Differentialdiagnose und Therapie interstitieller Lungenerkrankungen. Jürgen Behr

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1 Differentialdiagnose und Therapie interstitieller Lungenerkrankungen Jürgen Behr

2 Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen Diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen DPLD bekannter Ursache (z.b. Medikamente, Kollagenosen) Idiopathische Interstitielle Pneumonien (IIPs) Granulomatöse DPLD (z.b. Sarkoidose) Andere Formen (z.b. LAM, HX, etc.) Idiopathische Pulmonale Fibrose vom Typ der Usual Interstitial Pneumonia (UIP) Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) Akute interstitielle Pneumonie (AIP) Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD) Cryptogene organisierende Pneumonie (COP) Lymphocytäre interstitielle Pneumonie (LIP) ATS/ERS Consensus Classification, AJRCCM, 2002

3 New IIP Classification 2013 Rare entities: - Idiopathic lymphoid IP - Idiopathic peuropulmonary fibroelastosis - et al. Nicht klassifizierbare Lungenfibrose Travis, Behr, et al., AJRCCM, 2013

4 IIP neue Klassifikation Seltene idiopathische Entitäten: Lymphoide interstitielle Pneumonie Pleuroparenchymale Fibroelastose Akute fibrinöse und organisierende Pneumonie - LIP - PPFE AFOP Spezielle Muster (keine eigene Entität): Chronische pulmonale Fibrose und Emphysem Akute exacerbation der IPF Bronchozentrische interstitielle Pneumonie CPFE AE-IPF BrC-IP Spezielle Formen: Pulmonale Alveolarproteinose Lymphangioleiomymatose Langerhanszell Histiozytose PAP LAM - LHCH Travis et al., ATS-ERS Consensus Classification, AJRCCM 2013

5 Pat. W.E. 68 J., m. Zunehmende Belastungsdyspnoe seit ca. 2 Jahren Aktuell kurzatmig nach 2 Etagen Zeitweise trockener Husten Keine Allergien, keine Haustiere Nikotinabusus bis vor 5 Jahren, ca. 30 PY Lehrer, kein Kontakt mit fibrogenen Substanzen Routinelabor inkl. Autoimmunmarker und U-Status ohne wegweisenden Befund Auskultation: Insp. Knisterrasseln?

6 Pat. W.E. 68 J., m. Röntgenbildgebung

7 Pat. W.E. 68 J., m. Lungenfunktionsprüfung Paramter vor 1 J. Ist %Soll Bewertung SR (kpa*s) 0,92 0,96 81,2 n RV (l) 2,61 2,34 84,1 TLC (l) 6,56 6,03 83,5 v FVC (l) 3,41 3,04 72,3 Tiffeneau 79,2 78,4 105 n DLco 4,81 4,18 43,3 (mmol/min/kpa/qm) 6MWD (m)

8 Pat. W.E. 68 J., m. Röntgenbildgebung - HRCT

9 S2K-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der idiopathischen Lungenfibrose Behr et al., Pneumologie, 2013 Verdacht auf IPF Erkennbare Ursache einer ILD? Ja Nein BAL HRCT UIP* Mögliche UIP oder unvereinbar mit UIP* Chirurgische Lungen-biopsie Keine UIP MDD UIP wahrscheinl./mögliche UIP nicht klassifizierbare Fibrose IPF IPF/ Keine IPF nach Tab 5 Keine IPF

10 Pat. W.E. 68 J., m. Bronchokopie & BAL&TBB BAL: Gesamtzellzahl, 8 % Neutrophile Granulozyten, 1 % Eosinophile, 2 % Lymphozyten. TBB: Keine Granulome, kaum Entzündung, interstitielle Fibrose mit angedeuteten Fibroblasten-Herden, keine Malignität. Σ Vereinbar mit UIP-Muster EKG & Echokardiogramm: Normale LV-Funktion, kein Hinweis auf PH Diagnose Idiopathische Lungenfibrose (gering-moderat) Welche Prognose?

11 Überleben (%) Fälle pro 100,000 Überleben Idiopathische Lungenfibrose - Steckbrief FVC 10 % FVC 10 % % 50 0 NSIP Others UIP Jahre Männer Frauen Bjoraker et al., AJRCCM, FVC >10 % Jahre Collard et al., AJRCCM, Alter, Jahre Raghu et al, AJRCCM, 2006

12 Überleben (%) Fälle pro 100,000 Überleben Idiopathische Lungenfibrose - Steckbrief FVC 10 % FVC 10 % % 50 0 NSIP Others UIP Jahre Männer Frauen Bjoraker et al., AJRCCM, FVC >10 % Jahre Collard et al., AJRCCM, Alter, Jahre Raghu et al, AJRCCM, 2006

13 Pat. W.E. 68 J., m. Bronchokopie & BAL&TBB BAL: Gesamtzellzahl, 8 % Neutrophile Granulozyten, 1 % Eosinophile, 2 % Lymphozyten. TBB: Keine Granulome, kaum Entzündung, interstitielle Fibrose mit angedeuteten Fibroblasten-Herden, keine Malignität. Σ Vereinbar mit UIP-Muster EKG & Echokardiogramm: Normale LV-Funktion, kein Hinweis auf PH Diagnose Idiopathische Lungenfibrose (gering-moderat) Welche Therapie?

14 VC (liters) DL CO (mmol/min/kpa) Therapie der IPF: Prednisolon + Azathioprin + N-Acetylcystein Effects of N-acetylcysteine on absolute VC and DL co The IFIGENIA Trial p = 0.02 p = Acetylcysteine Acetylcysteine Placebo -0.3 Baseline Placebo 6 months 12 months -1.0 Baseline 6 months 12 months Primärer Endpunkt 1. Vitalkapazität (VK) nach einem Jahr: Differenz zu Gunsten von NAC: 180 ml = 9 %, (p=0.02) 2. Diffusionskapazität (DLco) nach einem Jahr: Differenz zu Gunsten von NAC: 0.75 mmol/min/kpa = 24 %, (p=0.003) Demedts, Behr, et al. N Engl J Med 2005; 353:

15 The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. N Engl J Med 2012;366: PRC-1442 PANTHER-IPF - Studie Dreiarmige Studie: (Pred) + (Aza) + NAC vs NAC + Plazebo vs Plazebo Dreier-Kombination vs. Plazebo: Mortalität 11% vs. 1%, Hospiatlisierung 29% vs. 8%; schwerwiegende NW 31% vs. 9% Die der Kombi-Therapiearm wurde gestoppt, NAC vs. Plazebo läuft weiter Mortalität

16 Mean Change in FVC (%) Patients (%) Therapieeffekte von Pirfenidon auf die Forcierte Vitalkapazität (FVC) (Gemeinsame Analyse der beiden globalen Phase-3 CAPACITY Studien) Pirfenidone 2403 (n=345) Placebo (n=347) Pirfenidone 2403 (n=345) Placebo (n=347) Pirfenidone vs. placebo: Relative difference: 23% P= P=0.003 for overall analysis week 0 10% Decline No Decline Mean Change from Baseline FVC (%) Categorical FVC Change (Week 72) Pooled analysis, CAPACITY 1 and 2 Noble P et al. Lancet 2011;377:

17 IPF-Konsensuskonferenz Bochum, 12/2011 Therapieempfehlungen Empfehlungsgrad Evidenzgrad Pirfenidon schwach positiv mäßig NAC-Monotherapie schwach negativ gering Corticosteroid + Immunsuppressivum + NAC stark negativ gering Coricosteroid-Monotherapie stark negativ sehr gering Corticosteroid plus Immunmodulator stark negativ gering Colchicin stark negativ sehr gering Ciclosporin A stark negativ sehr gering Interferon-gamma-1b stark negativ stark Bosentan stark negativ stark Etanercept stark negativ mäßig Antikoagulation stark negativ sehr gering Imatinib stark negativ mäßig Behr et al., Pneumologie, 2013

18 Pat. W.E. 68 J., m. 3,5 FVC [l] Therapieverlauf 3,0 2,5 50 3,44 3,04 3,12 3,26 3,10 3,22 DLco (%) ,4 43,3 40,2 41,7 40,0 42,1 6MWD [m] Monate in Bezug auf Therapiebeginn mit Pirfenidon

19 HR, 1-year Mortality FVC und 6-MWD: Prädiktiv für Mortalität HR, 1-year Mortality du Bois RM et al., Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: du Bois RM et al., Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: *P * 8 *P * * 2.60* < >10 0 < >50 Decline in %FVC Decline in 6MWD (m) *Based on Cox proportional hazards model du Bois R et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184: du Bois R et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:

20 Patientenmanagement bei IPF Supportive Therapie: LTOT Rehabilitation GERD-Therapie PH-Therapie Antitussiv/Inhal. Psych. Betreuung Ernährung Pat. mit IPF/UIP First Line Therapie: Pirfenidon (leicht/mittelschwer) oder NAC 3x600mg/d* Re-Evaluation alle 3 Monate Stabil oder besser: VK < 5(-10) % / TLco < 15 % nein Umstellung der Therapie oder Kombi Pirfenidon NAC Studie? Therapiestudie ja * Pirfenidon- Kontraindikation, Unverträglichkeit, etc. Therapiefortführung Progress unter Therapie oder PH Lungentransplantation

21 H.H., 75 Jahre, w. Vorgeschichte Einweisung zur Abklärung Lungenfibrose und Indikation zur Pirfenidon-Therapie ED Lungenfibrose bereits 2009 Therapie mit Prednisolon + Azathioprin Besserung Im Verlauf Leberwerte Azathioprin >> Nach 6 Monaten zunehmende Luftnot, trockener Husten Sauerstoffgabe mit 2-3 l/min. Prednisolon 5 mg /die Erhaltung

22 H.H., 75 Jahre, w. Status Dyspnoe nach 1 Etage ohne Last Inspiratorisches Knisterrasseln bds. basal Schwäche Oberschenkelmuskulatur links nach TVT li Steroid-Osteoporose mit Sinterungsfrakturen mehrerer WK Diabetes Typ II (Insulin) Keine fibrogenen Medikamente oder Expositionen Nie-Raucherin, Hausfrau Familienanamnese leer

23 H.H., 75 Jahre, w. Labor Pathologische Werte: Gluc 237 mg/dl, CRP 3,7 mg/dl, GOT 118 U/l, GPT 101 U/l, LDH 576 U/l, Leuko 15,9 G/l Blutgasanalyse Ruhe, RL: PaO2 54 mmhg, PaCO2 40 mmhg, ph 7,43 50 W: PaO2 41 mmhg, PaCO2 51 mmhg, ph 7,31 2 l O2/min: PaO2 78 mmhg, PaCO2 41 mmhg, ph 7,42

24 H.H., 75 Jahre, w. Lungenfunktion VK 1,21 l 51 % Soll TLK 2,37 l 50 % Soll Tiff. 80 % 110 % Soll SRaw 1,1 kpa*s 90 % Soll DLco nicht durchführbar Ausgeprägte restriktive Ventilationsstörung, keine Bronchialobstruktion. Respiratorische Partialinsuffizienz.

25 H.H., 75 Jahre, w. Röntgenthorax

26 H.H., 75 Jahre, w.

27 H.H., 75 Jahre, w. Bronchoskopie BAL: 52 % Alveolarmakrophagen, 34 % Neutrophile, 7 % Eosinophile, 7 % Lymphozyten = TBB: Paraseptale Fibrose, keine Granulome, keine Malignität.

28 H.H., 75 Jahre, w. Weiterführende Labordiagnostik Klin. Chemie: CK 1938, CKMB 77 U/l Rheumafaktor: negativ ANA: 1:640 ANA-Differenzierung: Ro ; Jo ANCA: negativ POLYMYOSITIS

29 H.H., 75 Jahre, w. MRT Muskel Typischer Befund für Polymyositis

30 H.H., 75 Jahre, w. Abschlussdiagnose Polymyositis mit assoziierter interstitieller Lungenerkrankung und respiartorischer Insuffizienz (Jo-1-Syndrom) Therapie Prednisolon 40 mg Mykophenolat-Mofetil 1g 1 0 1

31 Therapie der Nicht-IPF-ILE Idiopathische UIP (=IPF) vs. Kollagenosen-assozierte UIP Antiinfl. therapy UIP n=203 75,4 % CVD-UIP n= 36 88,9 % I-NSIP n= 66 93,9 % CVD-NSIP n= 57 96,5 % Park et al., AJRCCM 175: ; 2007

32 Travis et al., ATS-ERS Consensus Classification, AJRCCM 2013 Prednisone ± AZA/MMF/CYC ± NAC

33 Differentialtherapie interstitieller Lungenerkrankungen Histology UIP - Pattern H Definite Probable Possible Non-Class. Altern. R UIP C Cons. T Incons. Diagnose: IPF IPF / NSIP RB-ILD / DIP RB-ILD / DIP COP (AIP) PPFE / AFOP Therapie: Pirfenidon Pred + Aza + NAC NAC und Variationen Alternativ: - Mykophenolat Mofetil (off label) - Rituximab (off label) - Makrolide (z.b. Azithromycin) (off label) - Therapiestudie - Lungentransplantation

34 Differentialdiagnose und Therapie Interstitieller Lungenerkrankungen Zusammenfassung Zahlreiche Entitäten, die sich unterschiedlich verhalten Korrekte Diagnose ist entscheidend Hochauflösende CT diagnostisch wegweisend Bei gesicherter IPF antifibrotische Therapie, keine Immunsuppression Kollagenosen-assoziierte und andere ILE sprechen (z.t.) auf Immunsuppressiva an Bei unklassifizierbarer Lungenfibrose entscheidet das klinische Krankheitsverhalten über den Therapieansatz

35 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!