aufwandes und der nicht minder großen Kosten aufgegeben. Tab. 2: Durchgeführte Tests auf mikrobiologische Reinheit und dabei gefundene Kontaminationen; die Zahlen in Klammern machen Aussagen zur Verteilung (z. B. 6/2 bedeutet 6 Kontaminationen in 2 Apotheken) Raumreinheitsklassen Untersuchungen der Werkbank Untersuchungen des Produkts (Dummies) absolut kontaminiert absolut kontaminiert A in B (6/2) A in C (121/4) (13/2) Sonstiges (14/3) Gesamt Ergebnisse der Umfrage Auswertbare Antworten haben 55 Apotheken aus dem ganzen Bundesgebiet geliefert. Das entspricht bei geschätzten 400 Parenteralia herstellenden öffentlichen Apotheken einem Anteil von fast 14%. Die Ergebnisse sind damit repräsentativ und aussagekräftig. Durch den frei wählbaren Auswertungszeitraum konnten fast 1,3 Millionen parenterale Zubereitungen einbezogen werden, eine Zahl, die mehr als einem Drittel der Jahresproduktion Deutschlands entspricht. Der Auswertungszeitraum in den einzelnen Apotheken variierte von einem Monat bis zu über zehn Jahren. Die Summe betrug 2382 Monate oder fast 200 Jahre, der durchschnittliche Auswertungszeitraum betrug ca. 45 Monate oder 3,75 Jahre. Foto: ENVAIR Deutschland GmbH Niederdruck-Isolator zur Gewährleistung aseptischer Herstellungsbedingungen. Raum reinheitsstandards : Die meisten Apotheken stellen unter A in C Bedingungen her, d. h. in einem Reinraum der Klasse A innerhalb eines Reinraums der Klasse C (Tab. 1). Weniger als ein Viertel der Apotheken stellt unter A in D oder schlechteren Bedingungen her ( Sonstige ), wobei in dieser Gruppe auch die mit Isolatoren arbeitenden Apo w Internet Den Anhang 1 des EG-Leitfadens der Guten Herstellungspraxis (GMP) finden Sie unter: suche: anhang 1 gmp Deutsche Apotheker Zeitung 151. Jahrgang Nr. 3

3 Anzeige Produktqualität theken zu finden sind. Für diese geschlossenen Werkbanksysteme fordert selbst der EG-GMP-Leitfaden nur A-in-D-Bedingungen, denn mit Isolatoren kann menschliches Eingreifen in den Arbeitsbereich sehr gering gehalten und damit das Risiko mikrobiologischer Kontaminationen der aseptisch hergestellten Produkte erheblich reduziert werden. Die restlichen Apotheken (gut 16%) verfügen bereits über A-in-B-Bedingungen, die der EG-GMP-Leitfaden fordert (Ausnahme: Isolatoren). Wie zu erwarten war, stellen die Apotheken mit A-in-Cund A-in-B-Bedingungen im Schnitt deutlich mehr Parenteralia pro Monat her als die Sonstigen. Tab. 4: Grenzwerte für die Partikelbelastung (maximal erlaubte Partikelzahl pro m 3 ) in der Umgebungsluft von Reinräumen (RR) nach EG-GMP-Leitfaden, Anhang 1 RR- Klasse Tab. 3: Grenzwerte für die Keimbelastung in Reinräumen im Betriebszustand nach EG-GMP-Leitfaden, Anhang 1; KBE = Koloniebildende Einheiten Luftprobe KBE/m 3 Raumreinheitsklasse Grenzwerte für die mikrobiologische Kontamination* Sedimentationsplatten Abklatschplatten Handschuhabdruck ( 90 mm) ( 55 mm) (5 Finger) KBE/4 Stunden** KBE/Platte KBE/Handschuh A < 1 < 1 < 1 < 1 B C nicht festgelegt D nicht festgelegt * Durchschnittswerte; ** einzelne Sedimentationsplatten können weniger als 4 Stunden exponiert werden Ruhezustand Betriebszustand Partikel 0,5 µm Partikel 5,0 µm Partikel 0,5 µm Partikel 5,0 µm A B C D nicht festgelegt nicht festgelegt Mikrobiologische Untersuchungen: Insgesamt wurden von den teilnehmenden Apotheken mikrobiologische Untersuchungen an den Werkbänken oder den Produkten durchgeführt und ausgewertet. Die Zahlen sind hier wie in Tabelle 1

4 gemäß den Herstellungsbedingungen der Apotheken drei Gruppen zugeordnet (Tab. 2). Es fällt auf, dass die Anzahl der kontaminierten Proben (gemäß den Grenzwerten des EG-GMP-Leitfadens, Tab. 3) in allen Gruppen sehr gering ist; insgesamt waren nur 1,19% der Werkbänke und 0,19% der Produkte (Dummies) kontaminiert. Hinzu kommt, dass sich die Kontaminationen in einigen wenigen Apotheken häufen. So haben in der Gruppe der Apotheken mit A-in-C-Bedingungen zwei Apotheken 13 der 14 kontaminierten Dummies gemeldet, und vier Apotheken zeichnen für 121 von 142 Kontaminationen der Werkbänke verantwortlich. Nachfragen ergaben, dass in diesen Apotheken vorübergehend und zeitlich beschränkt hygienische Probleme auftraten, die meist durch Personalwechsel aber auch durch fehlerhafte Untersuchungsdurchführungen begründet waren, dass diese Probleme rasch behoben werden konnten und in keinem Fall auffällige klinische Auswirkungen hatten. Partikelmonitoringsysteme: Nur acht der 55 Apotheken messen permanent während des normalen Betriebes die Anzahl der in der Luft vorhandenen Partikel, nämlich drei Apotheken mit A- in-b-bedingungen und fünf Apotheken mit A-in- C-Bedingungen. Die meisten Apotheken lassen die Reinräume periodisch (viertel-, halb- oder ganzjährlich) durch externe Wartungsfirmen validieren. Mögliche Verbesserungen und ihr Nutzen Selbstverständlich könnten alle Parenteralia-herstellenden öffentlichen Apotheken an Werkbänken mit A-in-B-Bedingungen produzieren. Die Technik ist ausgereift und verfügbar. Genauso verhält es sich mit der permanenten Partikelmessung, die mit den entsprechenden Geräten ebenso lückenlos durchgeführt werden könnte. Die Herstellung von Zytostatika- und MAK-Zubereitungen erfordert sorgfältiges Arbeiten und muss gut kontrolliert werden, denn die hochwirksamen Substanzen sind in aller Regel KMR-toxisch, d. h. krebserzeugend (K), erbgutverändernd (M), fruchtschädigend (R E ) und fortpflanzungs- oder fruchtbarkeitsgefährdend (R F ). Dazu gibt es seit Jahren einschlägige Vorschriften und Anforderungen, z. B. Leitlinien der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung [7] oder QuapoS4, die Qualitätsstandards der Deutschen Gesellschaft für Onkologische Pharmazie [2]. Bei allen weiteren Überlegungen sind allerdings zwei grundsätzliche Punkte zu berücksichtigen: 1. Kosten: Ein Wechsel von A-in-C- zu A-in-B- Bedingungen geht genauso wie die permanente Partikelmessung und Dokumentation mit deutlichen Zusatzkosten einher. Um die geforderten Grenzwerte der Partikelzahlen (Tab. 4) einzuhalten, sind kostspielige, permanent laufende Reinraumanlagen mit entsprechenden Filtern und Messgeräten erforderlich. Die in einer früheren Arbeit [3] ermittelten reinen Herstellungskosten pro Beutel in Höhe von 73,38 Euro beziehen sich auf A-in-C-Bedingungen und würden bei A-in-B- l Literaturtipp Umfassend, übersichtlich und praxisnah verhilft das Handbuch zu Sicherheit und Qualität bei der Herstellung von Zytostatika. Von Abfallentsorgung bis Zellzyklusphasen informiert das Loseblattwerk über sämtliche Bereiche der onkologischen Pharmazie:. Produkt- und Personenschutz, Entsorgung. Verpackung, Transport, Etikettierung. Dokumentation und Rezepturbeispiele. Stabilität, Kompatibilität, Verordnungsfehler, Paravasate. Wirkmechanismen und neue Angriffspunkte. Rechtliche Grundlagen Jürgen Barth (Hrsg.) in Zusammenarbeit mit der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege (BGW), Hamburg Zytostatika-Herstellung in der Apotheke Fortsetzungswerk, Loseblatt-Ausgabe, Stand 2008, 1186 S., 2 Ringordner. 148, Euro Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart ISBN Dieses Buch können Sie einfach und schnell bestellen unter der Postadresse: Deutscher Apotheker Verlag Postfach , Stuttgart oder im Internet unter: oder per Telefon unter: (07 11) oder Bedingungen auf etwa 100 Euro pro Beutel steigen. Höhere Qualitätsstandards haben ihren Preis. Dem steht der Sparzwang aufseiten der Krankenkassen konträr gegenüber. 2. Restrisiko: Ein Restrisiko verbleibt immer. Wegen der meist unmittelbar erfolgenden Anwendung (innerhalb von 12 Stunden) ist es grundsätzlich nicht möglich, das Produkt einer mikrobiologischen Untersuchung zu unterziehen (die mindestens 3 Tage dauert), sondern es können nur der Herstellungsprozess und die Reinraumqualität validiert werden. Das ist ein gravierender Unterschied zum industriellen Standardverfahren der Chargenprüfung und -freigabe und liegt in der handwerklichen Natur des Herstellungsprozesses selbst begründet. Wie das jüngste Beispiel der Uniklinik Mainz gezeigt hat, ist eine absolute Fehlervermeidung selbst bei besten und aufwendigsten Sicherheitsmaßnahmen nicht möglich [9]. Auch zugelieferte, industriell hergestellte Fertigarzneimittel können eine, wenn auch seltene Fehlerquelle sein. Vor diesem Hintergrund zeigen nun die mikrobiologischen Ergebnisse dieser Umfrage, dass durch eine Steigerung der Reinraumqualität von A-in-C Deutsche Apotheker Zeitung 151. Jahrgang Nr. 3

5 auf A-in-B kaum mehr Sicherheit produziert wird. Wenn diese dennoch gesetzlich gefordert würde, wären also nicht eine wesentlich höhere Produktqualität und ein großer Sicherheitsgewinn die Folge, sondern steigende Kosten und eine Marktverschiebung. Da im GKV-Bereich laut Hilfstaxe nur 69, Euro Herstellpauschale bezahlt werden, würde eine Erhöhung der Anforderungen ohne einen finanziellen Ausgleich zum Verschwinden der Zytostatikaproduktion in den öffentlichen Apotheken führen, da diese im Gegensatz zu multinationalen Konzernen nicht in der Lage sind, groß zu investieren, dabei längere Zeit mit Verlusten zu arbeiten und die Produktion mit Gewinnen aus anderen Bereichen zu subventionieren. Alternative Verbesserungen Nach unseren Erfahrungen haben auch andere Punkte Einfluss auf die Produktqualität und sicherheit von Zytostatika.. Verfahrenskontrolle: Eine ständige, mindestens periodische Überprüfung des Verfahrens, besonders während der Anlernphase neuer Mitarbeiter, sollte verpflichtend durchgeführt und kontrolliert werden. Wie bereits erwähnt, geben die Empfehlungen der BAK und der DGOP hier wertvolle und bewährte Hinweise [2, 7].. Fachpersonal: Vor allem gut ausgebildetes pharmazeutisches Fachpersonal, das mehr über die Tücken des Verfahrens weiß als angelernte Hilfskräfte, gewährleistet die Qualität.. Lebensdauer des Produktes: Eine möglichst kurze Zeitspanne zwischen der Herstellung und der Anwendung des Produktes ist selbst bei optimaler Lagertemperatur besonders wichtig. Die Vermehrung eventuell vorhandener Mikroben kann so beschränkt und das Restrisiko weiter minimiert werden. Dies gilt besonders für parenterale Nährlösungen oder glucosehaltige Beutel, die den Bakterien optimale Bedingungen bieten.. Transportwege: Eine kurze Lebensdauer des Produktes heißt aber auch möglichst kurze Transportwege; dies spricht deutlich für die dezentrale Herstellung. Ein zeitraubender Transport quer durch die Republik und das damit verbundene Handling durch Paketdienstmitarbeiter taxanhaltige Zubereitungen sollten beispielsweise möglichst wenig geschüttelt werden können die Produktsicherheit eventuell herabsetzen. Appell an den Gesetzgeber Berücksichtigt man dann noch die weiteren Schritte, die der Applikation der Zytostatika vorausgehen, so muss der Einfluss der Reinraumqualität bei der Herstellung auf die Produktqualität bei der Anwendung doch deutlich relativiert werden. Gute Qualität, die laut der vorliegenden Untersuchung bereits heute geliefert wird, sollte auch in Zukunft entsprechend bezahlt werden. Dabei ist davon auszugehen, dass die öffentliche Apotheke künftig ihre Aufwendungen und ihren Verdienst allein aus der Herstellpauschale bestreiten muss, da sie aus dem Einkauf der Ausgangsprodukte kaum mehr nennenswerte Deckungsbeiträge erzielt [4]. Will der Gesetzgeber also eine fortschreitende Oligopolisierung vermeiden und die wohnortnahe, dezentrale Herstellung aufrechterhalten, sollte er eine sorgfältige Kosten-Nutzen-Abwägung in Auftrag geben und den interessengesteuerten, wenig nützlichen Forderungen nicht nachgeben. Fazit. Die durch die öffentlichen Apotheken geleistete Qualität der ambulanten Versorgung mit Zytostatika ist gut.. Sie kann durch geeignete Maßnahmen optimiert werden, die unterschiedlich kostenintensiv sind und für die GKV bezahlbar sein müssen.. Nicht immer ist für Aufgabenstellungen in der öffentlichen Apotheke die Übernahme industrieller Standards der beste Weg.. Die Aufnahme des EG-GMP-Leitfadens in die Apothekenbetriebsordnung ist aufgrund der Kosten-Nutzen-Relation abzulehnen.. Es verbleibt immer ein Restrisiko, das am besten der Apothekenleiter vor Ort kontrollieren und minimieren kann. < Literatur [1] Schwabe U, Paffrath D (Hrsg). Arzneiverordnungs-Report Springer-Verlag, Berlin [2] Deutsche Gesellschaft für onkologische Pharmazie (Hrsg). QuapoS 4: Qualitätsstandards für den pharmazeutischonkologischen Service mit Kommentar, 5. Aufl. Onkopress, Oldenburg [3] Stadler F. Die Herstellungskosten von Zytostatika. Pharm Ztg 2008;153: [4] Stadler F. Die ambulante Zytostatikaversorgung. Dtsch Apoth Ztg 2010;150: [5] EG-Leitfaden zur Guten Herstellungspraxis (GMP), Anhang 1, BGBl. I S. 521, [6] Kommentar zur Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung (BAK): Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia mit toxischem Potential; Stand der Revision: [7] Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung (BAK): Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia mit toxischem Potential; Stand der Revision: [8] Barth J (Hrsg). Zytostatika-Herstellung in der Apotheke. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart [9] (ks). Tod dreier Säuglinge an der Mainzer Uniklinik. Dtsch Apoth Ztg 2010;150: Danksagung Mein Dank gilt allen, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben, den teilnehmenden Apotheken für ihre Mühen und ihr Vertrauen, Herrn Dr. Erdle, WAE-Pharma, für die Mithilfe bei der Entwicklung des Fragebogens, sowie den Firmen und dem Bayerischen Apothekerverband, die mich bei der Verteilung des Fragebogens unterstützt haben. Autor Dr. Franz Stadler Gestütring 19, Erding dr.stadler@sempt-apotheke.de Nr Jahrgang Deutsche Apotheker Zeitung