Klinische Manifestationen der Respiratorischen Bronchiolitis unter besonderer Berücksichtigung der RB-ILD

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1 Diplomarbeit Klinische Manifestationen der Respiratorischen Bronchiolitis unter besonderer Berücksichtigung der RB-ILD eingereicht von Marlene Theresia Kušej Matr.Nr.: zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr in. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Klinischen Abteilung für Pulmonologie Medizinische Universitätsklinik Graz unter der Anleitung von OA Dr. Scheidl Stefan Graz, am 16. April 2010

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 16. April 2010 I

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4 Danksagungen Ich möchte mich bei meinem Betreuer OA Dr. Stefan Scheidl für die persönliche, kollegiale und ausgesprochen zeitintensive Betreuung meiner Diplomarbeit bedanken. Mein Dank gilt außerdem Univ. Prof. Dr. Horst Olschewski für die unbürokratische und rasche Zweitbeurteilung meiner Arbeit. Zu weiterem Dank verpflichtet bin ich Univ. Ass. Dr. in Veronika Matzi und Dr. in Elvira Stacher für die Bereitstellung von Daten, Bildmaterial, Arbeit und Zeit. Ebenfalls möchte ich mich bei sämtlichen niedergelassenen Pulmonologen des Großraums Steiermark für Ihre Hilfe bedanken. Ich möchte mich bei meiner Familie bedanken; bei meinem Vater, weil er mich den Blick auf die Tiefe der Dinge gelehrt hat und bei meiner Mutter, die mir vermittelt hat, dass man mit der richtigen Einstellung alles erreichen kann. Mein Dank geht an Mag. Andreas Bergmann, der mir mit Rat und Tat zur Seite stand und ohne den der Statistikteil nie zu einem Ende gekommen wäre. Abschließend bedanke ich mich bei meiner Profikorrekturleserin Mag. a Eva Grilc und bei all jenen, die mir ebenfalls geholfen haben und die hier keine Erwähnung finden. Danke! Vorwort Im folgenden Text wird nicht von Patientinnen und Patienten gesprochen, sondern zusammenfassend von Patienten. Dies soll nicht als Herabwürdigung des weiblichen Geschlechts verstanden werden, sondern dient ausschließlich der besseren Lesbarkeit des Textes. III

5 Zusammenfassung Hintergrund: Die histologische Diagnose Respiratorische Bronchiolitis (RB) wird dem Rauchen zugeschrieben und bei verschiedenen Erkrankungen des Bronchialsystems gesehen. Dazu zählen neben dem Lungenkrebs und dem Spontanpneumothorax auch sehr seltene Erkrankungen wie die Histiozytose. Wenn die RB mit einer Lungenfibrose assoziiert ist, spricht man von einer Respiratory Bronchiolitis-associated Interstitial Lung Disease (RB-ILD). Da der Verlauf sowohl der RB als auch der RB-ILD als nicht bösartig eingestuft wird, bleibt die Diagnose oftmals unterbewertet oder unbeachtet. Wir wollten die klinische Vielfalt der RB darstellen und Besonderheiten der RB-ILD hervorheben. Material: Zwischen 1996 und 2009 wurde im Großraum Steiermark nach offener Lungenbiopsie bei 152 Patienten die histologische Diagnose RB gestellt. Die Krankenakten dieser Patienten wurden ausgehoben und gesichtet. Methode: Retrospektive Analyse und statistische Auswertung, Beschreibung der Klinik, Begleiterkrankungen, Rauchgewohnheiten, Lungenfunktion und Blutgasanalyse bei Patienten mit RB. Ergebnisse: Von den 152 Patienten mit RB waren 146 Patienten für unsere Studie geeignet. Diese 146 Patienten gliedern sich in 3 annähernd gleich große Gruppen. Jene mit Lungenfibrose (48 Patienten, 33 %), jene mit Spontanpneumothorax (53 Patienten, 36 %), und jene mit Lungenkrebs (45 Patienten, 31 %). Die drei Gruppen unterscheiden sich signifikant in Alter, Rauchgewohnheiten und Lungenfunktion, während nur geringfügige Unterschiede bei der Blutgasanalyse zu finden sind. Von den 146 Patienten hatten 135 (92 %) eine positive Nikotinanamnese und ein Großteil (106 Patienten, 73 %) weist zusätzlich ein Lungenemphysem auf und beschreibt Dyspnoe als Hauptsymptom (83 Patienten, 57 %). Schlussfolgerung: Die RB ist mit dem Rauchen assoziiert und wird bei Lungenfibrosen, Pneumothorax und Lungenkrebs gleichermaßen gefunden. Ob es sich bei diesen Erkrankungen um Spielarten oder verschiedene Schweregrade der IV

6 RB handelt, ist nicht bekannt. Übergänge von der RB oder der RB-ILD zum Lungenkrebs wurden ebenfalls beschrieben. Die Diagnosen RB und RB-ILD sollten jedenfalls eine genaue klinische Abklärung nach sich ziehen. Stichwörter: RB, RB-ILD, Interstitielle Lungenerkrankung, Spontanpneumothorax, Lungenkrebs V

7 Abstract Background: The histological diagnosis of Respiratory Bronchiolitis (RB) is attributed to smoking and can be found in different diseases of the bronchial systems. Among these associated diseases are lung cancer, spontaneous pneumothorax, but also rare diseases such as Histiocytosis. When RB is associated with fibrosis of the lung it is referred to as Respiratory Bronchiolitisassociated Interstitial Lung Disease (RB-ILD). The natural course of both RB and RB-ILD is said to be non-malignant which is why the diagnosis is often underrated and disregarded. With this work we want to demonstrate the varieties of RBassociated diseases, paying particular consideration to RB-ILD. Material: Between 1996 and 2009, 152 Styrian patients had the histologically confirmed diagnosis of RB subsequent to open lung biopsy. The files of these patients were drawn out and reviewed. Methods: Retrospective analysis with statistical evaluation, delineation of clinical manifestations, concomitant diseases, smoking habits, pulmonary function test and blood gas analysis in patients with RB. Results: Of the 152 patients, 146 were suitable for our study. These 146 patients can be divided into 3 nearly evenly split groups. A group with lung fibrosis (48 patients, 33 %), a group with spontaneous pneumothorax (53 patients, 36 %), and a group with lung cancer (45 patients, 31 %). The three groups demonstrated significant differences in age, smoking habit, and pulmonary function test. However, there are only small distinctions in the blood gas analysis. The majority of patients (106 patients, 73 %) additionally showed pulmonary emphysema and described dyspnea as the main symptom (83 patients, 57 %). Conclusion: RB is a smoking related lung disease. It is diagnosed histologically and therefore requires surgical lung biopsy. It can be found in lung fibrosis, spontaneous pneumothorax and lung cancer in equal measure. It is not known whether these three diseases resemble variations or different severities of RB. VI

8 Changeover from RB or RB-ILD to lung cancer are rarely observed. The diagnoses RB and RB-ILD should be followed by an exact clinical assessment. Key words: RB, RB-ILD, interstitial lung disease, spontaneous pneumothorax, lung cancer VII

9 Inhaltsverzeichnis Danksagungen...III Vorwort...III Zusammenfassung... IV Abstract... VI Inhaltsverzeichnis... VIII Glossar und Abkürzungen... IX Abbildungsverzeichnis... XI Tabellenverzeichnis... XII 1 Einleitung Interstitielle Lungenerkrankungen RB und RB ILD Historischer Überblick Diagnose - Untersuchungen Anamnese Klinik HR-CT Lungenfunktionstest Bronchoskopie Histologie Diagnosestellung Differentialdiagnosen Therapie Verlauf und Prognose Material und Methoden Ergebnisse der statistischen Auswertungen Komorbidität Lungenemphysem Lungenfunktionstest Blutgasanalyse Klinische Präsentation Zusammenfassung Diskussion Was bringt die Zukunft? Literaturverzeichnis...33 VIII

10 Glossar und Abkürzungen % Prozent AaDO 2 Alveolar-arterial oxygen tension difference, alveolo-arterielle Sauerstoffpartialdruckdifferenz AIP Akute interstitielle Pneumonie-Hamman Rich BAL Bronchoalveoläre Lavage BE Base excess, Basenabweichung BGA Blutgasanalyse BOS Bronchiolitis obliterans Syndrom COP Cryptogenic organizing pneumonia COPD Chronic obstructive pulmonary disease DIP Desquamative interstitial pneumonia DLCO Diffusionskapazität für Kohlendioxid DPLD, DPLD s Diffuse Parenchymal Lung Disease, Diffuse Lungenparenchymerkrankungen FEV 1 Einsekundenkapazität, forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde FEV 1 /FVC Relative Einsekundenkapazität FVC Forcierte Vitalkapazität HRCT High resolution computer tomography, Hochauflösende Computertomographie ILD Interstitial Lung Disease, Interstitielle Lungenerkrankungen IIP Idiopathische interstitielle Pneumonie IPF Idiopathische pulmonale Fibrose ITGV Intrathorakales Gasvolumen kpa*s/l Einheit, Kilopascal mal Sekunde pro Liter l/s Liter pro Sekunde LIP Lymphozytäre interstitielle Pneumonie LKH Landeskrankenhaus log Logarithmus m Männliches Geschlecht MEF50 Maximaler exspiratorischer Fluss bei 50% der forcierten Vitalkapazität IX

11 mmhg n NSIP p po 2 pco 2 PLCH Pneu RB RB-ILD Rtot RV SD UIP w Einheit, Millimeter Quecksilbersäule Menge Nichtspezifische interstitielle Pneumonie Signifikanz Sauerstoffpartialdruck Kohlendioxidpartialdruck Pulmonale Langerhanszell-Histiozytose Pneumothorax Respiratory Bronchiolitis, Respiratorische Bronchiolitis Respiratory Bronchiolitis-associated Interstitial Lung Disease Atemwegswiderstand Residualvolumen Standardabweichung Usual interstitial pneumonia Weibliches Geschlecht X

12 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Klassifikation der ILD/DPLD nach ATS/ERS Abbildung 2: Typisches HR-CT der Lunge bei RB-ILD Abbildung 3: Typisches histologisches Schnittbild bei RB-ILD Abbildung 4: Verknüpfung rauchassoziierter Erkrankungen Abbildung 5: Graphische Darstellung der verschiedenen Gruppen mit RB nach Anzahl und Geschlecht im Vergleich zueinander in Absolutzahlen Abbildung 6: Altersvergleich der verschiedenen Gruppen mit RB im Vergleich zueinander und im Vergleich zu allen mit RB. Darstellung in Absolutzahlen Abbildung 7: Rauchgewohnheiten der verschiedenen Gruppen mit RB im Vergleich zueinander und im Vergleich zu allen mit RB Abbildung 8: Graphische Darstellung der klinischen Manifestationen der verschiedenen Gruppen mit RB in Prozentzahlen im Vergleich zueinander und im Vergleich zur Gesamtgruppe XI

13 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Vergleich der bisher publizierten Arbeiten zur RB-ILD... 8 Tabelle 2: Zusammenfassung der diagnostischen Kriterien bei RB-ILD Tabelle 3: Anthropometrische Daten der Gesamtgruppe mit RB Erkrankungen.. 18 Tabelle 4: Aufgliederung der Gesamtgruppe sowie der verschiedenen Untergruppen nach Geschlecht in Absolutzahlen und in Prozent Tabelle 5: Altersvergleich und Rauchgewohnheiten der verschiedenen Gruppen mit histologischer Diagnose einer RB Tabelle 6: Komorbidität Lungenemphysem Tabelle 7: Lungenfunktion der RB Patienten nach Diagnosegruppe Tabelle 8: BGA der RB Patienten nach Diagnosegruppe Tabelle 9: Vergleich der RB Patienten nach Diagnosegruppe Tabelle 10: Zusammenfassender Vergleich der bisher publizierten RB-ILD- Arbeiten mit unseren Fällen XII

14 Einleitung 1 Einleitung Die folgende Arbeit behandelt die Respiratorische Bronchiolitis, im folgenden Text Respiratory Bronchiolitis oder RB genannt, und die mit ihr assoziierten Erkrankungen. Besonderes Augenmerk wird dabei auf die Respiratorische Bronchiolitis-assoziierte Interstitielle Lungenerkrankung, im folgenden Text Respiratory Bronchiolitis-associated Interstitial Lung Disease oder RB-ILD genannt, gelegt. Im Kapitel 2 wird zunächst auf die Bedeutung interstitieller Lungenerkrankungen eingegangen. Neben einem kurzen historischen Rückblick wird die Entwicklung und klinische Bedeutung des derzeit gültigen Klassifizierungssystems beschrieben. Das darauf folgende Kapitel befasst sich mit der RB-ILD selbst, wobei auch hier kurz auf die historische Entwicklung eingegangen wird. Die Krankheit an sich, ihre klinischen Manifestationen, Therapie und Diagnose werden näher erläutert. Kern der Arbeit ist eine retrospektive Studie an 152 Patienten mit der histologischen Diagnose RB, von denen schließlich 146 Patienten für eine genauere Analyse geeignet waren. Auf die Ergebnisse dieser Studie wird im 4. und 5. Kapitel näher eingegangen. Die Diskussion sowie die Schlussfolgerungen, welche sich aus der Studie ergeben, werden in Kapitel 6 zusammengefasst. Marlene Theresia Kušej 1

15 Interstitielle Lungenerkrankungen 2 Interstitielle Lungenerkrankungen Interstitielle Lungenerkrankungen, im englischen Interstitial Lung Disease (ILD) oder Diffuse Parenchymal Lung Disease (DPLD) genannt, umfassen chronisch verlaufende Entzündungen des Lungeninterstitiums unter Einbeziehung der alveolo-kapillären Membranen. Die meisten Unterformen der DPLD s sind, durch Zunahme des Bindegewebes, mit einer Fibrose vergesellschaftet. Die DPLD s klassifiziert ca. 200 verschiedene Krankheitsbilder, von denen man nur bei einem geringen Anteil die Ursache kennt [1]. Nach derzeitiger Datenlage beträgt die Prävalenz für Frauen 67,5 bzw. für Männer 89 pro Einwohner, die Inzidenz beträgt bei Frauen 26,1 bzw. bei Männern 31,5 pro Einwohner [2]. Der Begriff Lungenfibrose fand erstmals 1872 durch Von Bühl Erwähnung. Die Erstbeschreibung einer interstitiellen Lungenerkrankung stammt jedoch aus dem Jahr 1892 von dem kanadischen Arzt William Osler. Dieser erkannte bereits das vielfältige Erscheinungsbild und wies auf die Notwendigkeit einer weiteren Klassifikation hin. Es sollten fast 50 Jahre vergehen, bis L. Hamman und A. Rich im Jahr 1944 vier Patienten beschrieben, welche an einer akuten, diffusen, interstitiellen Fibrose litten, und nach denen das Hamman-Rich-Syndrom benannt wurde [3]. Obwohl es sich bei den beschriebenen Fällen um akute Krankheitsverläufe gehandelt hatte, wurde der Begriff Hamman-Rich-Syndrom noch eine Zeit lang für alle Erkrankungen verwendet, bei denen es zu einer idiopathischen chronisch-diffusen Fibrosierung der Lunge kam. Die erste auf histologische Unterschiede basierende Klassifikation idiopathischer interstitieller Lungenerkrankungen stammt von den beiden Pathologen A. Liebow und C. Carrington (1969). Die damalige Einteilung unterschied fünf histologische Muster, die erstmals unter dem Oberbegriff Idiopathische Lungenfibrose geführt wurden. Die Liebow-Carrington-Klassifikation wurde 1997 von A. Katzenstein und 1998 in Zusammenarbeit mit J. Myers weiterentwickelt und dem aktuellen Forschungsstand angepasst [4]. Marlene Theresia Kušej 2

16 Interstitielle Lungenerkrankungen Die derzeit gültige Klassifikation der DPLD`s stammt aus dem Jahr 2002 und wurde gemeinsam von der American Thoracic Society (ATS) und der European Respiratory Society (ERS) herausgegeben (siehe Abbildung 1). Danach werden derzeit vier große Gruppen unterschieden, die sich nach klinischen, radiologischen und pathologischen Gesichtspunkten unterscheiden. Diffuse Lungenparenchymerkrankungen, DPLD / Interstitielle Lungenerkrankungen, ILD DPLD bekannter Ursache (z.b.: Medikamente, Kollagenosen) Idiopathische interstitielle Pneumonien, IIP Granulomatöse DPLD`s (z.b.: Sarkoidose) Andere Formen (z.b.: eosinophilepneumonie, Histiozytosis X) Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF/UIP) Andere IIP Desquamative interstitielle Pneumonie, DIP Respiratorische Bronchiolitis/ interstitielle Lungenkrankheit, RB-ILD Akute interstitielle Pneumonie, AIP Kryptogene organisierte Pneumonie, COP Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie, NSIP Lymphozytäre interstitielle Pneumonie, LIP Abbildung 1: Klassifikation der ILD/DPLD nach ATS/ERS Die Bedeutung der überarbeiteten Klassifikation liegt vor allem in der interdisziplinären Definition der verschiedenen Formen, welche eine bessere Grundlage für zukünftige Studien bilden soll [5]. Die klinisch wichtigste Gruppe ist die der Idiopathischen Interstitiellen Pneumonien (IIP), die sich in sieben weitere Untergruppen aufteilt, von denen eine die RB-ILD darstellt. Aus therapeutischer und damit prognostischer Sicht ist die möglichst frühzeitige Diagnose einer IIP sowie die weiterführende Zuordnung zu einer der 7 Untergruppen von wesentlicher Bedeutung. Marlene Theresia Kušej 3

17 Interstitielle Lungenerkrankungen Um die Diagnose einer Idiopathischen Interstitiellen Pneumonie stellen zu können, müssen nach den gemeinsamen Leitlinien der American Thoracic Society und der European Respiratory Society zumindest die 4 Hauptkriterien erfüllt sein, zusätzlich sollen die Nebenkriterien zutreffen. Die Hauptkriterien umfassen: o Ausschluss einer bekannten Ursache o Restriktive Lungenfunktionsstörung mit eingeschränktem Gasaustausch o Im HR-CT nachgewiesene beidseitige basale retikuläre Zeichnungen, sowie minimale milchglasartige Verdichtungen o Fehlender Hinweis auf eine alternative Diagnose aus dem mittels BAL oder transbronchialer Lungenbiopsie gewonnenen Material Zu den Nebenkriterien zählen: o Alter über 50 Jahre o Langsam progrediente Belastungsdyspnoe o Erkrankungsdauer über drei Monate o Beidseitiges inspiratorisches Fibroseknistern Klinisch empfinden die betroffenen Patienten eine progrediente Belastungsdyspnoe, welche sich in späteren Phasen auch in Ruhe zeigt, eine Tachypnoe sowie Reizhusten. Durch die zunehmende Gasaustauschstörung kann es zu einer Hypoxämie kommen. Infolge dessen beobachtet man bei manchen Patienten das Auftreten von Zyanose, Trommelschlegelfingern und Uhrglasnägeln. Während der Auskultation hört man bei der Inspiration beidseits basale Knistergeräusche (sogenannte Sklerosiphonie). Aus funktionell respiratorischer Sicht zeigt sich in der Lungenfunktion häufig eine restriktive Ventilationsstörung. Gleichzeitig können die Diffusionskapazität (DLCO) sowie der arterielle Sauerstoffpartialdruck (po2) vermindert sein. Marlene Theresia Kušej 4

18 Interstitielle Lungenerkrankungen Die Therapie der DPLD s richtet sich nach der Ursache. Ist diese bekannt, wird versucht entweder gezielt zu behandeln oder gegebenenfalls nach Möglichkeit durch Expositionsprophylaxe das auslösende Agens zu meiden. In den meisten Fällen beschränkt sich die Therapie jedoch auf die Gabe von Glucokortikoiden, gelegentlich in Kombination mit Immunsuppressiva, wobei die Wirksamkeit dieser Therapien bei den wenigsten Formen der DPLD s geprüft und gesichert ist. Neuerdings verabreicht man Patienten mit bestimmten IIP-Formen hochdosiertes N Acetylcystein als Radikalfänger. Wenn die Lungenfibrose voranschreitet und die Patienten eine respiratorische Partialinsuffizienz entwickeln, ist eine Langzeitsauerstoffgabe indiziert. Als Ultima Ratio, nach Ausschöpfung sämtlicher medikamentöser und physikalischer Therapieoptionen, besteht schließlich noch in ausgewählten Fällen die Möglichkeit einer Lungen-Transplantation. Marlene Theresia Kušej 5

19 RB und RB ILD 3 RB und RB ILD Die histologisch diagnostizierte Respiratory Bronchiolitis, kurz RB, ist eine nahezu ausschließlich bei Rauchern auftretende Veränderung des Lungenparenchyms, die zunächst weder klinisch noch radiologisch auffällt. Aus histopathologischer Sicht ist die RB gekennzeichnet durch eine Akkumulation pigmentierter Makrophagen, sogenannten smoker s macrophages, in den Lumina der respiratorischen Bronchioli, der Alveolargänge und der Alveolen. Diese angehäuften Makrophagen tragen zu einem lokalen Entzündungsgeschehen bei und führen schließlich zu einer peribronchialen Fibrosierung. Da man davon ausgeht, dass die RB bei fast jedem Raucher zu finden ist, ohne diesen krank zu machen, ist der eigentliche klinische Stellenwert der RB umstritten. Es gibt jedoch einige Erkrankungen des respiratorischen Systems, bei denen im Rahmen der histologischen Abklärung, neben der eigentlichen Diagnose, zusätzlich eine RB diagnostiziert wird. Zu diesen RB-assoziierten Erkrankungen gehören, neben so seltenen Diagnosen wie der PLCH, der DIP oder der RB-ILD, auch der etwas häufiger diagnostizierte Spontanpneumothorax und der Lungenkrebs. Ob und welche Bedeutung der RB bei der Entwicklung oder Ausprägung dieser zum Teil sehr unterschiedlichen Krankheiten zukommt, ist nicht geklärt. Unter den erwähnten RB-assoziierten Erkrankungen hat die RB-ILD vor allem aus diagnostischen Gründen einen besonderen Stellenwert. Während man sich bei einem Lungenkrebs, der Histiozytose oder einer DIP auf zum Teil typische histologische Besonderheiten verlassen kann (z.b. Tumorzellen oder Langerhans- Zellen), ist die RB-ILD aus histopathologischer Sicht eigentlich nicht von einer RB zu unterscheiden. Der Unterschied zwischen RB und RB-ILD soll, wenn es überhaupt einen gibt, je nach Autor, in der Ausdehnung der Entzündungs- und Fibrosierungsprozesse liegen, welche sich bei der RB-ILD etwas weiter in die Alveolen und deren Wände fortsetzen können [6, 7, 8]. Marlene Theresia Kušej 6

20 RB und RB ILD Nachdem sich die histopathologische Beschreibung also in aller Regel auf den Verweis einer RB beschränkt, setzt die definitive Diagnose einer RB-ILD zusätzlich den klinischen und radiologischen Hinweis auf eine Lungenfibrose voraus. Erschwert wird die Diagnose durch den Umstand, dass die RB-ILD, ähnlich der RB, über sehr lange Zeit subklinisch verläuft. Hinzu kommt, dass die sehr spärlich zur Verfügung stehende Datenlage zur Klinik zum Teil widersprüchlich ist und keine klare klinische Charakterisierung zulässt. Ähnliches gilt für die Radiologie, die mittels hochauflösender Dünnschicht-Computertomographie (HR-CT), obwohl oftmals unspezifisch, zumindest auf das Bild einer interstitiellen Lungenerkrankung hinweisen kann. Die RB-ILD wird gemeinsam mit der PLCH und der DIP zu den rauchassoziierten DPLD s gerechnet. Man geht davon aus, dass inhalierte Rauchinhaltsstoffe maßgeblich an der Entstehung dieser Erkrankungen beteiligt sind. Daneben werden auch andere interstitielle Lungenerkrankungen, wie beispielsweise die eingangs beschriebene IPF, durch das Rauchverhalten in ihrem Verlauf und in ihrer Ausprägung beeinflusst [9]. Im Gegensatz zu diesen teils lebensbedrohlichen Lungenfibroseformen galt die RB-ILD bis vor kurzem als gutartige Erkrankung [6, 10]. Man ist bis vor kurzem davon ausgegangen, dass durch absoluten Verzicht auf inhalativen Zigarettenkonsum die fibrotischen Veränderungen aufzuhalten oder sogar reversibel seien. In einer rezenten Publikation hat man diese Ansicht jedoch erstmals relativiert. In einer retrospektiven Studie haben J. Portnoy et al. den klinischen Verlauf von 32 Patienten mit histologisch gesicherter RB-ILD über einen Zeitraum von 17 Jahren untersucht und beschrieben. Man konnte zeigen, dass sich die Beschwerden der Patienten trotz Rauchentwöhnung und Steroidgabe nicht verbesserten, in einigen Fällen sogar verschlechterten. Die Arbeit kommt zum Schluss, dass das Langzeitüberleben von RB-ILD Patienten keineswegs gut, jedoch im Vergleich zu anderen interstitiellen Lungenerkrankungen deutlich besser sei [11]. Marlene Theresia Kušej 7

21 RB und RB ILD 3.1 Historischer Überblick Tabakassoziierte interstitielle Lungenveränderungen sind aufgrund anderer im Vordergrund stehenden Schädigungen der Lunge, wie chronischer Bronchitis, Atemwegsobstruktion, Lungenemphysem und Lungenkrebs, lange Zeit unbemerkt geblieben. W. Weiss et al. stellten 1969 erstmals eine Verbindung zwischen dem Tabakkonsum und einer diffusen Lungenfibrose her [12]. Niewoehner et al. definierten 1974 anhand von Biopsaten junger Unfalltoter, deren einzige weitere Gemeinsamkeit ein starker Zigarettenkonsum gewesen war, die respiratorische Bronchiolitis als eine bei Rauchern auftretende Schädigung mit Anhäufung pigmentierter Makrophagen in respiratorischen Bronchiolen und dezenter Verdickung des peribronchiolären Interstitiums. Man nahm damals an, dass die RB-ILD Ursache des small airways disease jedoch keine klinisch bedeutsame Erkrankung war [7] wurde die RB-ILD in die ATS/ERS Klassifikation nach Katzenstein aufgenommen. Bisher gibt es 5 nennenswerte Studien, die sich mit RB-ILD befasst haben (Tabelle 1). Von diesen gingen drei näher auf die klinischen Erscheinungsformen, und nur eine Arbeit auf den Langzeitverlauf der Erkrankung ein. Ein Großteil der Arbeiten beschreibt die RB-ILD als eher gutartig und potentiell reversibel [8, 13, 14, 15]. Portnoy et al. stellen 2006 diese allgemein angenommene Meinung in Frage [8]. Variable Myers et al. [8] Yousem et al. [14] Moon et al. [13] Ryu et al. [15] Portnoy et al. [11] Anzahl der Fälle Durchschnittsalter 36 (28-44) 36 (22-53) 54 (33-65) 43 (33-54) 44 (37-55) Packyears 38 (12-70) 30 (7-75) 54 (21-80) 29 (3-75) 39 (11-126) Steroidtherapie (n) Geschlecht (m:f) 5:1 1:1 1:1 7:5 15:17 Tabelle 1: Vergleich der bisher publizierten Arbeiten zur RB-ILD. Marlene Theresia Kušej 8

22 RB und RB ILD 3.2 Diagnose - Untersuchungen Die Diagnose der RB-ILD stützt sich auf mehrere Untersuchungsergebnisse Anamnese In der Anamnese spielt vor allem die Frage nach den Rauchgewohnheiten eine entscheidende Rolle. In den bisher veröffentlichten Arbeiten hatten mit einer Ausnahme alle Patienten eine Raucheranamnese [8, 11, 13, 14, 15]. Die dabei konsumierten Zigarettenzahlen lagen zwischen 3 und 126 Packyears. Als weiterer Risikofaktor wird die Inhalation mineralischer Stäube, wie Asbest, Eisenoxid oder Kalk angenommen. Dies spielt dann eine Rolle, wenn der Verdacht auf eine RB- ILD bei fehlender Nikotinanamnese vorliegt Klinik Die klinische Manifestation der RB ILD ist unspezifisch. Das Durchschnittsalter der Patienten liegt zwischen 30 und 55 Jahren [8, 11, 13, 14, 15]. In 4 der 5 Übersichtsarbeiten sind Männer und Frauen gleich häufig betroffen [11, 13, 14, 15]. Bei der Auskultation findet man grobblasige oder feinblasige Rasselgeräusche, diese können jedoch auch fehlen. Zu den wichtigsten klinischen Symptomen zählen ein trockener Husten, Kurzatmigkeit, Belastungsdyspnoe und Gewichtsverlust [10], gelegentlich auch Ruhedyspnoe und selten thorakale Schmerzen. Selten werden Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel beobachtet [13, 14, 16, 17, 18]. Sehr selten treten Hämoptysen und akutes Lungenversagen auf [19]. Cottin et al. stellten 1998 bei der histologischen Untersuchung von 79 Patienten mit Spontanpneumothorax bei 70 Patienten (88,6 %) die Diagnose RB, davon hatten 53 Patienten (67 %) zusätzlich interstitielle Veränderungen, die einer RB- ILD zugeordnet wurden [20]. Bisher konnte nur in zwei Arbeiten die RB-ILD mit Lungenkrebs in Verbindung gebracht werden [11, 18]. Marlene Theresia Kušej 9

23 RB und RB ILD HR-CT In der hochauflösenden Dünnschicht-Computertomographie, kurz HR-CT, finden sich zentrilobuläre Knötchen, welche Ausdruck der respiratorischen Bronchiolitis sind, sowie basal betonte, fleckförmige, milchglasartige Opazitäten [13], (Abbildung 2). Diese Milchglastrübungen sind auf drei Ursachen zurückzuführen: 1) die Akkumulation der Makrophagen und des Mukus in den Alveolargängen, 2) die Verdickung der Alveolarsepten durch Entzündungszellen und 3) auf die organisierende Alveolitis [17]. Weiters fällt, insbesondere im Bereich der Oberlappen, eine Verdickung der Bronchialwände sowie ein retikuläres Muster mit Betonung in den Unterlappen auf [13]. Abbildung 2: Typisches HR-CT der Lunge bei RB-ILD. Basaler Abschnitt mit Darstellung milchglasartiger Trübung. Marlene Theresia Kušej 10

24 RB und RB ILD Lungenfunktionstest Die Angaben in der Literatur zur Lungenfunktionsprüfung sind vage. Während man bei der RB vorrangig eine leichte obstruktive Ventilationsstörung finden soll, kann die Lungenfunktionsprüfung bei der RB-ILD vielfältig ausfallen. Sowohl eine leichte restriktive Ventilationsstörung als auch eine leichte obstruktive und restriktive (gemischte) Ventilationsstörung können auftreten. Manchmal liegt auch nur eine diskrete Verminderung der CO-Diffusionskapazität (DLCO) vor, welche ihrerseits mit oder ohne obstruktive und/oder restriktive Ventilationsstörung assoziiert sein kann [6, 14]. Ein isolierter Anstieg des Residualvolumens ist ebenfalls gelegentlich mit der Diagnose einer RB-ILD vergesellschaftet [21]. Bei einem beträchtlichen Teil der RB-ILD Patienten zeigten sich jedoch keinerlei pathologische Veränderungen in der Lungenfunktion [15] Bronchoskopie Bei der Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) zeigt sich manchmal eine gelbliche bis bräunliche Färbung der BAL-Flüssigkeit, welche auf die massive Pigmentüberladung der zahlreichen Makrophagen zurückzuführen ist. Die Gesamtzellzahl der BAL-Flüssigkeit ist insgesamt erhöht, wobei sich die Zellverteilung in einer Arbeit unauffällig darstellt [6], wohingegen sich laut einer anderen Arbeit die BAL durch eine Überladung an Makrophagen auszeichne und andere Zellen in signifikant niedrigerer Anzahl anzufinden seien [10]. Marlene Theresia Kušej 11

25 RB und RB ILD Histologie In der histologischen Untersuchung findet man in den respiratorischen Bronchiolen, den benachbarten Alveolargängen sowie Alveolen zahlreiche pigmentierte Makrophagen, sog. smoker s macrophages [13], (Abbildung 3). Vor allem um die respiratorischen Bronchiolen zentriert findet sich eine Fibrose durch Alveolarseptenverdickung, dazu ein geringgradiges chronisch-zelluläres Infiltrat sowie eine Hyperplasie der alveolären Zellen [6]. Im peribronchiolären Interstitium zeigen sich fokale Infiltrate mononukleärer Zellen, welche vorwiegend aus Lymphozyten und Histiozyten bestehen [14]. Abbildung 3: Typisches histologisches Schnittbild bei RB-ILD. HE-Färbung, 100-fache Vergrößerung. Reichlich Makrophagen in den distalen respiratorischen Abschnitten, zusätzlich Zeichen chronischer Entzündung. Marlene Theresia Kušej 12

26 RB und RB ILD 3.3 Diagnosestellung Da die RB-ILD häufig subklinisch bleibt, wird sie selten oder oft sehr spät diagnostiziert und ist gelegentlich ein Zufallsbefund. Weder die zumeist unspezifische oder gar unauffällige Klinik noch die Lungenfunktionsprüfung oder die Lungenspiegelung mit Lavage sind geeignet, um die Diagnose RB-ILD sicher zu stellen. Laboruntersuchungen sind ebenso wenig zielführend. Bei passender Anamnese kann das HR-CT erste Hinweise geben, ist aber auch nicht immer zuverlässig. Bei Verdacht auf Vorliegen einer Lungenfibrose, zu denen auch die RB-ILD gezählt wird, ist die thoraxchirurgische Lungenbiopsie mit anschließender Aufarbeitung des gewonnenen histologischen Materials und die Befundung durch einen versierten Pathologen die geeignetste Methode zur Absicherung einer Diagnose. Bei Vorliegen einer Lungenfibrose erfolgt die thoraxchirurgische Intervention vor allem, um die Lungenfibrose innerhalb des sehr breiten Spektrums interstitieller Lungenerkrankungen einzuordnen. Gerechtfertigt wird dieses Vorgehen mit den sich aus einer richtigen Diagnose ergebenden therapeutischen und vor allem prognostischen Konsequenzen [22]. Dies gilt auch für die RB-ILD. Nachdem es sich dabei um einen operativen Eingriff mit potentiellem Komplikationsrisiko handelt, ist dieser jedoch erst dann gerechtfertigt, wenn alle anderen diagnostischen Optionen ausgeschöpft wurden, ohne zu einer definitiven Diagnose zu gelangen. Während Moon et al. die Diagnose RB-ILD ausschließlich aufgrund des histologischen Befunds stellen [13], betonen Fraig et al. die Relevanz des zusätzlichen klinischen und/oder radiologischen Nachweises einer interstitiellen Lungenerkrankung [23]. Marlene Theresia Kušej 13

27 RB und RB ILD Eine Zusammenfassung der diagnostischen Möglichkeiten findet sich in Tabelle 2. Diagnostik Anamnese Klinik HR-CT Lungenfunktion BAL Histologie Befund Starker Zigarettenkonsum, Dyspnoe, Husten Diskretes, basal betontes Fibroseknistern, selten Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel Häufig zentrilobuläre Knötchen, fleckförmige milchglasartige Trübungen, Bronchialwandverdickungen, begleitendes Emphysem v. a. in den Oberlappen, z. T. milde Fibrose mit retikulärem Muster, besonders in den Unterfeldern Leichte restriktive oder gemischte (obstruktive/restriktive) Ventilationsstörung, gelegentlich eingeschränkte CO-Diffusionskapazität Gelbbraune Färbung der BAL-Flüssigkeit Reichlich feinpigmentierte Alveolarmakrophagen, alveoloseptale und peribronchiale Fibrose, geringe zelluläre Entzündung peribronchial und im Interstitium Tabelle 2: Zusammenfassung der diagnostischen Kriterien bei RB-ILD. Marlene Theresia Kušej 14

28 RB und RB ILD 3.4 Differentialdiagnosen Ein wichtiger Aspekt bei der Differentialdiagnose der RB-ILD kommt dem Umstand zu, dass es weitere interstitielle Lungenerkrankungen gibt, die eine Nikotinassoziation aufweisen (Abbildung 4). Zu diesen zählen neben der RB-ILD: o Desquamative interstitial pneumonia, DIP o Pulmonale Langerhanszell-Histiozytose des Erwachsenen, PLCH o Idiopathische Pulmonale Fibrose, IPF Dass die erwähnten Erkrankungen möglicherweise miteinander in Verbindung stehen, wurde bereits mehrfach von verschiedenen Autoren postuliert. So vermutet zum Beispiel A. Wells, dass die RB-ILD und die DIP verschiedene Schweregrade derselben Erkrankung darstellen könnten [10]. R. Vassallo et al. fanden RB-ILD-typische Zellen in allen Biopsaten von PLCH- Patienten, was vermuten lässt, dass die Krankheiten sich überlappende Faktoren aufweisen [22]. Smokers with RB ± emphysema DIP RB-ILD IPF? PLCH Abbildung 4: Nichtproportionales Diagramm über die Verknüpfung rauchassoziierter Erkrankungen. Marlene Theresia Kušej 15

29 RB und RB ILD 3.5 Therapie Zurzeit gibt es keine spezifische Therapie zur Behandlung der RB-ILD. Das Mittel der Wahl besteht in einer sofortigen Raucherentwöhnung [6]. In der Untersuchung von Portnoy klagten allerdings 33% der Patienten trotz Rauchentwöhnung über eine Persistenz oder Progredienz der Beschwerden. International üblich ist auch die Gabe von Kortikosteroiden, evtl. sogar in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. Der Nutzen dieser Therapien ist allerdings umstritten. Überraschenderweise zeigte sich in der Arbeit von Portnoy außerdem, dass jene Patienten, die mit Steroiden behandelt wurden, im Vergleich zu jenen, welche therapienaiv blieben, an einer signifikanten Verschlechterung der Lungenfunktion litten [11]. 3.6 Verlauf und Prognose Die Krankheit entwickelt sich schleichend. Oft wird sie vom Patienten nicht wahrgenommen, da sie subklinisch verläuft. Die vorherrschende Meinung sieht die RB-ILD als reversibel an, so dass sich auch ausgeprägte interstitielle Lungenveränderungen nach Einstellen des Rauchens weitgehend zurückbilden sollen [6]. Dem gegenüber steht die Erkenntnis anderer Autoren, dass die intrapulmonalen Veränderungen mancher Patienten auch noch Jahrzehnte nach Raucherentwöhnung bestehen [11,15]. Patienten mit einer RB-ILD weisen langfristig einen besseren Ausgang auf als alle anderen idiopathischen interstitiellen Pneumonien [10]. Inzwischen geht man allerdings davon aus, dass die RB-ILD doch nicht so harmlos und gutartig ist, wie bisher geglaubt, und dass die Betroffenen, unabhängig von ihren weiteren Rauchgewohnheiten, eine Progredienz erleben. In der bereits mehrfach zitierten Studie von Portnoy et al. [11] sind von den 32 Patienten, die über 17 Jahre beobachtet wurden, zwei an einem Lungenkrebs verstorben, allerdings stellte man in dieser Arbeit keine Verbindung zwischen RB-ILD und Lungenkrebs her. Bereits 2003 wurde die These aufgestellt, dass die Hyperplasie des bronchiolo-alveolären Epithels, wie sie auch bei der RB-ILD zu finden ist, eine Präkanzerose für ein Adenokarzinom der Lunge darstellen könnte [24]. Marlene Theresia Kušej 16

30 Material und Methoden 4 Material und Methoden Zwischen 1996 und 2009 wurde im Großraum Steiermark am Grazer Universitätsklinikum/LKH bei 152 Patienten die histologische Diagnose einer RB gestellt. Die operative Abklärung mittels offener Lungenbiopsie erfolgte im Rahmen des diagnostischen Vorgehens zur weiteren Abklärung bei Lungenfibrose, Spontanpneumothorax oder Lungenkrebs. Die Krankenakten dieser 152 Patienten wurden ausgehoben und gesichtet. Unter diesen wurde in 4 Fällen eine PLCH, in einem Fall eine DIP und in einem Fall eine Bronchiolitis obliterans nach allogener Stammzelltransplantation diagnostiziert. Diese 6 Patienten wurden von den weiteren Betrachtungen ausgeschlossen. Anschließend wurde eine retrospektive Analyse durchgeführt. Hauptaugenmerk lag auf der vergleichenden Beschreibung der Klinik, der Begleiterkrankungen, der Nikotinanamnese, der Lungenfunktion und der Blutgasanalyse bei Patienten mit RB. Ziel der Arbeit war es, den Patienten mit Lungenfibrose (RB-ILD) die beiden anderen Patientengruppen (Lungenkrebs und Spontanpneumothorax, jeweils mit RB) gegenüberzustellen und Unterschiede hinsichtlich anthropometrischer und funktioneller Daten zu erheben. Vergleiche bei metrischen Merkmalen wurden mittels ungepaartem T-Test durchgeführt. Es wurden die Lungenfibrose Gruppe mit der Lungenkrebs Gruppe bzw. die Lungenfibrose Gruppe mit der Spontanpneumothorax Gruppe verglichen (Dunnett Test). Die Signifikanzkorrektur (α-level-adjustment) erfolgte nach Bonferroni. Werte < 0,05 wurden als signifikant angesehen [* = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001]. Die Signifikanz der Häufigkeitsunterschiede wurde mittels Chi²-Test bestimmt. Die Zahlenangaben erfolgen als Mittelwert +/- Standardabweichung, Häufigkeitsangaben erfolgen in Prozent. Marlene Theresia Kušej 17

31 Ergebnisse der statistischen Auswertungen 5 Ergebnisse der statistischen Auswertungen Von den 152 Patienten mit der histologischen Diagnose RB wurden 6 Patienten ausgeschlossen. Grund für den Ausschluss waren Begleiterkrankungen wie PLCH, DIP oder BOS nach allogener Stammzelltransplantation. Insgesamt waren 146 Patienten für unsere Studie geeignet. Von diesen waren 101 männlich und 45 weiblich, was einer Verteilung von 2,2 : 1 entspricht. Im Durchschnitt waren die Patienten 45 Jahre (± 15,7) alt. Von den 146 Patienten waren 135 Raucher oder Ex-Raucher mit einem durchschnittlichen Zigaretten-Konsum von 30,6 (± 25,9) Packyears. Von acht Patienten fehlte die Nikotinanamnese, und drei Patienten waren Nichtraucher (Tabelle 3). Patienten mit RB 146 m : w 101 : 45 Alter 45 (± 15,7) Raucher 135 Packyears 30,6 (± 25,9) Nichtraucher 3 Nikotinanamnese unbekannt 8 Tabelle 3: Anthropometrische Daten der Gesamtgruppe mit RB Erkrankungen. Die histologische Diagnose RB war im Rahmen der thoraxchirurgischen Abklärung einer Lungenfibrose, eines Spontanpneumothorax oder eines Lungenkrebses gestellt worden. Die Gruppe mit der Diagnose einer Lungenfibrose umfasste 48 Personen, davon waren 33 männlich und 15 weiblich. Die Gruppe mit Spontanpneumothorax umfasste 53 Personen, davon waren 39 männlich und 14 weiblich. In der Gruppe mit Lungenkrebs befanden sich 45 Personen, von denen 29 männlich und 16 weiblich waren. Bei 106 der 146 Patienten (73 %) fand sich zusätzlich ein Lungenemphysem (Tabelle 4, siehe nächste Seite). Marlene Theresia Kušej 18

32 Ergebnisse der statistischen Auswertungen Alle Männlich Weiblich m:w Gesamt RB 146 (100 %) 101 (69 %) 45 (31 %) 2,2 : 1 Lungenfibrose (=RB-ILD) 48 (33 %) 33 (69 %) 15 (31 %) 2,2 : 1 Spontanpneumothorax 53 (36 %) 39 (74 %) 14 (26 %) 2,8 : 1 Lungenkrebs 45 (31 %) 29 (64 %) 16 (36 %) 1,8 : 1 Mit Lungenemphysem 106 (73 %) 76 (72 %) 30 (28 %) 2,5 : 1 Ohne Lungenemphysem 40 (27 %) 25 (17 %) 15 (10 %) 1,7 : 1 Tabelle 4: Aufgliederung der Gesamtgruppe sowie der verschiedenen Untergruppen nach Geschlecht in Absolutzahlen und in Prozent. Darstellung der Geschlechterverhältnisse in der Gesamtgruppe sowie in den Untergruppen. Im Folgenden werden diese drei annähernd gleich großen Gruppen auf ihre Gemeinsamkeiten und Unterschiede geprüft. In allen Untergruppierungen überwiegt der Anteil der Männer deutlich (Abbildung 5). Abbildung 5: Graphische Darstellung der verschiedenen Gruppen mit RB nach Anzahl und Geschlecht im Vergleich zueinander in Absolutzahlen. Marlene Theresia Kušej 19

33 Ergebnisse der statistischen Auswertungen Die Kohorte mit der Diagnose RB-ILD hatte zum Diagnosezeitpunkt ein mittleres Alter von 48,7 (± 12,5) Jahren. Die Gruppe mit dem Spontanpneumothorax war im Schnitt 31 (± 10) Jahre alt. In der Gruppe mit Lungenkrebs waren die Patienten 59,1 (± 9,3) Jahre alt. Im Vergleich zu den Patienten, welche ausschließlich eine RB-ILD haben, sind die Patienten mit Spontanpneumothorax um 17 Jahre deutlich unter dem Durchschnittsalter (p = 8,531E-13). Die Patienten mit Lungenkrebs hingegen liegen um 10 Jahre eindeutig über dem Durchschnittsalter der Patienten mit Lungenfibrose (p = 1,43E-05), (Tabelle 5, Abbildung 6). Abbildung 6: Altersvergleich der verschiedenen Gruppen mit RB im Vergleich zueinander und im Vergleich zu allen mit RB. Darstellung in Absolutzahlen; *** = p < 0,001. RB + ILD (=RB-ILD) Pneumothorax Lungenkrebs Alter (± SD) 48,7 (± 12,5) 31 (± 10)*** 59,1 (± 9,3)*** Packyears 28,7 (± 19,3) 17,6 (± 18,6)** 46,8 (± 29,5)** Tabelle 5: Altersvergleich und Rauchgewohnheiten der verschiedenen Gruppen mit histologischer Diagnose einer RB; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001. Marlene Theresia Kušej 20

34 Ergebnisse der statistischen Auswertungen Ein ähnlicher Trend lässt sich auch beim Raucherstatus erkennen. Die Kohorte mit der Diagnose RB-ILD hatte zum Diagnosezeitpunkt durchschnittlich 28,7 (± 19,3) Packyears. Die Gruppe mit dem Spontanpneumothorax hatte 17,6 (± 18,6) Packyears geraucht und in der Gruppe mit Lungenkrebs hatten die Patienten insgesamt 46,8 (± 29,5) Packyears geraucht. So liegt im Vergleich zu der Kohorte mit RB-ILD bei der Gruppe mit Spontanpneumothorax der Konsum um 14 Packyears niedriger (p = 0,003), wohingegen die Patienten mit Lungenkrebs durchschnittlich um 17 Packyears mehr konsumiert haben als die Patienten mit RB-ILD (p = 0,008) (Tabelle 5, Abbildung 7). Abbildung 7: Rauchgewohnheiten der verschiedenen Gruppen mit RB im Vergleich zueinander und im Vergleich zu allen mit RB. Darstellung in Absolutzahlen; ** = p < 0,01. Marlene Theresia Kušej 21

35 Ergebnisse der statistischen Auswertungen 5.1 Komorbidität Lungenemphysem Von den 146 Patienten hatten 106 (73 %) als zusätzliche Komorbidität ein vorrangig zentrilobuläres Lungenemphysem (Tabelle 8). Dieses fand sich bei allen drei Gruppen zu einem hohen Anteil. So hatten etwa von den 48 Patienten mit RB-ILD 22 Personen (46 %) zusätzlich ein Lungenemphysem. Von den 53 Patienten mit Spontanpneumothorax fand sich bei 49 Personen (92 %) ein Emphysem und von den 45 Patienten mit Lungenkrebs zeigte sich bei 35 Personen (78 %) zusätzlich ein Lungenemphysem. Verglichen mit der Lungenfibrose tritt das Lungenemphysem sowohl in der Spontanpneumothorax Gruppe (p = 3,05E-07) als auch in der Lungenkrebs Gruppe (p = 0,002) signifikant häufiger auf (tabellarisch nicht dargestellt). In der Gruppe mit Lungenkrebs fanden sich außerdem 4 Personen die zusätzlich einen sekundären Spontanpneumothorax in der Anamnese hatten (Tabelle 6). Befunde Diagnosegruppen Fibrose Pneumothorax Lungenkrebs RB Pneumothorax (sekundär) Lungenkrebs Lungenemphysem Tabelle 6: Komorbidität Lungenemphysem. Marlene Theresia Kušej 22

36 Ergebnisse der statistischen Auswertungen 5.2 Lungenfunktionstest Die 146 Patienten wurden ebenfalls hinsichtlich ihrer Lungenfunktion verglichen. Dabei stellte sich heraus, dass es zwischen den drei Gruppen zum Teil erhebliche und auch signifikante Unterschiede gab. Wenn man sich das gesamte Kollektiv unter dem Gesichtspunkt einer RB ansieht, zeigt sich allenfalls eine dezente Obstruktion der kleinen Atemwege (FEV1 74 %, FVC 79 %, FEV1/FVC 81 %, MEF50 68 %, nicht dargestellt). Die Gruppe mit Lungenfibrose weist eine leichte restriktive Ventilationsstörung auf (FEV1 66 %, FVC 71 %, FEV1/FVC 81 %, MEF50 63 %, TLC 81 %). Patienten mit Spontanpneumothorax haben (nach erfolgreicher Behandlung des Pneumothorax) eine annähernd normale Lungenfunktion (FEV1 83 %, FVC 81 %, FEV1/FVC 88%, MEF50 84 %). Patienten mit Lungenkrebs hingegen weisen eine leichte Obstruktion auf (FEV1 73 %, FVC 83 %, FEV1/FVC 74 %, MEF50 54 %, RV 142%). Verglichen mit der RB-ILD Gruppe unterscheiden sich sowohl die Gruppe mit Spontanpneumothorax als auch die Gruppe mit Lungenkrebs in weiten Teilen signifikant voneinander (Tabelle 7). Lungenfunktion Lungenfibrose n = 36 Pneumothorax n = 36 p Lungenkrebs n = 42 FEV1 % 66 ± ± 16 0, ± 20 0,232 FVC % 71 ± ± 17 0, ± 19 0,022 FEV1/FEVC % 81 ± ± 10 0, ± 11 0,032 MEF 50 % 63 ± ± 26 0, ± 32 0,468 RV % 98 ± ± 23 0, ± 48 0,002 TLC % 81 ± ± 14 0, ± 26 0,004 Rtot kpa*s/l 0,23 ± 0,14 0,15 ± 0,07 0,044 0,3 ± 0,1 0,170 ITGV 86 ± ± 30 0, ± 30 0,0002 p Tabelle 7: Lungenfunktion der RB Patienten nach Diagnosegruppe. Statistischer Vergleich der Pneumothorax Gruppe und der Lungenkrebs Gruppe jeweils mit der Fibrose Gruppe. Signifikanz: p < 0,05, Dunnett Test, Signifikanzkorrektur nach Bonferroni. Marlene Theresia Kušej 23

37 Ergebnisse der statistischen Auswertungen 5.3 Blutgasanalyse Bei der Untersuchung der Blutgasanalyse fand sich in der Gruppe, welche nur an einer RB-ILD litt, eine Erhöhung der AaDO 2 gegenüber den beiden anderen Gruppen (Tabelle 8), die jedoch nur im Vergleich zur Gruppe mit Spontanpneumothorax signifikant unterschiedlich war. Fibrose Pneumothorax Lungenkrebs Blutgase p p n = 42 n = 27 n = 43 po 2 mmhg 71 ± 9,9 76,9 ± 13,8 0,134 73,5 ± 8,2 0,612 pco 2 mmhg 36,8 ± 3,8 40,3 ± 5,8 0,004 38,4 ± 4,6 0,16 O 2 -Sättigung % 94 ± 0,03 95 ± 0,04 0, ± 0,02 0,706 AaDO 2 mmhg 29,9 ± 10,7 21,8 ± 10,2 0,024 24,8 ± 9,5 0,096 ph-wert log 7,43 ± 0,05 7,41 ± 0,04 0,076 7,42 ± 0,04 0,394 BE mmol/l 0,32 ± 3 0,67 ± 2,3 NA 0,81 ± 2,4 NA Tabelle 8: BGA der RB Patienten nach Diagnosegruppe. Statistischer Vergleich der Pneumothorax-Gruppe und der Lungenkrebs-Gruppe jeweils mit der Fibrose-Gruppe. Signifikanz: p < 0,05, Dunnett Test, Signifikanzkorrektur nach Bonferroni. 5.4 Klinische Präsentation Von den 146 Patienten hatten 57 einen Husten, bei 25 Patienten war dieser begleitet von Auswurf. An Dyspnoe litten 83 Personen und weitere 69 hatten zum Zeitpunkt der Diagnose thorakale Schmerzen (Abbildung 8, nächste Seite). Signifikante Unterschiede fanden sich nur beim Vergleich der Häufigkeit von Symptomen zwischen der Gruppe mit Lungenfibrose und der Gruppe mit Spontanpneumothorax in Bezug auf Auswurf, Dyspnoe und thorakale Schmerzen (Tabelle 9, nächste Seite). Marlene Theresia Kušej 24

38 Ergebnisse der statistischen Auswertungen n (%) Fibrose Pneumothorax p Lungenkrebs p Alle mit RB Husten 18 (38 %) 17 (32 %) 0, (49 %) 0, (39 %) Auswurf 13 (27 %) 2 (2 %) 0, (22 %) 0, (17 %) Fieber 3 (6 %) 0 (0 %) 0,065 3 (7 %) 0,935 6 (4 %) Dyspnoe 22 (46 %) 40 (76 %) 0, (47 %) 0, (57 %) Schmerzen 9 (19 %) 44 (83 %) 1,05E (36 %) 0, (47 %) Tabelle 9: Vergleich der RB Patienten nach Diagnosegruppe. Statistischer Vergleich der Pneumothorax Gruppe und der Lungenkrebs Gruppe jeweils mit der Fibrose Gruppe. Angaben in Absolutzahlen und Prozent. Signifikanz der Häufigkeiten mittels Chi²-Test. Abbildung 8: Graphische Darstellung der klinischen Manifestationen der verschiedenen Gruppen mit RB in Prozentzahlen im Vergleich zueinander und im Vergleich zur Gesamtgruppe. Marlene Theresia Kušej 25

39 Ergebnisse der statistischen Auswertungen 5.5 Zusammenfassung Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich die Ergebnisse unserer Studie in Teilen mit dem deckt, was bereits in vergangenen Studien beschrieben wurde (Tabelle 12). Auf die einzelnen Unterschiede wird in der anschließenden Diskussion eingegangen. Variable Myers et al. Yousem et al. Moon et al. Ryu et al. Portnoy et al. Eigene Zeitraum Vor Fallzahl Packyears (38) 7-75 (30) (54) 3-75 (29) (39) (33) m : w 1:1 1:1 17:15 33:15 Alter zu Beginn (36) (36) (54) (43) (46) (49) Baseline LuFu Restriktiv Obstruktiv Gemischt Normal Corticoide Nikotinkarenz Verlauf Monate (38,4) (66,8) 6-89 (37,5) 11.8 ± 16, (84) - Verlauf Patienten Besser o. stabil Verschlechtert Tabelle 10: Zusammenfassender Vergleich der bisher publizierten RB-ILD-Arbeiten mit unseren Fällen; Baselline LuFu: Lungenfunktion zum Zeitpunkt der Erstvorstellung; Corticoide: Therapieversuch mit Glukocortiokoiden im Verlauf der Erkrankung; Nikotinkarenz nach Diagnosestellung; Verlauf Monate: Beobachtungszeitraum; Verlauf Patienten: Anzahl aller Patienten, über die für den gesamten Beobachtungszeitraum klinische Daten zur Verfügung stehen; Besser oder stabil: Anzahl der Patienten aus der Gesamtgruppe, die im weiteren Verlauf eine klinische Besserung erlebt haben oder zumindest stabil geblieben sind; Verschlechtert: Anzahl der Patienten aus der Gesamtgruppe, die im weiteren Verlauf eine klinische Verschlechterung (einschließlich Tod) erlebt haben. Marlene Theresia Kušej 26

40 Diskussion 6 Diskussion Zigarettenrauchen wird als gemeinsamer Risikofaktor für die Entstehung zum Teil sehr unterschiedlicher Lungenerkrankungen angesehen. Zu diesen zählen, neben Lungenkrebs, PLCH und DIP, die RB-ILD, die COPD sowie das Lungenemphysem. Eine Gemeinsamkeit dieser Erkrankungen ist die RB, welche mehr oder weniger ausgeprägt sein kann und vom Pathologen histologisch diagnostiziert wird. In unserer Arbeit beschreiben wir 146 Patienten, bei denen bioptisch die Diagnose RB gestellt wurde. Die Lungenbiopsien waren zur histologischen Abklärung entweder eines Lungenkrebses, einer Lungenfibrose oder eines Spontanpneumothorax durchgeführt worden. Die klinischen Daten dieser 146 Patienten wurden miteinander verglichen, wobei das Hauptaugenmerk auf der RB- ILD lag. Alter Bei unserem Kollektiv liegt das mittlere Alter der RB-ILD Patienten bei 49 Jahren, dies entspricht dem zu erwartenden Mittel. Im Gegensatz dazu sind die Patienten mit Lungenkrebs mit durchschnittlich 59 Jahren signifikant älter (p<0.05) und die Patienten mit Spontanpneumothorax mit durchschnittlich 31 Jahren signifikant jünger (p < 0,05). Dass der Spontanpneumothorax vornehmlich bei jüngeren Menschen vorkommt und häufig mit einer RB in Verbindung gebracht werden kann, fanden bereits Cottin und Mitarbeiter. Sie beschrieben bei 79 Rauchern mit einem Durchschnittsalter von 40 Jahren, bei denen im Rahmen eines chirurgisch behandelten primären Spontanpneumothorax eine Lungenbiopsie durchgeführt wurde, in ca. 89 % (70 Fälle) eine RB [20]. Da die RB-ILD mit subklinischen Veränderungen einhergeht und sich zunächst ausschließlich röntgenologisch manifestiert, werden diese Veränderungen erst spät wahrgenommen. Ähnliches lässt sich für den Lungenkrebs sagen, der in der Regel in einem fortgeschrittenen Stadium, und damit zu spät, auffällt. Marlene Theresia Kušej 27

41 Diskussion Geschlechtsverteilung Betrachtet man die Geschlechterverteilung, so findet sich in der gesamten Population ein Verhältnis von Männern zu Frauen von 2,2 zu 1. Dieses Verhältnis findet sich in ähnlicher Weise auch in allen 3 Untergruppen. Bei der RB-ILD steht dies im Widerspruch zur gängigen Meinung, wo anhand der bisherigen Studien ein Verhältnis Männer zu Frauen von 1 zu 1 beschrieben wurde. Dieser Unterschied könnte sich einerseits damit erklären, dass wir eine größere und ungefilterte RB- ILD Population aufweisen als andere Studien, andererseits ist die Erklärung vielleicht in tradierten Rauchergewohnheiten zu suchen, nach denen Männer bis vor kurzem den höheren Raucheranteil in der Bevölkerung ausgemacht haben. Packyears Fast alle Patienten waren Raucher oder Ex-Raucher mit durchschnittlich 31 Packyears. Bei den RB-ILD Patienten lag die Anzahl der Packyears durchschnittlich bei 29 und damit in etwa auf demselben Niveau wie bei den bisherigen Studien. Im Vergleich dazu haben die Patienten mit Spontanpneumothorax mit durchschnittlich 18 Packyears signifikant weniger geraucht (p < 0,05) und die Patienten mit Lungenkrebs mit durchschnittlich 47 Packyears signifikant mehr geraucht (p < 0,05). Auerbach und Mitarbeiter haben bereits 1963 die Abhängigkeit der Häufigkeit einer Lungenfibrose vom Alter und vom Rauchen mit einer Dosis-Wirkungsbeziehung zum Zigarettenkonsum in einer Autopsie-Studie nachgewiesen [26]. Symptomatik Zum Zeitpunkt der Erstvorstellung waren alle Patienten symptomatisch. Als Hauptsymptome wurden in allen 3 Gruppen isoliert oder in Kombination am häufigsten Dyspnoe (57 %), thorakale Schmerzen (47 %), Husten (39 %), Auswurf (17 %) und Fieber (4 %) angegeben. Zwischen den drei Gruppen gab es aus symptomatischer Sicht geringfügige Unterschiede. So fand sich in der RB-ILD Marlene Theresia Kušej 28

42 Diskussion Gruppe als Hauptbeschwerde Dyspnoe (46 %), gefolgt von Husten (40 %), Auswurf (27 %), thorakalen Schmerzen (19 %) und Fieber (6 %). In der Pneumothorax Gruppe überwog der thorakale Schmerz (83 %), gefolgt von Dyspnoe (76 %) und Husten (32 %). In der Lungenkrebs Gruppe hingegen waren Husten (49 %) vor Dyspnoe (47 %), Schmerzen (36 %), Auswurf (22 %) und Fieber (7 %) die vorherrschenden klinischen Manifestationen. Diese Unterschiede lassen sich zu einem Großteil gut mit den einzelnen Krankheitsbildern in Einklang bringen. Dennoch überrascht es ein wenig, den thorakalen Schmerz bei allen drei Krankheitsbildern in diesem hohen Ausmaß anzutreffen. Als ausgesprochene Rarität erwiesen sich neben Hämoptysen Fibroseknistern bei der Auskultation und Trommelschlegelfinger, welche laut Literatur bei der RB-ILD mit einer Inzidenz von 12,5 % bis 33 % vorkommen soll [18], die wir in unserer RB-ILD Gruppe aber tatsächlich nur in zwei Fällen beobachtet haben. Davon war in einem Fall zunächst eine RB-ILD diagnostiziert worden, welche sich jedoch in weiterer Folge zu einem Lungenkrebs mit tödlichem Ausgang entwickeln sollte. Lungenfunktion Die Lungenfunktion aller 146 Patienten zusammengenommen erwies sich als unauffällig. Anders verhält es sich, wenn man die Lungenfunktionen der drei Gruppen für sich betrachtet. Wenn man die 3 Gruppen miteinander vergleicht, unterscheiden sie sich signifikant voneinander (p < 0,05). Während sich bei der Gruppe mit RB-ILD tendenziell eine restriktive Ventilationsstörung abzeichnet, ist die (zeitlich am nächsten gelegene) Lungenfunktion der Patienten mit Spontanpneumothorax als normal zu werten. Hingegen findet sich bei Patienten mit Lungenkrebs eine vorrangig obstruktive Lungenfunktion. Die tendenzielle Restriktion bei den RB-ILD Patienten steht in Einklang mit den bisherigen Berichten und unterstützt die Vorstellung einer fibrotischen Lungenparenchymveränderung. Patienten mit Spontanpneumothorax haben zwar geraucht, sind aber jung und in aller Regel seitens der Respiratorik nicht wirklich eingeschränkt. Dass Patienten, die einen Lungenkrebs haben, die zudem sehr lange und meist auch sehr viel geraucht haben, eine obstruktive Ventilationsstörung aufweisen, ist naheliegend. Marlene Theresia Kušej 29

43 Diskussion BGA Die Blutgasanalyse ist keine große Unterstützung bei der Beurteilung und trägt nicht wesentlich zur Unterscheidung der einzelnen Krankheitsbilder bei. Ein nennenswerter signifikanter Unterschied innerhalb der drei Gruppen zeigt sich bei der AaDO 2 zwischen Patienten mit RB-ILD und Patienten mit Spontanpneumothorax (p < 0,05). Die AaDO 2 ist bei Patienten mit RB-ILD leicht erhöht, was zum Bild einer Lungenfibrose passt. Im Vergleich dazu ist die AaDO 2 der Patienten mit Spontanpneumothorax als normal zu werten. Ein weiterer signifikanter Unterschied zeigt sich bei dem pco 2. Dieser ist in der Fibrose Gruppe im Vergleich zur Spontanpneumothorax Gruppe signifikant vermindert (p < 0,01). Zwischen der Fibrose Gruppe und der Lungenkrebs Gruppe ist dieser Unterschied nicht signifikant. Lungenemphysem Eine weitere Beobachtung dieser Studie ist das gehäufte Auftreten eines zentrilobulären Lungenemphysems. Insgesamt wurde es bei 106 (73 %) der 146 Patienten beschrieben, davon bei 22 der 48 RB-ILD Patienten (46 %), bei 49 der 53 Spontanpneumothorax Patienten (91 %) und bei 35 der 45 Lungenkrebs Patienten (78 %). Verglichen mit der Lungenfibrose trat das Lungenemphysem sowohl in der Spontanpneumothorax Gruppe (p < 0,001) als auch in der Lungenkrebs Gruppe (p < 0,01) signifikant häufiger auf. Allgemeine Betrachtungen Anhand unserer Daten konnte gezeigt werden, dass sich die histologische Diagnose der RB bei sehr unterschiedlichen Krankheitsbildern antreffen lässt. Man muss annehmen, dass die RB in aller Regel schon lange vorbesteht, da sie für sich genommen keine spezifische klinische Manifestation aufweist und erst diagnostiziert wird, wenn im Rahmen der Abklärung anderer Erkrankungen, wie zum Beispiel einer Lungenfibrose, eines Spontanpneumothorax oder eines Marlene Theresia Kušej 30

44 Diskussion Lungenkrebses, eine offene Lungenbiopsie durchgeführt wird. Ob die RB dabei als zugrundeliegende Pathologie zu werten ist, oder ob die drei beschriebenen Krankheitsbilder (möglicherweise neben anderen) vielleicht nur unterschiedliche Schweregrade oder Verlaufsformen der RB darstellen könnten, ist nicht geklärt. Ob nun Patienten mit einem Spontanpneumothorax in der Anamnese ein erhöhtes Risiko aufweisen, in ihrem späteren Leben an einer Lungenfibrose oder an einem Lungenkrebs zu erkranken, lässt sich derzeit nicht abschätzen und könnte Gegenstand zukünftiger Studien sein. Auf die Frage, ob Patienten mit RB oder RB-ILD ein erhöhtes Risiko haben, eines Tages einen Lungenkrebs zu entwickeln, lässt sich gleiches sagen, obwohl die Frage, ob eine RB-ILD in weiterer Folge in einen Lungenkrebs übergehen kann, bereits mehrfach in Kasuistiken und diversen Studien diskutiert wurde. In diesen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass Patienten, die eine RB-ILD haben, in seltenen Fällen später im Leben an einem Lungenkrebs erkranken und versterben können. Auch in unserer Studie fand sich ein Patient, bei dem 2 Jahre nach einer RB-ILD ein Bronchuskarzinom diagnostiziert wurde. Einschränkend ist zu erwähnen, dass die Klärung dieser Fragestellung nicht Gegenstand der vorliegenden Arbeit war und keine diesbezüglichen Daten erhoben wurden. Die Möglichkeit, dass es sich bei den Veränderungen, wie sie bei der RB oder der RB-ILD auftreten, um präkanzeröse Läsionen handeln könnte, wurde in der Vergangenheit ebenso aufgegriffen, jedoch nicht weiterverfolgt [24, 27]. In diesem Zusammenhang wäre auch das Lungenemphysem zu erwähnen, welches sich bei allen Patienten mit RB gehäuft findet, insbesondere bei Patienten mit Lungenkrebs und Spontanpneumothorax. Vielleicht stellt das Lungenemphysem gemeinsam mit einer RB ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Lungenkrebses oder einer Lungenfibrose dar. Allerdings ist dies rein spekulativ und könnte Inhalt zukünftiger Studien sein. Marlene Theresia Kušej 31

45 Diskussion 6.1 Was bringt die Zukunft? Ob nun jemand mit RB oder diskreter Lungenfibrose im Sinne einer RB-ILD ein erhöhtes Risiko aufweist, eines Tages eine ausgeprägte Lungenfibrose oder einen Lungenkrebs zu entwickeln, ist noch nicht eindeutig gezeigt worden. Es scheint jedoch, als wären diese Diagnosen vielleicht doch nicht so harmlos, wie man bisher angenommen hat. Jedenfalls wird klar, dass dem klinischen Verlauf der Patienten mit Pneumothorax und Lungenfibrose deutlich mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden soll. Wenn man außerdem berücksichtigt, dass die Hauptursache dieser drei besprochenen Erkrankungen das Rauchen ist, wird auch klar, dass eine mögliche Konsequenz in der Prävention des Rauchens, aber auch in der Raucherentwöhnung liegen kann. Marlene Theresia Kušej 32

46 Literaturverzeichnis 7 Literaturverzeichnis 1. Immunology and Management of interstitial lung diseases. Walter EH, du Bois RM et al. Chapman and Hall, The epidemiology of interstitial lung diseases. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: Acute Diffuse Interstitial Fibrosis of the Lungs. Hamman L and Rich AR. Bull. Johns Hopkins Hosp 1944; 74: Idiopathic Pulmonary Fibrosis - Clinical Relevance of Pathologic Classification. Katzenstein A, Myers J et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157(4 Pt 1): American Thoracic Society / European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165(2): Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB ILD). G. Goeckenjan. Pneumologie 2003; 57: Pathologic changes in the peripheral airways of young cigarette smokers. Niewohner D., Kleinermann J, Rice D..N Engl J Med 1974; 291: Respiratory Bronchiolitis causing interstitial lung disease: a clinicopathologic study of six cases. Myers JL, Veal CF Jr., Shin MS et al. Am Rev Respir Dis 1987; 135: Idiopathic pulmonary fibrosis: relationship between histopathologic features and mortality. King TE, Jr., Schwarz MI, Brown K et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164(6): Marlene Theresia Kušej 33

47 Literaturverzeichnis 10. Respiratory Bronchiolitis Associated Interstitial Lung Disease. Athol U. Wells, Andrew G. Nicholson et al. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2003; Volume 24, 5: Respiratory Bronchiolitis Interstitial Lung Disease: Long- term Outcome. Portnoy J, Veraldi KL, Schwarz MI et al. Chest 2007; 131 (3): Cigarette Smoking and diffuse pulmonary fibrosis. Weiss W. Am Rev Respir Dis 1969; 99: Clinical significance of respiratory bronchiolitis on open lung biopsy and its relationship to smoking related interstital lung disease. James Moon, RM. du Bois, Thomas V. Colby et al. Thorax 1999; 54: Respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease and its relationship to desquamative iinterstitial pneumonia. Yousem SA, Colby TV et al. Mayo Clin Proc 1989; 64(11): Desquamative interstitial pneumonia and respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease. Ryu JH, Myers JL, Capizzi SA et al. Chest 2005; 127 (1): Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease with fibrosis is a lesion distinct from fibrotic nonspecific interstitial pneumonia: a proposal. Samuel A. Yousem. Modern Pathology (2006); 19: Respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease: radiologic features with clinical and pathologic correlations. Park JS, Brown KK et al. J Comput Assist Tomogr 2002; 26(1): A 55-year-old craftsman with dyspnea and clubbing: a case report. Scheidl S, Kovacs G, Stacher E et al. Cases J. 2009; 2: 8579 Marlene Theresia Kušej 34

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49 Curriculum vitae Marlene Kusej St. Michael St. Michael ob Bleiburg Telefon: ANGABEN ZUR PERSON Geburtsdatum: Kinder: keine AUSBILDUNG Seit 2002: Studium der Humanmedizin Studium der Humanmedizin an der Medizinischen Universität Graz Abschluss des ersten Studienabschnitts am 3. September 2004 Abschluss des zweiten Studienabschnitts am 15. September : Schulausbildung : Volksschule St. Michael ob Bleiburg : Alpen Adria Gymnasium Völkermarkt : Ingeborg Bachmann Gymnasium Klagenfurt mit vertiefender m Ausbildung der Naturwissenschaften : Maturaabschluss 1