Management und Therapie der CAP

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1 Management und Therapie der CAP Martin Kolditz Universitätsklinikum Dresden Medizinische Klinik I (Dir. Prof. Ehninger) Pneumologie (Leiter Prof. Höffken)

2 CAP 2008 in BQS: CAP: Bedeutung Häufigkeit Fälle Gesamtletalität 14,3% Letalität ohne Therapiebegrenzung 12,9% scap 2008 in BQS: Patienten (8%) mit CRB-65 3 / 4 davon 6412 (37,9%) verstorben Patienten (6,2%) beatmet (nichtinvasiv / invasiv) davon 4999 (38,2%) verstorben BQS 2009

3 CAP: Bedeutung Letalität Letalität im Verlauf des stationären Aufenthaltes: : 19,7% nach 2 Tagen, 49,8% nach 5 Tagen BQS 2008 Ewig Thorax 2009 Ursachen? Verspätete Krankenhaus- / ITS-Aufnahme? Inadäquate Therapie? Therapiebegrenzung? (2008: 7%)

4 Stationäre CAP: Bedeutung Grundlagen Häufige Erkrankung Hohe Letalität Risiko für septischen Schock, respiratorische Insuffizienz Risikostratifizierung nach Pneumonieschweregrad / Letalitätsrisiko Rasche und adäquate antimikrobielle Therapie

5 Stationäre CAP: Bedeutung Grundlagen Häufige Erkrankung Hohe Letalität Risiko für septischen Schock, respiratorische Insuffizienz Risikostratifizierung nach Pneumonieschweregrad / Letalitätsrisiko Rasche und adäquate antimikrobielle Therapie

6 CAP: Empfehlung Leitlinie PEG, DGP, DGI, CAPNETZ Update 2009 Printversion: Pneumologie 2009; 63: e1-e68 Chemotherapie Journal 2009; 18: Online:

7 scap: antimikrobielle Therapie Prinzip Jede Stunde Zeitverlust: ca. 7,6 % Letalitätszuwachs beim septischen Schock Kumar Crit Care Med 2006

8 scap: antimikrobielle Therapie Prinzip Retrospektive Beobachtungsstudie von 5715 Patienten mit septischem Schock auf 27 ITS Kumar CHEST 2009

9 Stationäre CAP: antimikrobielle Therapie Prinzip Kothe ERJ 2008

10 Stationäre CAP: antimikrobielle Therapie Prinzip Hit hard and early! Ausreichende (hohe) Dosis Intravenöse Applikation Adäquates (risikoadaptiert breites) Spektrum Keine Verzögerung durch Diagnostik Deeskalation! Schmales Spektrum nach Kulturergebnis Ggf. Monotherapie nach Besserung Oralisierung bei klinischer Stabilität Kurze Therapiedauer

11 scap: antimikrobielle Therapie Prinzip Die Arbeitsgruppe empfiehlt (Empfehlungsgrad B): Eine antimikrobielle Therapie sollte so früh wie möglich eingeleitet werden. Jede Verzögerung der Therapieeinleitung nach stationärer Aufnahme geht mit einer erhöhten Letalität einher. Diagnostische Maßnahmen dürfen den Therapiebeginn nicht verzögern. LL CAP 2009

12 CAP: antimikrobielle Therapie Risikofaktoren für resistente Erreger antimikrobielle Vortherapie in den letzten 3 Monaten für Pneumokokken: Vanderkooi Clin Infect Dis 2005 für Pseudomonas: Trouillet Clin Infect Dis 2002 Ray Clin Infect Dis 2005

13 CAP: antimikrobielle Therapie Risikofaktoren für resistente Erreger Costelloe BMJ 2010 AB im ambulanten Bereich: Resistenzen respiratorischer Bakterien bis zu 12 Monate erhöht

14 Stationäre CAP: antimikrobielle Therapie Mono- vs.kombinationstherapie Prospektive randomisierte offene Studie: 308 Patienten mit scap auf ITS ohne septischen Schock, 51% beatmet Levofloxacin 2 x 500 mg i.v. vs. Cefotaxim 3 x 1 g i.v. + Ofloxacin 2 x 200 mg i.v. Klinischer Erfolg in % p = n.s. 71,8 70,7 63,0 60,5 Levofloxacin Cefotaxim + Ofloxacin PP mitt PP mitt Gesamtpopulation Beatmete Patienten Leroy Chest 2005; 128: 172

15 Stationäre CAP: antimikrobielle Therapie Mono- vs.kombinationstherapie Prospektive Beobachtungsstudie 529 Patienten mit scap auf ITS 51% septischer Schock Monotherapie: Meist BL oder FC Kombinationstherapie: Meist BL+ML oder BL + FC Rodriguez Crit Care Med 2007

16 Stationäre CAP: antimikrobielle Therapie Mono- vs.kombinationstherapie Makrolid als bevorzugter Kombinationspartner (I) 519 Patienten mit scap (CRB-65 2) in CAPNETZ: Multivariate OR: 13,5 14-Tages-Letalität 0.42 ( ) Therapieversagen 0.45 ( ) 14-Tages-Letalität (%) ,99 Betalaktam + Makrolid Nur Betalaktam 0 Tessmer J Antimicrob Chemother 2009

17 Stationäre CAP: antimikrobielle Therapie Mono- vs.kombinationstherapie Makrolid als bevorzugter Kombinationspartner (II) Patienten mit schwerer Sepsis bei scap durch Makrolidresistente Erreger: HR 0,10 (0,02 0,49; p=0.005) Restrepo Eur Respir J 2009

18 Stationäre CAP: antimikrobielle Therapie Mono- vs.kombinationstherapie Makrolid als bevorzugter Kombinationspartner (III) 100 Patienten mit VAP prospektiv randomisiert zusätzliches Clarithromycin 1 g/d i.v. Giamarellos-Bourboulis Clin Infect Dis 2008

19 scap: antimikrobielle Therapie Therapieempfehlung zur Initialtherapie der scap ohne Risiko für Pseudomonasinfektion Substanzen Dosierung (pro Tag) Betalaktam plus Makrolid Fluorchinolon Bei Patenten mit invasiver Beatmung oder Schock: plus Betalaktam Therapie der Wahl: Ceftriaxon Cefotaxim Piperacillin / Tazobactam Ertapenem* Clarithromycin Azithromycin Erythromycin Alternative: Levofloxacin Moxifloxacin s.o. 1 x 2,0 g i.v. 3 x 2,0 g i.v. 3 x 4,5 g i.v. 1 x 1,0 g i.v. 2 x 500 mg i.v. 1 x 500 mg i.v. 3 x 1,0 g i.v. 2 x 500 mg i.v. 1 x 400 mg i.v. * Bei Risiko für Enterobacteriaceae LL CAP 2009

20 hcap: antimikrobielle Therapie Therapieempfehlung zur Initialtherapie Betalaktam mit oder ohne Makrolid Fluorchinolon Substanzen Amoxicillin/Clavulansäure Ampicillin/Sulbactam Cefuroxim Ceftriaxon Cefotaxim Ertapenem* Clarithromycin Azithromycin Roxithromycin oder: Levofloxacin Moxifloxacin Dosierung (pro Tag) 3 2,2 g i.v. 3 3,0 g i.v. 3 1,5 g i.v. 1 x 2,0 g i.v. 3 x 2,0 g i.v. 1 x 1,0 g i.v. 2 x 500 mg i.v. / oral 1 x 500 mg i.v. / oral 1 x 300 mg oral 1 x 500 mg i.v. 1 x 400 mg i.v. * Bei Risiko für Enterobacteriaceae LL CAP 2009

21 scap: antimikrobielle Therapie Ätiologie Pseudomonas bei CAP in Deutschland: sehr selten (insgesamt < 1%), nur bei Risikofaktoren Variable (in %) Keine Enterob. / Pseudomonas (N=1833) Patienten mit Pseudomonas- CAP (N=22) Stationäre Patienten n.s. Aus Pflegeheim 2 23 n.s. Chronische Lungenerkrankung ,8 Neurologische Erkrankung 9 50 n.s. Sondenernährung 0, ,9 Wechsel der antimikrobiellen Therapie Tages-Letalität 4,5 18,2 - Multivariate OR Weitere RF: Antibiotika- oder Krankenhausvorbehandlung, Aspiration nicht untersucht! von Baum, ERJ 2010

22 scap: antimikrobielle Therapie Ätiologie Indikation zur empirischen antipseudomonalen Therapie bei scap (Empfehlungsgrad C): schwere strukturelle chronische Lungenerkrankungen wie schwere COPD mit Antibiotikavortherapie oder vorausgegangener Hospitalisierung jeweils in den letzten 3 Monaten bekannte Kolonisation durch P. aeruginosa Bronchiektasen Mukoviszidose Aspiration bei Sondenernährung? LL CAP 2009

23 scap: antimikrobielle Therapie Mono- vs.kombinationstherapie Pseudomonas-VAP: Monotherapie adäquat in 56,7%, Kombinationstherapie adäquat in 90,5% (p < 0,001) Letalität inadäquate Therapie 72,5% versus adäquate Therapie 23,1% (p < 0,05) Adäquate Monotherapie = adäquate Kombinationstherapie (HR 0,9) 183 Patienten mit Pseudomonas- VAP Garnacho-Montero Crit Care Med 2008

24 scap: antimikrobielle Therapie Therapieempfehlung zur Initialtherapie der scap mit Risiko für Pseudomonasinfektion Substanzen Dosierung (pro Tag) Pneumokokken- und pseudomonasaktives Betalaktam plus Pseudomonasaktives Fluorchinolon Pneu./Pseud.-aktives Betalaktam plus Aminoglykosid Piperacillin / Tazobactam Cefepim Imipinem Meropenem Levofloxacin Ciprofloxacin oder s.o. Amikacin Gentamicin 3 x 4,5 g i.v. 3 x 2,0 g i.v. 3 x 1,0 g i.v. 3 x 1,0 g i.v. 2 x 500 mg i.v. 3 x 400 mg i.v. s.o. 15 mg / kg KG i.v.* 5 7 mg / kg KG i.v.* Deeskalation! plus Tobramycin 5-7 mg / kg KG i.v.* Makrolid s. vorherige Tabelle s. vorherige Tabelle * weitere Dosis nach Spiegelbestimmung LL CAP 2009

25 scap: antimikrobielle Therapie Aminoglykoside Nephrotoxizität der Aminoglykoside abhängig von Therapiedauer: - Abfall der Kreatinin-Clearance um 0,5% pro Therapietag - Keine Assoziation zur Letalität nach Entlassung 373 Patienten mit Endokarditis Buchholtz Clin Infect Dis 2008

26 acap - alle empfohlenen Antibiotika funktionieren Aktuelle Metaanalyse (13 RTC bei acap, > 4300 Patienten): Kein Unterschied zwischen ML, FC, BL, Ceph bei klinischem Erfolg oder Letalität Maimon ERJ 2008

27 acap Doxycyclin als Alternative RTC bei 65 Patienten mit hospitalisierter CAP (mittlerer PSI 60): Therapieversagen: 2 unter Levo, 1 unter Doxy (p=0,89) LOS: 5,7 d unter Levo, 4,0 d unter Doxy (p<0.001) Mokabberi J Clin Pharm Ther 2010

28 acap: antimikrobielle Therapie Therapieempfehlung zur Initialtherapie der acap ohne Risikofaktoren Substanzen Dosierung (pro Tag) Therapie der Wahl: Aminopenicillin Amoxicillin 70 kg: 3 x 1 g oral Alternativen: < 70 kg: 3 x 0,75 g oral Makrolid oder Azithromycin Clarithromycin Roxithromycin mg oral mg oral mg oral Tetrazyklin Doxycyclin 1 x 200 mg oral LL CAP 2009

29 acap Risikofaktoren Die Arbeitsgruppe empfiehlt (Empfehlungsgrad A): Für die Auswahl von Diagnostik und kalkulierter Therapie sollten die Patienten eingeteilt werden in ( ) ambulante Patienten mit folgenden Risikofaktoren: Antibiotikavortherapie (in den letzten 3 Monaten) und/oder Bewohner von Pflegeheimen und/oder chronische internistische (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, terminale Niereninsuffizienz) oder neurologische Begleiterkrankungen (wie Z.n. Schlaganfall mit neurologischem Defektsyndrom) LL CAP 2009

30 acap Risikofaktoren Von Baum ERJ 2009

31 acap Risikofaktoren Wesentlich: chronische Bettlägerigkeit und Antibiotikatherapie El Solh CID 2004

32 acap: antimikrobielle Therapie Therapieempfehlung zur Initialtherapie der acap mit Risikofaktoren Substanzen Dosierung (pro Tag) Betalaktam / Betalaktamaseinhibitor Fluorchinolon Therapie der Wahl: Amoxicillin / Clavulansäure Sultamicillin Alternative: Levofloxacin Moxifloxacin 2 875/125 mg oral 2 0,75 g oral mg oral mg oral LL CAP 2009

33 acap Hepatotoxizität der Fluorchinolone Normalisierung der Transaminasen nach Tbc-Therapie assoziierter Toxizität unter Levo oder Moxi Ho Clin Infect Dis 2009

34 Stationäre CAP: Verlauf klinische Stabilitätskriterien Bei klinischer Stabilität geringes Risiko erneuter Verschlechterung: Systolischer Blutdruck ( 90 mmhg) Herzfrequenz ( 100/min) Atemfrequenz ( 24/min) Sauerstoffsättigung ( 90%) Körpertemperatur ( 37,8 C) Stabile Nahrungsaufnahme Klarer Bewusstseinszustand LL CAP 2009

35 Stationäre CAP: Verlauf Biomarker CRP-Abfall im Verlauf zeigt adäquate Antibiotikatherapie an: Abfall < 60% d3: OR 7 für inadäquate Therapie (n=289) Abfall < 50% d3: pos. LR 6 für Letalität auf ITS (n=53) Abfall < 50% d4: OR 24 für Letalität (n=570) Bruns ERJ 2008 Coelho Crit Care 2007 Chalmers Am J Med 2008

36 Stationäre CAP: Verlauf orale Folgetherapie Metaanalyse: Frühe orale Folgetherapie nach klinischer Stabilisierung ist sicher und führt zu kürzerem Krankenhausaufenthalt Athanassa Drugs 2008

37 CAP: antimikrobielle Therapie Therapiedauer So kurz wie nötig! z.b. Procalcitonin-gesteuerte Therapie der CAP: kürzere Dauer bei gleichem Erfolg Christ-Crain AJRCCM 2006

38 CAP: antimikrobielle Therapie Therapiedauer So kurz wie nötig! z.b. Procalcitonin-gesteuerte Therapie der Sepsis / des septischen Schocks: kürzere Dauer bei gleichem Erfolg 621 Patienten auf ITS Bouadma Lancet 2010

39 CAP: antimikrobielle Therapie Therapiedauer 2 prospektive randomisierte doppelblinde Studien zum Daptomycin: Insgesamt 834 Patienten mit CAP Daptomycin 4 mg/kg/d i.v. vs. Ceftriaxon 2 g/d i.v. 100 p < 0,05 p < 0.05 Klinischer Erfolg in % Daptomycin Ceftriaxon CE ITT Pertel Clin Infect Dis 2008

40 CAP: antimikrobielle Therapie Therapiedauer 2 prospektive randomisierte doppelblinde Studien zum Daptomycin: 50% erhielten bis zu 24h effektive antibiotische Therapie (Levofloxacin, Ceftriaxon, Azithromycin, Clarithromycin) 100 p = n.s. p < 0.05 Klinischer Erfolg in % Daptomycin Ceftriaxon 24h AB + 24h AB - Pertel Clin Infect Dis 2008

41 acap / hcap: scap: CAP: antimikrobielle Therapie Therapiedauer Die Arbeitsgruppe empfiehlt (Empfehlungsgrad A): Die antibiotische Therapie kann h nach klinischer Besserung mit Entfieberung, jedoch frühestens nach 5 Tagen, beendet werden. Eine Therapiedauer von mehr als 7 Tagen ist im Regelfall nicht erforderlich. Die Arbeitsgruppe empfiehlt (Empfehlungsgrad B) bei Patienten ohne Komplikationen eine Therapiedauer von 8 10 Tagen bzw. 5 Tagen nach Entfieberung. LL CAP 2009

42 CAP: antimikrobielle Therapie Therapiedauer Eine Steuerung der Therapiedauer ist auch mit einer seriellen Bestimmung von Procalcitonin an den Behandlungstagen 0, 4, 6 und 8 bei schwerer CAP möglich. Ein Procalcitonin-Spiegel von < 0,1 μg/l im Verlauf spricht bei klinischer Besserung für eine Beendigung der Antibiotikatherapie. LL CAP 2009

43 CAP adjuvante Therapien Prednisolon (40 mg/d) vs. Placebo bei 213 CAP-Patienten: Snijders AJRCCM 2010

44 CAP Komplikationen Akuter Myokardinfarkt als Komplikation der CAP: In 15% bei scap In 20-28% bei Therapieversagen bei CAP Ramirez Clin Infect Dis 2008; Aliberti CHEST 2008

45 Vielen Dank!