Interstitielle Lungenerkrankungen Lungentransplantation. Prof. Dr. med. Jürgen Behr
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- Heinrich Falk
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1 Interstitielle Lungenerkrankungen Lungentransplantation Prof. Dr. med. Jürgen Behr
2 Structure of the Normal Lower Respiratory Tract Normale Lungenparenchymstrukturen
3 Ultrastrukturelle Ansicht der Diffusionsstrecke O2 CO2 Alveolarepithel Interstitium Capillarendothel Plasma Erythrocyt 1 µm
4 Interstitielle Lungenerkrankungen DEFINITION Interstitielle Pneumopathien sind eine Gruppe ätiologisch heterogener Erkrankungen, die über klinische und pathophysiologische Gemeinsamkeiten verfügen. Pathogenetisch steht eine Vermehrung der Fibroblasten und der extrazellulären Bindegewebsmatrix im Vordergrund, die mit einer variabel ausgeprägten Entzündung der Alveolarwand (Alveolitis) assoziiert auftritt.
5 Interstitielle Lungenerkrankungen - Epidemiologie Prävalenz in der Bevölkerung: ca Fälle pro Einw. Inzidenz: ca. 20 Fälle pro Jahr und Einw. Todesfälle: ca pro Jahr in Deutschland Klinische Bedeutung: % des pneumologischen Krankengutes, ca. 30 % der Indikationen zur Lungentransplantation
6 !! P P IM Interstitielle Lungenerkrankungen - Ätiologie Bekannte Ätiologie (30 bis 50 %) Stäube (Pneumokoniosen) anorganisch (Silikose, Asbestose) organisch (exog. allerg. Alveolitis) Gase, Dämpfe N2O, NO2, O3, O2 Pharmaka Zytostatika (MTX, Bleo, ) Antibiotika (Nitrofurantoin) Sonstige (Amiodaron, etc.) Infektionen Viren, z.b. CMV Pilze, z.b. PCP Bakterien, z.b. Tbc Unbekannte Ätiologie (³ 50 %) Idiopathische Interstitielle Pneumonie UIP, NSIP, AIP, COP, DIP, RB-ILD Assoziiert mit Systemerkrankungen Sarkoidose Kollagenosen: z.b. Sklerodermie, RA, SLE Pulmonale Vaskulitiden und angiozentrische Granulomatosen Wegenersche Granulomatose Churg-Strauss-Vaskulitis Histiocytosis X, Speicher- und neuroektodermale Erkrankungen
7 Interstitielle Lungenerkrankungen - Charakteristika Expansion des Lungeninterstitiums durch entzündliche Zellinfiltration und Bindegewebsvermehrung Verlust an intakten alveolokapillären Einheiten mit konsekutiver Gasaustauschstörung und Hypoxämie Erhöhte Atemarbeit durch verminderte Compliance Irreversible Fibrosierung des Lungenparenchyms im Endstadium
8 Interstitielle Lungenerkrankungen Klinisches Bild!! P P M I Dyspnoe Zyanose Trockener Husten Cor pulmonale Knisterrasseln Zwerchfellhochstand und verminderte Atemexkursionen Trommelschlegelfinger Uhrglasnägel
9 Interstitielle Lungenerkrankungen - Lungenfunktionsbefunde Normal Vitalkapazität Totalkapazität ILE Residualvolumen b b Raw Raw Bodyplethysmographie C=dV/dP Diffusionskapazität Arterieller PO2 Ruhe/Belastung Alveoloarterielle O2- Differenz Compliance
10 !! Interstitielle Lungenerkrankungen P P M I Lungenfunktionsbefunde Charakteristika der Restriktion vs. Obstruktion Parameter Restriktion normal Obstruktion Vitalkapazität (VK) Totalkapazität (TK) Residualvolumen (RV) Sekundenkapazität (FEV1) Tiffeneau-Index (FEV1/FVC) Diffusionskapazität (DLco) Compliance (C) /normal /normal
11 Interstitielle Lungenerkrankungen Röntgendiagnostik Konventionelle Röntgenthoraxaufnahme (zwei Ebenen) Hochauflösende Computertomographie (HRCT) Morphologische Analyse Quantitative Analyse
12
13 HRCT bei ILE
14 HRCT bei ILE
15 !! P P IM Interstitielle Lungenerkrankungen spez. Labordiagnostik SARKOIDOSE EXOGEN ALLERG. ALVEOLITIS Spezifische IgG Antikörper (Präzipitine) - Aspergillus spez. IL-2-Rezeptor - Thermophile Actinomyceten Gesamt-IgG - Vogelantigene - Befeuchterwasser Calcium - Heu -Tuberkulin-Haut- - Käse Test n. Mendel- - etc. Mantoux: neg. Angiotensin Converting Enzym (ACE) KOLLAGENOSEN/ INFEKTIONEN VASKULITIDEN - Antinukleäre-AK HIV - Rheumafaktor CMV - ds-dna-ak Mykoplasmen - U1-RNP-AK Chlamydien - Scl-70 Parasiten - SSA- / SSB-AK - etc. - Jo-1-AK - etc.
16 !! P P IM Klassifikation allergischer Reaktionen nach Coombs und Gell Allergie Mediatoren Beispiel Allergene Typ-I Sofort-Typ IgE Asthma Pollen, Hausstaubmilben Typ-II Zytotoxisch IgM od. IgG Komplement Autoimmunhämolyse Oberflächenantigene auf Zellen Typ-III Immunkomplex IgG, Komplement Lupus eryth. EAA Proteine von Pilzen, Bakterien, Tieren Typ-IV Verzögert T-Lymphozyten Tuberkulintest Bakterien, Metalle, Kontaktekzem [Typ-V Autoimmun IgM od. IgG Komplement Myasthenie variabel]
17 Interstitielle Lungenerkrankungen Bronchoalveoläre Lavage
18 BAL-Zytologie
19 !! P P IM Interstitielle Lungenerkrankungen Bronchoalveoläre Lavage DIFFERENTIALZELLBILD LYMPHOZYTOSE NEUTROPHILE GRANULOZYTOSE T4/T8 > 4-5 Sarkoidose Berylliose Idiopathische Lungenfibrose T4/T8 < 1 Exogen allerg. Alveolitis COP/BOOP Tuberkulose Viruspneumonien Kollagenosen Pneumokoniosen ARDS EOSINOPHILE GRANULOZYTOSE Parasitosen Eosinophile Pneumonie Churg-Strauss S. Allergische bronchopulmonale Aspergillose
20 Interstitielle LungenerkrankungenTransbronchiale Lungenbiopsie
21 ILE Chirurgische Lungenbiopsie Offene Thorakotomie und Gewebeentnahme Videoassistierte Thorakoskopie mit Biopsie Indikation: Histologische Diagnosestellung Mortalität: 2 10 % Relative Kontraindikationen: Langzeitsauerstofftherapie Immunsuppressive Therapie Stark eingeschränkte Lungenfunktion Pulmonale Hypertonie
22 ILE Histologische Befunde Idipathische pulmonale Fibrose (IPF) vom Typ Usual Interstitial Pneumonia (UIP): - Heterogenität - Viel Fibrose, wenig Entzündung - Fibroblast Foci Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP): (Idiopathisch od. assoziiert mit Kollagenosen (z.b. SSc) od. EAA Granulome) - Homogen - Lymphoplasmazelluläre Entzündung Sarkoidose (M. Boeck, M. Besnier-BoeckSchaumann): - Nicht verkäsende, epitheloidzellige Granulome - Langhans sche Riesenzellen, z.t. mit Kalschollen (=Schaumann-Körperchen)
23 Interstitielle Lungenerkrankungen Gasaustauschstörung Verteilungsstörung Diffusion Alveolitis Fibrose Hypoxie Respiratorisches Versagen Compliance Hyperventilation Atemarbeit
24 Klassifikation der idiopatischen interstitiellen Pneumonien Diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen Diffuse parenchymal Lung Diseases (DPLD) DPLD bekannter Ursache Idiopathische (z.b. Medikamente, Interstitielle Kollagenosen) Pneumonien (IIPs) Idiopathische Pulmonale Fibrose vom Typ der Usual Interstitial Pneumonia (UIP) Granulomatöse DPLD (z.b. Sarkoidose) Andere Formen (z.b. LAM, HX, etc.) Nonspecific interstitielle Pneumonie (NSIP) Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD) Akute interstitielle Pneumonie (AIP) Kryptogene organisierende Pneumonie (COP) Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP)
25 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Usual Interstitial Pneumonia Potential Pathogenic Contributions Re t n re r cu on i t ira p as En e.g viro. S nm mo en kin t g Co intraagulation alveo lar In l a r Vi ion t c fe Genes - ir C AEepa R An gio Oxidative Stress ge ne sis
26 Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF) en b r e 50 t s r ve 50 % 0 n e t a on M ät 6 n it l i a t r 40 0 % e Mo 1 5 ht ö h C FVC 10 % er FV20 FVC >10 % 0 FVC 10 % Jahre Collard et al., AJRCCM, 2003 Fälle pro 100,000 Überleben (%) NSIP Überleben e r e f f i D 0 > 15 a i d l ntia en s o gn J. 4 2 b l ha r e inn Bjoraker et al., AJRCCM, % Others UIP Jahre e n e f d of r n t a e l b h c 0 s t 0 u 0 e 0 D 3 ~ in n e nt e i t Pa Männer Frauen Alter, Jahre Raghu et al, AJRCCM, 2006
27 Patientenmanagement bei IPF Pat. mit IPF/UIP Supportive Therapie: LTOT Rehabilitation Antitussiv/Inhalativ Psych. Betreuung Ernährung PH-Therapie? Therapiestudie First Line Therapie: Pred. + Aza + NAC 3x600mg/d Re-Evaluation alle 3 Monate Stabil oder besser: VK < 10 % / TLco < 15 % ja Therapiefortführung nein Lungentransplantation? Therapiestudie
28 P!! P IM Sarkoidose Mb. Boeck Systemerkrankung unklarer Ätiologie Histologisch nicht-verkäsende epitheloidzellige Granulome mit Randwall aus T-Helfer-Zellen Akute Formen: Löfgren-Syndrom Heerfordt-Syndrom
29 IM Akute Sarkoidose!! P P Löfgren-Syndrom Erythema nodosum Arthralgien bihiläre Lymphadenopathie Heerfordt-Syndrom Fieber Parotitis anteriore Uveitis Facialisparese
30 Akute Sarkoidose Löfgren 1953 Trias Arthralgien Erythema nodosum BHA (Fieber) (Müdigkeit) (Malaise) Therapie: Ruhigstellung! NSAP, selten kurzzeitig Kortison
31 IM!! P P Chronische Sarkoidose Lunge - Häufigstes Organ (> 90%), nur bis 10 % - entwickeln eine Fibrose Leber - Zweithäufigst, kaum klinisch relevant Lymphknoten / Milz Haut (Lupus pernio, subkutane Nodi) Augen (meist Uveitis anterior/posterior)
32 Chronische Sarkoidose Nervensystem: Meningitis, Fazialisparese Gelenke: Oligo/Polyarthritis, Ostitis cystoides multiplex Jüngling Myositis (selten) Niere: interstitielle Nephritis Herz (5%)
33 IM!! P P Sarkoidose - Diagnose Akute Sarkoidose (Löfgren): typische Klinik, BAL mit hoher CD4/ CD8-Ratio bei lymphozytärer Alveolitis Erhöhtes ACE (> 50%), Verlauf! BSG, CRP erhöht, oft auch Transaminase Kalzium im Urin erhöht Goldstandard: Histologie!
34 Sarkoidose - Therapie (Differenzialdiagnose: CAVE Lymphome!) Therapie Löfgren-Syndrom: meist spontane Remission Bei prolongiertem Verlauf und belastenden Symptomen (Gelenke, Erythema nodosum-schmerzen): Prednisolon Immunsuppressiva bei chronischen Verläufen (Azathioprin/Cyclophosphamid)
35 Spontane Rückbildung bei pulmonaler Sarkoidose Akute Sarkoidose> 80% Chronische Sarkoidose Typ I Bihiläre Lymphadenopathie (BHL) % Typ II BHL + Granulome im Parenchym % Typ III BHL + Parenchymfibrose % Typ IV Fibrose ± LK-Verkalkungen 0% ATS/ERS/WASOG Consensus Statement 1999
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41 Entscheidungshilfe bei der Therapie der pulmonalen Sarkoidose Asymptom. Patienten Milde LuFu Störung Pat. mit guter Prognose Milde-mäßige LuFu Störung Schwere LuFu-Störung Keine Therapie Keine Therapie Beobachtung, ggf. NSAP Therapie bei Verschlechterung Therapie, unabhängig vom Röntgen-Typ AM Kirsten, D. Kirsten: Med. Klin. 2000; 95, 211
42 Sarkoidose Absolute Therapieindikationen Rascher Lungenfunktionsverlust: VC,DLCO Herzbeteiligung Nierenbeteiligung, Hyperkalzämie ZNS-Befall Knochenbefall Ausgedehnter Hautbefall Ikterus Augenbefall, Uveitis
43 Sarkoidose - Todesursachen Herzbefall Resp. Insuffizienz Komplikationen Embolie, Aspergillom Hirnbefall Nierenbefall, Nephrokalzinose ca 50% der Patienten sind < 50 Jahre
44 Entwicklung der Lungentransplantation Einführung von Cyclosporin (Reitz et al, NEJM, 1986) Entwicklung der Omentummanschette (Cooper et al., NEJM, 1986) Entwicklung der Teleskop -Technik (Calhoon et al., J TCS, 1991) aktuell: Einjahresüberlebensquote: international > 80 %
45 Aktuelle Technik der Doppel-LTX: Bilaterale LTX Vorteile: Häufig keine Herzlungenmaschine erforderlich Prävalenz von Bronchusstenosen
46 NUMBER OF LUNG TRANSPLANTS REPORTED BY YEAR AND PROCEDURE TYPE Bilateral/Double Lung Single Lung ISHLT N u m b e r o f T ran s p lan ts 2200 J Heart Lung Transplant 2008;27:
47 Indikationen zur Lungen-Tx München 2009 EAA 3% Sonstige 13% Sonstige 9% A1AT A1AT 5% Sarkoidose 4% 12% IPF 41% COPD 35% Single Lung CF 29% EAA 4% PAH 9% LAM 5% MLTG 2009 IPF 17% COPD 12% Double Lung
48 Absolute Kontraindikationen P!! P IM Bösartiger Tumor in den letzten 2-5 Jahren schwere Nieren/ Leber oder Herzerkrankung aktive Infektion außerhalb der Lunge z.b. Hepatitis B oder C, HIV Nikotin-/ Drogen-/Alkohol-Abhängigkeit schwere psychiatrische Erkrankungen Non-Compliance Consensus Report JHLT 2006
49 Relative Kontraindikationen Alter > 65 Jahre P!! P IM invasive Beatmung/ Schock ausgeprägtes Über- oder Untergewicht (18< BMI< 30) Schwere Osteoporose Diabetes mellitus, Magenulcera, art. Hypertonie Sprachbarriere Mangelnde soziale Unterstützung Consensus Report JHLT 2006
50 - Pulmonale Erkrankung im Endstadium Fenster für Lungentransplantation Zustand des Patienten zu früh Fenster zu spät Zeit
51 Lungentransplantation - Überleben und Diagnose CF (N= 1,970) IPF (N= 2,318) COPD (N= 4,989) PPH (N= 557) Survival (%) Years ISHLT 2006
52 P!! P IM Immunsuppression nach LTX Substanz Cortikosteroide Prednisolon Methylprednisolon Wirkungsweise Calcineurin-Inhibitoren Cyclosporin A Tacrolimus (FK 506) IL-2 Transskription IL-2 Synthese Lymphozyten Inhibitoren der Zellproliferation Azathioprin Mykophenolat Mofetil Rapamycin (Sirolimus) Lymphozyten Nukleinsäuresynthese T-Lymphozyten Cytokintransskription Cytokinsynthese
53 Langzeitkomplikationen nach LTX nach 1 J. nach 2 J. Art. Hypertonie 44 % 57 % Niereninsuffizienz Hämodialyse 18 % 2% 18 % 1% 6% 12 % 14 % 11 % 4% 3% Hyperlipidämie Diabetes mellitus Neoplasien
54 Todesursachen nach Lung-Tx 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0-30 dys 31 dys - 1 yr 1 to 3 yrs > 3-5 yrs Bronchiolitis Acute-rejection Malignancy CMV Infection, other Graft failure Cardiovascular Technical Other ISHLT Registry 2003
55 Langzeitbehandlung nach Herz-Lungen- oder Lungentransplantation: Bronchiolitis obliterans (BO) - irreversible schwere Obstruktion der kleinen Luftwege - verstanden als chronische Transplantatabstoßung - ungeklärte Pathogenese - histologische Diagnose Bronchiolitis obliterans Syndrom (BOS) BOS 0 u./o. BOS 0-p u./o. FEV1 > 90 % baseline und FEF25-75 > 75 % baseline FEV % baseline FEF % baseline BOS 1 BOS 2 FEV % baseline FEV % baseline BOS 3 FEV1 50 % baseline Estenne et al., J Heart Lung Transpl, 2002 Trulock et al., ISHLT, 2005
56 Lungentransplantation - Zusammenfassung Ziele der Lungentransplantation sind: 1. Lebensverlängerung 2. Verbesserung der Lebensqualität Diese Ziele werde erreicht durch: Konsequente Nachuntersuchungen Drug-Monitoring Infektions-Monitoring Lungenfunktions-Monitoring Aggressive Therapie von interkurrenten Infekten Beachtung von Neben- und Wechselwirkungen der Immunsuppression
57 ...vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! ENDE
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