Diagnostik und Therapiemöglichkeiten bei idiopathischer Lungenfibrose Jürgen Behr

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Diagnostik und Therapiemöglichkeiten bei idiopathischer Lungenfibrose Jürgen Behr ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist die häufigste und mit einer medianen Überlebenszeit von 3 4 Jahren prognostisch ungünstigste idiopathische. Die Prävalenz beträgt 2 29 pro , die Inzidenz circa 10 pro Personen, mit steigender Tendenz. Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in den Datenbanken EMBASE und PubMed über den Suchzeitraum von 1996 bis 2012 mit Fokus auf randomisierten kontrollierten Studien. Ergebnisse: Klinisch imponieren Belastungsdyspnoe, trockener Husten und inspiratorisches Knisterrasseln (Sklerosiphonie). Die Diagnosesicherung erfordert den Nachweis des Befundmusters einer usual interstitial pneumonia (UIP) im hochauflösenden Dünnschicht-Computertomogramm (HR-CT) oder histologisch durch eine Lungenbiopsie sowie den Ausschluss anderer Ursachen, wie Asbestose oder Kollagenosen. In 15 randomisierten Therapiestudien seit 2004 erwiesen sich die meisten getesteten Medikamente einschließlich der Immunsuppressiva als unwirksam oder schädlich. Nur Pirfenidon reduziert den jährlichen Abfall des Lungenvolumens (FVC, forcierte exspiratorische Vitalkapazität) und der 6-Minuten-Geh - strecke um etwa 30 % mit entsprechender Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, allerdings ohne signifikanten Effekt auf die Gesamtmortalität (Placebo 10 % versus Pirfenidon 8 %). Häufig kommt es zu gastrointestinalen und kutanen Nebenwirkungen. Die Wirksamkeit von N-Acetylcystein und Nintedanib kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Die Lungentransplantation ist die bisher einzige Therapie, die ein langfristiges Überleben ermöglicht. Schlussfolgerung: Die Prognose der IPF ist ungünstiger als die vieler Krebserkrankungen. Medikamente können die Progression verzögern, aber wahrscheinlich nicht dauerhaft stoppen. Zitierweise Behr J: The diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(51 52): DOI: /arztebl Medizinische Klinik und Poliklinik V, Asklepios Fachkliniken München-Gauting, Comprehensive-Pneumology-Center: Prof. Dr. med. Behr Die erste moderne Klassifikation der n Lungenerkrankungen wurde von Liebow, Carrington und Gaensler in den 60-iger und 70-iger Jahren des 20. Jahrhunderts erarbeitet. Bereits damals galt die usual interstitial pneumonia (UIP; gewöhnliche ) als besonders aggressiv (1). Im Jahr 2002 publizierten die internationalen Fachgesellschaften American Thoracic Society und European Respiratory Society ein umfassendes Klassifikationsschema (Grafik 1) (2). Das histologische UIP-Muster wurde als charakteristisch für das Krankheitsbild der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF; synonym: idiopathische Lungenfibrose) erkannt, bei der es sich um eine progrediente und tödlich verlaufende fibrosierende Lungengerüsterkrankung unbekannter Ursache handelt. Neue Erkenntnisse zu Ätiologie und Pathogenese der IPF, technische Fortschritte in der radiologischen Diagnostik und neue Therapieansätze haben zur Überarbeitung bestehender Leitlinien geführt (3 5) und weren im Folgenden dargestellt. Methode Grundlage des Arikels ist eine selektive Literatur - recherche in EMBASE und Pubmed (Suchzeitraum: ). Dafür wurden in wechselnden Kombinationen die folgenden Suchbegriffe verwendet: human, fibrosis, pulmonary, lung, idiopathic, pathogenesis, clinical trials, treatment outcome, random. Definition Die IPF ist eine chronische, progredient verlaufende, fibrosierende unbekannter Ursache, die hauptsächlich bei älteren Erwachsenen auftritt. Die Erkrankung ist auf die Lungen begrenzt und geht mit dem histopathologischen und/oder radiologischen Muster einer UIP einher (4, 5). Die Diagnose der IPF setzt den Ausschluss anderer Formen einer n Lungenerkrankung voraus. Eidemiologie Die IPF betrifft erwachsene Patienten mit einem Altersmaximum bei circa 65 Jahren. Mit einer Prävalenz von 2 29 pro und Inzidenz von circa 10 pro erfüllt die IPF die Definition einer seltenen Krankheit ( orphan disease ), allerdings ist ihre Prävalenz in den Bevölkerungsgruppen der > 70-Jährigen um bis zu 10-fach höher (6, 7). Mit einem medianen Überleben von 3 4 Jahren nach Diagnosestellung ist die Letalität Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Dezember

2 GRAFIK 1 ILE bekannter Ursache, z.b. durch Medikamente, z.b. bei Kollagenosen idiopatische pulmonale Fibrose (IPF) Interstitielle Lungenerkrankungen (ILE) idiopathische n (IIP) nichtspezifische akute respiratorische Bronchiolitis mit ILE granulomatöse ILE, z.b Sarkoidose andere IIPs Klassifikation der n Lungenerkrankungen (2) LAM, Lymphangioleiomyomatose; LCH, Langerhans-Zell-Histiozytose andere ILEs, z.b. LAM, LCH etc. kryptogen organisierende lymphocytäre desquamative der IPF höher als die der meisten Krebserkrankungen (e1). Ob die insgesamt steigenden Patientenzahlen allein Ausdruck des demografischen Wandels und der verbesserten Diagnostik sind oder ob ein realer Anstieg der Erkrankungshäufigkeit vorliegt, lässt sich nicht entscheiden (7). Speziell bei älteren Patienten stellt die IPF wegen der Komorbiditäten eine zunehmende diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Ätiologie und Pathogenese Die Ursache der IPF ist unbekannt, allerdings haben neuere Forschungsergebnisse etwas Licht ins Dunkel gebracht. So konnten bei Fällen von familiärer und sporadischer Lungenfibrose Mutationen der Gene für die Surfactant-Proteine A und C und Mutationen des Telomerasekomplexes sowie ein Single-Nucleotid-Polymorphismus für den MUC5B-Promotor nachgewiesen werden, die in ursächlichem Zusammenhang mit der Erkrankung stehen (4, 5, e2, e3). Zur Pathogenese wird derzeit angenommen, dass es durch apoptotische Alveolarepithelzellen zu folgenden Prozessen kommt: einer gestörten Regeneration der Aktivierung von Fibroblasten einer Differenzierung zu Myofibroblasten mit verstärkter Proliferation der Ablagerung von extrazellulärer Matrix. Exogene Faktoren wie virale Infektionen, Inhalationsnoxen (zum Beispiel Zigarettenrauch) und Mikro - aspiration von Magensaft, die mit der IPF assoziiert beobachtet werden, könnten zusammen mit dem Alterungsprozess die Apoptose von Alveolarepithelzellen und damit die Krankheitsmanifestation und -Progression auslösen (4, 5). Grafik 2 zeigt schematisch die heutige Vorstellung zur Pathogenese der IPF. Krankheitsverlauf Der Verlauf der IPF ist heterogen. Eine Progression lässt sich am besten am Abfall des Lungenvolumens (FVC, forcierte exspiratorische Vitalkapazität) ablesen, weshalb regelmäßige Verlaufskontrollen der Lungenfunktion mit Messung von Vital- und Diffusionskapazität in 3- bis 6-monatigen Intervallen empfohlen werden (5). Funktionell stabile Patienten zeigen im Verlauf von 6 12 Monaten Schwankungen der FVC um 5 Prozentpunkte des Sollwertes (8 10). Ein Abfall der FVC um 5 10 Prozentpunkte weist bereits auf eine prognostisch relevante Progression, ein Abfall der FVC um 10 Prozentpunkte innerhalb von 6 Monaten geht mit einem 4- bis 8-fach erhöhten Risiko einher, innerhalb der folgenden 12 Monate zu sterben, (8 10). Eine wichtige Facette des klinischen Krankheitsverlaufs sind akute Exazerbationen, die sich durch eine Zunahme der Atemnot innerhalb von 30 Tagen und neue pulmonale Infiltrate in der hochauflösenden Dünnschicht-Computertomographie (HR-CT) ohne erkennbare Ursache auszeichnen. Sie treten mit einer Häufigkeit von 5 15 % pro Jahr auf und sind mit einer hohen Mortalität belastet. Nach einer akuten IPF-Exazerbation sterben circa 50 % der Patienten innerhalb von 3 Monaten und circa % innerhalb von 12 Monaten (11). Diagnose Die klinischen Symptome setzen schleichend ein und bestehen in Atemnot bei Belastung und trockenem Husten. Ein initiales, grippeähnliches Krankheitsgefühl wird von einigen Patienten berichtet. Bei der körperlichen Untersuchung ist das inspiratorische Knisterrasseln (Sklerosiphonie) in nahezu allen Fällen ( 90 %) vor allem basal und basolateral, also über den Arealen der größten Atemexkursion, auskultatorisch nachweisbar (e4). Dieser Befund sollte immer mittels einer Lungenfunktionsprüfung einschließlich Diffusionsmessung und Röntgenbildgebung weiter abgeklärt werden. Weitere klinische Zeichen sind die Ausbildung von Uhrglasnägeln (circa 50 %) und Trommelschlegelfinger (circa 20 %) (4, 5). In fortgeschrittenen Fällen treten Zyanose, Ruhedyspnoe und Zeichen der Rechtsherzbelastung hinzu. Eine Lungenfunktionsprüfung, die eine Spirometrie, Ganzkörperplethysmographie und Diffusionsmessung umfassen sollte, dient der Objektivierung einer restriktiven Ventilationseinschränkung und Gasaustauschstörung. Sie erlaubt zudem eine Beurteilung 876 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Dezember 2013

3 GRAFIK 2 SP-C- oder SP-A- Mutationen falsch gefaltete Proteine Virusinfektionen Typ-II-Alveolarepithelzelle Proteinoxidation Stress im endoplasmatischen Retikulum oxidativer Stress durch fehlgefaltete Proteine und Mitochondrien Apoptose der Alveolarepithelzellen und kompensatorische Hyperplasie Integrine/TGF-β WISP-1 u.a. PGE-2 oxidativer Stress zirkulierende Fibrozyten exogene Noxen/ oxidativer Stress Epithel-Mesenchym-Transition Fibroblasten-Proliferation Umbau und Fibrose des Lungenparechyms des Schweregrades der IPF mit entsprechenden prognostischen Implikationen. Allerdings schließt eine normale Lungenfunktion das Vorliegen einer IPF im Frühstadium nicht aus. Um den klinischen Verdacht auf eine Lungenerkrankung zu erhärten, sollte immer eine Dünnschicht-Computertomographie (Schichtdicke 2,0 mm) mit hochauflösender Rekonstruktion (HRCT) (ohne Kontrastmittelgabe) durchgeführt werden (4, 5). Die radiologischen Kriterien des UIP- Musters bestehen in einer subpleuralen und basalen Prädominanz einer n Zeichnungsvermehrung mit Honigwabenbildung und eventuell Traktionsbronchiektasen (= erweiterte Bronchien durch Schrumpfung des umliegenden Lungengewebes) (4, 5). Gleichzeitig ist die Abwesenheit von größeren Milchglasarealen, von Konsolidierungen und Zysten sowie von Granulomen und Mikrogranulomen zu fordern (4, 5). Abbildung 1 zeigt exemplarisch ein typisches UIP-Muster im HR-CT. Besteht im HR-CT ein definitives UIP-Muster, so kann die Diagnose IPF gestellt werden, wenn keine Ursache für die Lungenveränderungen gefunden wird. Diese differenzialdiagnostische Abklärung ist schwierig. Sie sollte neben einer eingehenden Anamnese unter Berücksichtigung beruflich (zum Beispiel Asbest) und privat bedingter Expositionen (zum Beispiel Vogelhalter) sowie einer umfassenden Medikamentenanamnese auch immunologische Biomarker (Rheumafaktor, cyclisches citrulliniertes Peptid und antinukleäre Antikörper) erfassen (5). Der Einsatz der bronchoalveolären Lavage (BAL), die differenzialdiagnostische Hinweise liefern kann (12), wird international unterschiedlich bewertet. So wird eine BAL in den internationalen Leitlinien nicht generell empfohlen, während die deutschen IPF- Leitlinien eine BAL bei allen Patienten mit einem UIP-Muster empfehlen, weil sich dahinter auch eine chronische exogen-allergische Alveolitis verbergen kann, die durch eine Lymphozytose in der BAL auffallen würde (4, 5, 12). Je unsicherer das UIP-Muster ist, desto bedeutender wird die differenzialdiagnostische Abgrenzung der IPF von anderen n Lungenerkrankungen, die dann auch den Einsatz der BAL und der transbronchialen Lungenbiopsie rechtfertigt. Wenn das HR-CT kein sicheres UIP-Muster zeigt, ist eine chirurgische Lungenbiopsie indiziert, die meist als videoassistierte thorakoskopische Lungenbiopsie (VATS-Biopsie) erfolgt. Die histologischen Kriterien eines UIP-Musters umfassen das heterogene Nebeneinander von normalen Alveolargebieten und fibrotisch verdickten Alveolarsepten sowie die Ausbildung eines Honigwabenmusters. Gleichzeitig ist die zelluläre Entzündungsreaktion gering ausgeprägt oder fehlt ebenso wie Granulome, organisierende und hyaline Membranen (4, 5). Abbildung 2 zeigt das typische UIP-Muster in der Histologie. Komplikationen der chirurgischen Lungenbiopsie, wie anhaltende bronchopleurale Fisteln und perioperatives Lungenversagen im Rahmen einer akuten Exazerbation der IPF, limitieren den Einsatz dieses Verfahrens (13, 14). Patienten, bei denen bereits eine schwere Einschränkung der Vitalkapazität (< 55 % des Sollwertes) oder der Diffusionskapazität (< 40 % des Sollwertes im Single-Breath-Verfahren) oder eine Langzeitsauerstofftherapie besteht, haben ein deutlich erhöhtes Mortalitätsrisiko, was eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich macht (13, 14). Die bronchoskopisch ausgeführte transbronchiale Zangenbiopsie ist diagnostisch nicht ausreichend. Ob die derzeit in großen Zentren eingesetzte transbronchiale Kryobiopsie ausreichendes Material bei geringerem Risiko liefern kann, wird derzeit in einer kontrollierten Multicenterstudie untersucht. Sowohl für die Beurteilung der HR-CTs als auch der Histologie haben Studien zur Interobserver-Variabilität gezeigt, dass selbst bei spezialisierten Untersuchern erhebliche Diskrepanzen in der Befundung auftreten. So erwiesen sich etwa 10 % der IPF-Patienten in klinischen Studien im Nachhinein als chronische exogen-allergische Alveolitiden (15 19, 26). Die zuverlässigste Diagnose wird durch die interdisziplinäre Telomerenverkürzung Telomerase- Mutationen Pathogenese der idiopathischen pulmonalen Fibrose SP-C/-A, Surfactantprotein-C/-A; TGF-beta, transforming growth factor beta ; WISP, wingless/int-1 (Wnt)-induced secreted protein-1 ; PGE-2, Prostaglandin E2; Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Dezember

4 Abbildung 1: Typisches UIP-Muster im HR-CT; HR-CT, hochauflösende Dünnschicht-Computertomographie; UIP, usual interstitial pneumonia Abbildung 2: Typische UIP-Muster in der Histologie; UIP, usual interstitial pneumonia Diskussion aller Befunde in einer gemeinsamen Konferenz von Pneumologen, Radiologen und Pathologen erzielt, wenngleich auch hier in etwa 10 % der Fälle die abschließende Diagnose nicht klassifizierbare Fibrose lautet (4, 5, 15, 20). Grafik 3 fasst den Diagnosealgorithmus bei klinischem Verdacht auf eine Lungenfibrose zusammen. Angesichts der Komplexität der Diagnose und der prognostischen Konsequenzen sollten Patienten zur Erstdiagnose in einem Zentrum oder bei einem Lungenfacharzt mit Expertise auf dem Gebiet der n Lungenerkrankungen vorgestellt werden. Pharmakologische Therapie Die Behandlungskonzepte für IPF-Patienten haben in den vergangenen 15 Jahren einen grundsätzlichen Wandel erfahren. Der ursprüngliche Einsatz der antientzündlichen Therapie mit Prednisolon und Azathioprin beruhte auf der Annahme, dass eine chronische Entzündung der Alveolen (Alveolitis) die Fibrose auslöst und befördert. Diese Alveolitis-Hypothese erwies sich jedoch für die IPF als Irrweg, und die entsprechende Therapie war nicht nur unwirksam, sondern sogar potenziell gefährlich, wie die vor kurzem publizierte PAN- THER-Studie gezeigt hat (21). In dieser doppelblinden, randomisierten Studie waren IPF-Patienten mit der Kombination aus Prednisolon, Azathioprin und N-Acteylcystein (sogenannte Triple-Therapie) behandelt und mit einer entsprechenden Placebogruppe verglichen worden. Bereits nach einer mittleren Verlaufsdauer von 32 Wochen zeigte sich eine signifikante Übersterblichkeit im Verum-Arm, so dass die Studie abgebrochen werden musste (21). Die früher häufig eingesetzte Triple-Therapie kommt deshalb für Patienten mit gesicherter IPF nicht mehr in Betracht (21 23). Von klinischer Bedeutung ist allerdings, dass es neben der IPF zahlreiche Formen anderer fibrosierender r Lungenerkrankungen gibt, bei denen entzündliche Krankheitsmechanismen eine prominente Rolle spielen, so dass antientzündliche und immunsuppressive Medikamente einschließlich der oben genannten Triple-Therapie wirksame Behandlungen darstellen (22, 23). Dementsprechend ist die differenzialdiagnostische Abgrenzung der idiopathischen Lungenfibrose von anderen Krankheitsformen vor Einleitung einer Therapie von entscheidender Bedeutung. Basierend auf den neuen Erkenntnissen zur Pathogenese der IPF und den negativen Erfahrungen mit antientzündlicher Therapie wurden antifibrotische Behandlungsoptionen entwickelt. Zahlreiche Medikamente mit antifibrotischer Wirkkomponente erwiesen sich allerdings in klinischen Phase-2- und Phase-3-Therapiestudien als unwirksam (Interferon-gamma-1b, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, TNF-alpha-Antagonisten, PDGF-Inhibitoren) oder sogar schädlich (Antikoagulanzien) (24 30). Eine Ausnahme hiervon ist Pirfenidon, ein oral verfügbares Pyridon-Derivat, das in vitro und in vivo antifibrotische, antientzündliche und antioxidative Effekte aufweist, ohne dass bisher ein spezifischer Wirkmechanismus nachgewiesen worden wäre. Bei IPF-Patienten wurde Pirfenidon erstmals im Rahmen einer offenen Beobachtungsstudie im Jahr 1999 eingesetzt, der Therapieeffekt konnte aber bei fehlender Kontrollgruppe nicht sicher bewertet werden (31). Es folgten japanische Phase-2- und Phase-3-Studien, die positive Effekte auf die Lungenfunktion und das progressionsfreie Überleben zeigten und im Jahr 2008 zur Zulassung von Pirfenidon in Japan führten (32, 33). Mit gleicher Zielsetzung wurden in Nordamerika, Australien und Europa zwei parallele, ähnlich konzipierte Phase-3-Studien (CAPACITY-1 und CA- PACITY-2) zur Therapie der IPF mit Pirfenidon durchgeführt (34). 878 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Dezember 2013

5 Die Ergebnisse der beiden Studien waren uneinheitlich hinsichtlich der statistischen Signifikanzen, zeigten jedoch gleichgerichtete Therapieeffekte in den wichtigsten Endpunkten, so dass eine gepoolte Datenanalyse erfolgte (34). Der FVC-Abfall bis Woche 72 in Prozentpunkten des Sollwertes (= primärer Endpunkt) war unter Pirfenidon (2 403 mg/d) mit 8,5 % signifikant geringer als unter Placebo ( 11 %) (p = 0,005) (34). 87 Patienten erhielten randomisiert eine geringere Pirfenidon-Dosis von mg/d und zeigten hier - unter im Vergleich zu Patienten, die die volle Dosis von mg/d bekamen, ein intermediäres Ansprechen hinsichtlich des FVC-Abfalls (34). Unter der vollen Dosis von mg/d fiel die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) im Mittel um 24 m geringer ab (Placebo von 345 m auf 239 m versus Pirfenidon von 342 m auf 264 m; p = 0,0009) und das progressionsfreie Überleben (PFS) über 72 Wochen war um 26 % verbessert (p = 0,025) (34). Eine unabhängige Cochrane-Metaanalyse zeigte unter Berücksichtigung der beiden CAPACITY-Studien und der japanischen Phase-3-Studie einen signifikanten Effekt auf das PFS, mit einer relativen Risikoreduktion um 30 % (35). Die beobachtete Gesamtmortalität in den CAPACITY-Studien ergab einen Trend zugunsten von Pirfenidon (Pirfenidon 27/345 versus Placebo 34/347, p = 0,315) (34). Dieser Trend war für die IPFbedingten Todesfälle noch etwas stärker (18/345 versus 28/347), aber statistisch ebenfalls nicht signifikant (p = 0,117) (34). Eine positive Einschätzung der Wirksamkeit von Pirfenidon wird durch Studien gestützt, die einen deutlichen Zusammenhang zwischen dem FVC- Abfall und der Mortalität sowie zwischen dem Abfall der 6MWD und der Mortalität belegen (9, 10, 36). Nicht zu vernachlässigen sind allerdings die Pirfenidon-Nebenwirkungen, die Übelkeit, Erbrechen und Inappetenz, Schwindel sowie Leberwerterhöhungen und Hautveränderungen bis hin zu schweren phototoxischen Reaktionen umfassen (34). Deshalb müssen Patienten unter Pirfenidon-Therapie bei Verlassen der Wohnung routinemäßig Lichtschutzcreme (Faktor 50) im Bereich der sonnenexponierten Haut auftragen (31 34). In der Zulassungsstudie betrug die nebenwirkungsbedingte Therapieabbruchrate 15 % unter Pirfenidon und 9 % unter Placebo (34). Auf Basis der genannten Studien wurde Pirfenidon im Februar 2011 durch die Europäische Arzneimittelbehörde für die Behandlung der milden und moderaten IPF in der EU zugelassen. Im Gegensatz dazu hatte die US-amerikanische Behörde FDA die Zulassung im Oktober 2010 verweigert und weitere Studien gefordert; eine solche wird derzeit in den USA durchgeführt (AS- CEND-Trial). Die Deutsche IPF-Leitlinie spricht eine schwach positive Empfehlung zum Einsatz von Pirfenidon bei IPF- Patienten mit milder bis moderater Krankheitsschwere aus (5). Das Prädikat schwach positive Empfehlung bringt noch bestehende Unsicherheiten zum Ausdruck hinsichtlich des Ausmaßes der Wirksamkeit des Medikaments, das die Krankheitsprogression verzögert, aber GRAFIK 3 IPF Verdacht auf Lungenfibrose Nachweis einer Ursache der n Lungenerkrankung UIP HR-CT UIP-Muster nicht sicher oder unvereinbar mit UIP-Muster chirurgische Lungenbiospie MDD NEIN IPF/keine IPF UIP wahrscheinliche/mögliche UIP nichtklassifizierbare Fibrose nicht dauerhaft stoppt, und der möglichen Nebenwirkungen. Eine kritische Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen und eine sorgfältige Aufklärung des Patienten ist daher in jedem Einzelfall vor Therapiebeginn erforderlich. Zahlreiche weitere Therapieansätze werden aktuell in Phase-3-Studien untersucht: die antioxidative Therapie mit hoch dosiertem N-Acetylcystein (NAC), abgeleitet aus Ergebnissen der IFIGENIA Studie (37), wird im Rahmen der Placebo-kontrollierten PANTHER-IPF-Studie evaluiert (21, 37) der Multi-Kinase-Inhibitor Nintedanib hatte in einer Phase-2-Studie positive Effekte auf den Abfall des FVC und die Anzahl der akuten Exazerbationen (38) der monoklonale Antikörper gegen Connective Tissue Growth Factor (Anti-CTGF) zeigte in einer Pilotstudie günstige Effekte auf Lungenfunktion und HRCT (39). Komorbiditäten Neben der gezielten antifibrotischen Therapie der Grunderkrankung spielt auch die Behandlung von Komorbiditäten eine wichtige Rolle. So kann die Behandlung einer schweren pulmonalen Hypertonie oder eines Schlaf-Apnoe-Syndroms den Zustand des Patienten im Einzelfall bessern (e5 e9). Für die Behandlung der pulmonalen Hypertonie sollten strenge Indikationskriterien gelten und der individuelle Nachweis JA keine UIP keine IPF Diagnosealgorithmus der IPF (4, 5) HR-CT, hochauflösende Dünnschicht-Computertomographie; UIP, usual interstitial pneumonia ; MDD, multidisziplinäre Diskussion; IPF, idiopathische pulmonale Lungenfibrose Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Dezember

6 KERNAUSSAGEN eines Therapieansprechens angestrebt werden (40). Mit einer zusätzlich bestehenden, behandlungsbedürftigen Störung der linksventrikulären Funktion muss bei circa 25 % der IPF-Patienten gerechnet werden (e10). Bei bis zu 80 % der IPF Patienten wird ein gastroösophagealer Reflux (GER) beobachtet und als Trigger für die Krankheitsprogression sowie für akute Exazerbationen diskutiert (e11, e12). Daher sollte GER bei IPF-Patienten konsequent behandelt werden (4, 5). Eine behandlungsbedürftige, reaktive Depression wird bei IPF-Patienten gehäuft beobachtet (e13). In fortgeschrittenen Krankheitsstadien ohne Transplantationsperspektive sollten rechtzeitig eine palliativmedizinische Versorgung eingeleitet und Lebensende-Szenarien mit Patienten und Angehörigen besprochen werden (5). Nichtpharmakologische Therapie Die einzige bisher bekannte Therapie der IPF, die eine Chance auf ein langfristiges Überleben bietet, ist die Lungentransplantation (4, 5). Sie kommt allerdings nur für einen kleinen Teil der Patienten in Betracht, einerseits wegen des hohen Altersgipfels der IPF und andererseits wegen der häufigen Komorbiditäten. IPF-Patienten unter 65 Jahre und ohne Kontraindikationen sollten in einem Lungentransplantationszentrum vorgestellt werden, spätesten bei einer Ruhehypoxämie 55 mm Hg oder bei Entsättigung unter Belastung (SpO 2 < 89 % im 6MWT) oder bei Krankheitsprogression (zum Beispiel FVC-Verlust > 10 % in 6 Monaten) (4, 5). Weitere Maßnahmen umfassen die Langzeit - sauerstofftherapie bei Nachweis einer Hypoxämie 55 mm Hg in Ruhe und die pulmonale Rehabilitation (4, 5, e14, e15). Die IPF ist eine seltene Erkrankung, tritt aber gehäuft in der älteren Erwachsenenbevölkerung auf. Die Prognose der IPF ist mit einem medianen Überleben von 3 4 Jahren schlechter als die vieler Krebserkrankungen, lediglich Lungen- und Pankreaskrebs haben noch eine schlechtere 5-Jahres-Überlebensrate von unter 20 %. Klinisch besteht Dyspnoe und auskultatorisch eine Sklerosiphonie über den basalen Lungenabschnitten, die immer eine weitere Abklärung erfordert. Die Diagnosestellung erfordert den radiologischen (HR-CT) oder histologischen Nachweis eines UIP-Musters sowie den Ausschluss bekannter Ursachen einer Lungenfibrose. Die Wirksamkeit der Pharmakotherapie mit Pirfenidon auf die IPF ist unzureichend, eine Verzögerung der Krankheitsprogression um circa 30 % ist allerdings möglich und sinnvoll. Die Wirksamkeit von N-Acetylcystein und Nintedanib kann noch nicht abschließend beurteilt werden, liegt wahrscheinlich aber in einer vergleichbaren Größenordnung. Wichtige nicht-pharmakologische Therapieansätze der IPF umfassen insbesondere die Langzeitsauertsofftherapie, die pulmonale Rehabilitation und die Lungentransplantation. Interessenkonflikt Prof. Behr wurde honoriert für Beratertätigkeiten von den Firmen Actelion, Bayer, Boehringer, Intermune, GSK, Novartis, Roche und Zambon. Kongressgebühren und Reisekosten wurden für ihn erstattet von den Firmen Boehringer, Actelion und Intermune, Er bekam Vortragshonorare von den Firmen Actelion, Bayer, Boehringer, Intermune und Zambon. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Behr J, Costabel U: Interstitial lung diseases historical development, current status, future prospects. Pneumologie 2010; 64: American Thoracic Society, European Respiratory Society: International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: American Thoracic Society, European Respiratory Society: Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, et al.: ATS/ ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: Behr J, Günther A, Ammenwerth W, et al.: S2K-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der idiopathischen Lungenfibrose. Pneumologie 2013: 67: Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, et al.: High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006; 27: Nalysnyk L, Cid-Ruzafa J, Rotella P, Esser D: Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature. Eur Respir Rev 2012; 21: 126, Zappala CJ, Latsi PI, Nicholson AG, et al.: Marginal decline in forced vital capacity is associated with a poor outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010; 35: du Bois RM, Weycker D, Albera C, et al.: Ascertainment of individual risk of mortality for patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: du Bois RM, Weycker D, Albera C, et al.: Forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: test properties and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, et al.; Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network Investigators: Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: Ohshimo S, Bonella F, Cui A, Beume M, Kohno N, Guzman J, Costabel U: Significance of bronchoalveolar lavage for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: Sakamoto S, Homma S, Mun M, Fujii T, Kurosaki A, Yoshimura K: Acute exacerbation of idiopathic interstitial pneumonia following lung surgery in 3 of 68 consecutive patients: a retrospective study. Intern Med 2011; 50: Bando M, Ohno S, Hosono T, et al.: Risk of acute exacerbation after video-assisted thoracoscopic lung biopsy for interstitial lung dis - ease. J Bronchology Interv Pulmonol 2009; 16: Hunninghake GW, Zimmerman MB, Schwartz DA, et al.: Utility of a lung biopsy for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Nicholson AG, Fulford LG, Colby TV, du Bois RM, Hansell DM, Wells AU: The relationship between individual histologic features and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Dezember 2013

7 17. Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA, et al.: Radiological versus histological diagnosis in UIP and NSIP: survival implications. Thorax 2003; 58: Aziz ZA, Wells AU, Hansell DM, et al.: HRCT diagnosis of diffuse parenchymal lung disease: inter-observer variation. Thorax 2004; 59: Thomeer M, Demedts M, Behr J, et al.: Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine I Annual (IFIGENIA) study group. Multidisciplinary interobserver agreement in the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2008; 31: du Bois RM: An earlier and more confident diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev 2012; 21: The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network: Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012; 366: Behr J, Costabel U, Worth H: Comments of the DGP on the press release dated of the National Heart, Lung and Blood Institute about the PANTHER Study on IPF patients. Pneumologie 2011; 65: Wells AU, Behr J, Costabel U, Cottin V, Poletti V: Triple therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: an alarming press release. Eur Respir J 2012; 39: Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, Starko K, Noble PW, Schwartz DA, King TE: Idiopathic Pulmonary Fibrosis Study Group. A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2004; 350: King TE Jr, Albera C, Bradford WZ, et al.: INSPIRE Study Group. Effect of interferon gamma-1b on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 374: King TE Jr, Behr J, Brown KK, et al.: BUILD-1: a randomized placebo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: King TE Jr, Brown KK, Raghu G, et al.: BUILD-3: A Randomized, Controlled Trial of Bosentan in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: Raghu G, Brown KK, Costabel U, et al.: Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with etanercept: an exploratory, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: Daniels CE, Lasky JA, Limper AH, Mieras K, Gabor E, Schroeder DR: Imatinib-IPF Study Investigators. Imatinib treatment for idiopathic pulmonary fibrosis: randomized placebo-controlled trial results. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: Noth I, Anstrom SB, de Andrade J, Flaherty KR, Glazer C, Kaner RJ, Olman MA and the Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network (IPFnet): A Placebo-Controlled Randomized Trial of Warfarin in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, Mageto Y: Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label Phase II study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al.: Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al.: Pirfenidone Clinical Study Group in Japan. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010; 35: Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al.: CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPA- CITY): two randomised trials. Lancet. 2011; 377: Spagnolo P, Del Giovane C, Luppi F, Cerri S, Balduzzi S, Wlaters EH, et al.: Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev, 2010; 9: CD du Bois RM, Weycker D, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Kartashov A, et al.: Six-minute-walk test in idiopathic pulmonary fibrosis: test validation and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, et al.: IFIGENIA Study Group. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005; 353: Richeldi L, Costabel U, Selman M, Kim DS, Hansell DM, Nicholson AG, et al.: Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. New Engl J Med 2011; 365: Raghu G, Scholand MB, de Andrade J, et al.: Phase 2 Trial of FG-3019, Anti-CTGF Monoclonal Antibody in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Preliminary Safety and Efficacy Results. ATS-Congress, September 3rd, Hoeper MM, Andreas S, Bastian A, et al.: German Society of Cardiology (DGK), the German Society of Respiratory Medicine (DGP) and the German Society of Pediatric Cardiology (DGPK). Pulmonary hypertension due to chronic lung disease: updated recommendations of the Cologne Consensus Conference Int J Cardiol 2011; 152: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Jürgen Behr Medizinische Klinik und Poliklinik V Asklepios Fachkliniken München-Gauting Comprehensive-Pneumology-Center Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung Marchioninistraße München juergen.behr@med.uni-muenchen.de Zitierweise Behr J: The diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(51 52): DOI: Mit e gekennzeichnete Literatur: The English version of this article is available online: Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Dezember

8 ÜBERSICHTSARBEIT Diagnostik und Therapiemöglichkeiten bei idiopathischer Lungenfibrose Jürgen Behr eliteratur e1. Vancheri C, Failla M, Crimi N, Raghu G: Idiopathic pulmonary fibrosis: a disease with similarities and links to cancer biology. Eur Respir J 2010; 35: e2. Seibold MA, Wise AL, Speer MC, Steele MP, Brown KK, Loyd JE, et al.: A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 364: e3. Seibold MA, Smith RW, Urbanek C, Groshong SD, Cosgrove GP, Brown KK, et al.: The idiopathic pulmonary fibrosis honeycomb cyst contains a mucociliary pseudostratified epithelium. PLoS ONE 8(3): e doi: e4. Bettencourt PE, Del Bono EA, Spiegelman D, Hertzmark E, Murphy RL: Clinical utility of chest auscultation in common pulmonary diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: e5. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al.: Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: e6. Madden BP, AllenbyM, Loke T, et al.: A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol 2006; 44: e7. Collard HR, Anstrom KJ, SchwarzMI, et al.: Sildenafil improves walk distance in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007; 131: e8. Han MK, Bach DS, Hagan PG, Yow E, Flaherty KR, Toews GB, Anstrom KJ, Martinez FJ: IPFnet Investigators. Sildenafil preserves exercise capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and right-sided ventricular dysfunction. Chest 2013; 143: e9. Mermigkis C, Bouloukaki I, Antoniou KM, Mermigkis D, Psathakis K, Giannarakis I, et al.: CPAP therapy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and obstructive sleep apnea: does it offer a better quality of life and sleep? Sleep Breath [Epub ahead of print] e10. Nathan SD, Basavaraj A, Reichner C, et al.: Prevalence and impact of coronary artery disease in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2010; 104: e11. Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, et al.: High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006; 27: e12. Lee JS, Ryu JH, Elicker BM, Lydell CP, Jones KD, Wolters PJ, et al.: Gastroesophageal reflux therapy is associated with longer survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: e13. Ryerson CJ, Arean PA, Berkeley J, Carrieri-Kohlman VL, Pantilat SZ, Landefeld CS, et al.: Depression is a common and chronic comorbidity in patients with interstitial lung disease. Respirology 2012; 17: e14. Huppmann P, Sczepanski B, Boensch M, Winterkamp S, Schönheit-Kenn U, Neurohr C, et al.: Effects of inpatient pulmonary rehabilitation in patients with interstitial lung disease. Eur Respir J 2013; 42: e15. Kenn K, Gloeckl R, Behr J: Pulmonary rehabilitation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis a review. Respiration 2013; 86: Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft Dezember 2013