Michael Pfeifer. Klinik Donaustauf Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II - UKR
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- Emma Marta Hartmann
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1 Update Lungenfibrose Michael Pfeifer Klinik Donaustauf Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II - UKR Universität Regensburg
2 Interessen-Konflikte Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützung erhalten habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung und ungebundene Forschungsunterstützung beziehen: Almirall MSD Boehringer Ing. Roche Glaxo Novartis Nova-Lung Linde AG Vorträge für Non-Profit Organisationen: -Selbsthilfegruppen (COPD, Sauerstoff, Asthma, Sarkoidose) -Fachgesellschaften
3 Kasuistik männlich, 55 Jahre, guter AZ, Größe 181, Gewicht 93,9 kg Anamnese: seit 2 Jahre zunehmend Belastungsdyspnoe, dtl. Verschlimmerung seit 6 Monaten Reizhusten, intermittierend Refluxbeschwerden, mäßiges Schnarchen Beruf: Werksarbeiter bei Autohersteller, Exposition: Abgase, Metall-Staub, (Asbest) Risiko: Rauchen ca. 15 PJ, Nichtraucher seit 20 Jahren, wenig Alkohol Familie: Mutter: Colon- CA, keine Lungenerkrankungen
4 HRCT Fibrose
5 Diffuse Parenchymerkrankungen der Lunge (DPLD) DPLD mit bekannter Ursache o. assoziiert mit anderen Erkrankungen Idiopathische Interstitielle Pneumonie Granulomatöse Erkrankungen Andere Formen der IP (LAM, eosinophile Pneumonie) Non familial (<80%) - familial (2-20%) Chronic fibrosing Idiopathic pulm. Fibrosis (UIP) Idiopathic NSIP Subacute/ acute Smoking-related COP Acute interstitial pneumonia RB-ILD Desq interstitial pneumonia Travis et al. AJRCCM 2013, 188:
6 Idiopathische Lungenfibrose selten? Definition einer seltenen Erkrankung (orphan disease: < 6/ ) Inzidenz: 4,6 16,3/ EW Prävalenz: 13-20/ EW Männer zu Frauen: 1,5-1,7: 1 Mittleres Alter: 66 J (55-75) Raghu et al., Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: Raghu et al Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: Hodgson et al., Thorax 2002; 57: Gribbin et al., Thorax 2006; 61: Gustafson et al., Respiratory Medicine , Hubbard et al., Lancet 2000, 355: Lee et al., Am J Med 2010, 123:
7 Klinik der IPF (u.a. diffusen Parenchymerkrankungen der Lunge) Progressive (Belastungs-)Dyspnoe Husten Allgemeines Krankheitsgefühl
8 IPF Pathogenese Initiation Progression King T, Pardo A and Selman M, Lancet 2011
9 IPF Pathogenese King T, Pardo A and Selman M, Lancet 2011
10 Fibroblast foci fibroblastic foci at the border between normal and destroyed lung tissue frequently underneath hyperplastic alveolar epithelium Kolb M. ATS 2013
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12 Klinischer Phänotyp der IPF delta VC: ca ml/jahr
13 Klinischer Befund Belastungsdyspnoe Husten bei tiefer Inspiration Tachypnoe Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger (selten) Zyanose (erst in den späteren Stadien) Auskultation: Basales Knistern (Sklerosiphonie)
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15 How, then, can the diagnosis of IPF bemade earlier? The present authors suggest that the assessment of velcro crackles by lung auscultation is currently the only realistic means for the earlier diagnosis of IPF.
16 Verdacht auf IPF Ja Erkennbare Ursache einer ILD? Nein Diagnostischer Algorithmus HRCT Wichtigste Differentialdiagnose: Ausschluss oder Nachweis einer rheumatischen Systemerkrankung UIP* IPF- Board Mögliche UIP oder unvereinbar mit UIP* VATS Keine UIP UIP wahrscheinl./mögliche UIP nicht klassifizierbare Fibrose IPF IPF/ Keine IPF Keine IPF mod. nach Raghu et al., AJRCCM 2011; 183(6):
17 Honigwaben Retikulationen Bronchiektasien Bronchiektasien Honigwaben IPF
18 Verdacht auf IPF Ja Erkennbare Ursache einer ILD? Nein Diagnostischer Algorithmus HRCT Wichtigste Differentialdiagnose: Ausschluss oder Nachweis einer rheumatischen Systemerkrankung UIP* IPF- Board Mögliche UIP oder unvereinbar mit UIP* VATS Keine UIP UIP wahrscheinl./mögliche UIP nicht klassifizierbare Fibrose IPF IPF/ Keine IPF Keine IPF mod. nach Raghu et al., AJRCCM 2011; 183(6):
19 Kryosonden Biopsie Verdampfung von flüssigen Stickstoff (LN2) Klein et al. 2002, Froschungsmagazin der FH Lübeck Babiak, A., et al. (2009)." Respiration 78(2):
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21 Sauerstofftherapie bei ILD der Oxymizer 44 Patienten mit ILD: Alter: 63 J, VCin: 54%Soll beide Messungen bei einem Patienten mit gleicher Flussrate l/ Min. Standard Nasenbrille Oxymizer Partialdruck (mmhg) 100 * Oxymizer L/Min *p<0.05 PaO2 PaCO2 Der Oxymizer hat einen signifikant positiven Effekt auf den PaO2 Kenn et al. The effects of an Oxymizer. Data presented at ATS 2012.
22 Rehabilitationseffekte nach 12 vs. 24 Wochen 31 Patienten mit restriktiver LE: Alter: 54 J, FVC: 1.8 l, TLC: 3.35 l Davon 11 mit ILD Intervention: 24 Wochen amb. Reha 6Minuten-Gehstrecke bei Patienten mit ILD (n=11) 450 *zu Baseline *zu Baseline 6MWD (m) *p<0.05 Baseline nach 12 Wo nach 24 Wo Salhi et al. Effects of pulmonary rehabilitation in patients with restrictive lung diseases. Chest 2010; 137 (2):
23 Medikamentöse Therapie der Idiopathischen Lungenfibrose Voraussetzung: Diagnose muss gesichert sein ( Fibroseboard ) Medikamente: Nintedanib (Ofev ) Triple Tyrosinkinaseinhibitor: VEGF, FGF, PDGF Pirfenidon (Esbriet ) Wirkmechanismus unbekannt, hemmt Fibroblastenproliferation und Kollagensynthese im Tiermodell
24 Primär-Effekt der Medikamente: FVC Verlust wird reduziert = Surrogatparameter für Progression und Mortalität Richeldi, L., et al. (2014). N Engl J Med 370(22): King, et al. (2014 N Engl J Med 370(22):
25 Vergleich. ASCEND und Impulsis I u.ii bzgl des FVC Velaufs (Slope Analyse) Impulsis 1 Impulsis 2 ASCEND Richeldi, L., et al. (2014). N Engl J Med 370(22): King, et al. (2014 N Engl J Med 370(22):
26 PIRFENIDON Reduziert signifikant die Progression der IPF -Veränderung des FVC Solls (p<0,000001) -Veränderung des 6 Minuten Gangtestes (p=0,036) -Progressionsfreie Überleben (p<0,0001) -Behandlung mit Pirfenidon reduziert Mortalität nach der Analyse der gepoolten Daten Nebenwirkung: Phototoxizität, Gastro-Intestinale Symptome Dosierung: 3*3 Tbl a 267mg (2403 mg/tag)
27 Nintedanib Reduziert den Verlust der FVC ( =langsamere Progression der IPF) Hinweise dass Exazerbationen reduziert werden Nebenwirkungen: GI: Diarrhoe, Übelkeit, Leberwertanstieg CAVE: Bei Antikoagulation möglicherweise erhöhtes Blutungsrisiko Dosierung: 2*150 mg
28 Zusammenfassung IPF update Früherkennung ist essentiell Anamnese (Dyspnoe, Husten, Müdigkeit) Auskultation (Basales feines Knistern (Sklerosiphonie) Diagnose (im Zentrum) HRCT, Fibroseboard (Biopsie nach Befund), Differentialdiagnose Therapie Symptomatisch (Sauerstofftherapie (v.a. bei Belastung) Spezifische Therapie mit Nintedanib und Pirfenidon Frühzeitige Vorstellung im Transplantationszentrum
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30 INPULSIS 1 und 2 Randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Parallelgruppenstudie (205 Zentren in 24 Ländern) Nintedanib 2 x 150 mg pro Tag über 52 Wochen IPF-Patienten: min. 40 Jahre alt, ED innerhalb von 5 Jahren FVC min. 50%, TLCO-SB 30-79% Randomisierung 3:2 Nintedanib:Placebo Primärer Endpunkt: Abnahme FVC/Jahr Richeldi, L., et al. (2014). N Engl J Med 370(22):
31 Primärer Endpunkt: Abnahme FVC/Jahr Richeldi, L., et al. (2014). N Engl J Med 370(22):
32 Sekundäre Endpunkte: Zeit bis zur ersten Exazerbation (INPULSIS 2) Richeldi, L., et al. (2014). N Engl J Med 370(22):
33 Unerwünschte Ereignisse Diarrhoe Übelkeit, Leberwertanstieg Der therapieassoziierte Durchfall führte bei jeweils 14 Patienten in INPULSIS 1 und 2 zu einer vorzeitigen Beendigung der Studienmedikation (4,5 bzw. 4,3%)
34 ASCEND - Pirfenidon bei IPF King, et al. (2014 N Engl J Med 370(22):
35 ASCEND Ergebnisse: FVC (ml) oder Tod defined as a decline of at least 10 percentage points from baseline King, et al. (2014 N Engl J Med 370(22):
36 ASCEND Ergebnisse: -- All-cause mortality in the ASCEND, CAPACITY and pooled populations King, et al. (2014 N Engl J Med 370(22):
37 ASCEND Nebenwirkungen Treatment Discontinuation 2,2 % Treatment Discontinuation 2,9 %
38 Internationale Empfehlungen (Auszug)
39 Zusammenfassung
40 ..Now that we have evidence that medical therapy can treat early stages of this disease, it is possible that effective medical therapy could also be used to prevent, rather than slow the progression of, end-stage fibrotic lung disease...the force is finally with us Lucas G. Star Wars: episode IV a new hope NELM e-pub.
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43 Therapie der NICHT-IPF interstitiellen Lungenerkrankung? Aktuell: Studienprogramm bei idiopathischer NSIP mit Pirfenidon Immunsuppression?
44 Rituximab FVC
45 Untersuchung Retrospektive Analyse von 50 non-ipf-patienten, die mit Rituximab behandelt wurden. Keir, G. J., et al. Respirology 2013 :19,
46 Rituximab bei ILD (non-ipf) Keir, G. J., et al. Respirology 2013 :19,
47 Rituximab bei ILD (non-ipf) FVC (% d.solls) DLCO (% d.solls) Keir, G. J., et al. Respirology 2013 :19,
48 How to target TGFβ activation in fibrosis receptor antibodies TGFβ antibodies Integrin antibodies Phase II recruiting P4H inhibitor late pre-clinical development small molecular kinase inhibitor Kolb M. ATS 2013 LOXL2 inhibitor Phase II started
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50 16/ Berlin 6./ Regensburg
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