Deeskalation der Antibiotikatherapie

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1 Deeskalation der Antibiotikatherapie Kontroversen in der Intensivmedizin Gerhard Eich Infektiologie, Spitalhygiene, Arbeitsmedizin

2 Fallvorstellung 72-jähriger Patient mit bekannter Aortenstenose Ende April Spitaleintritt wegen Fieber und Schüttelfrost Echokardiograpie: neu aufgetretene Aorteninsuffizienz : Antibiotische Therapie mit Co-Amoxizillin und Garamycin Blutkulturen: S. epidermidis (Oxazillin-sensibel) (4/4 Flaschen) : Anpassung der antibiot. Therapie: Floxapen : respir. Verschlechterung : Echo: schwere AI; Abszess unterhalb rechts-koronarem Sinus Aortenklappenersatz

3 Postoperativer Verlauf Rasch neurologisch adäquat CRP sinkend fio2: 35%, wenig Sekret Extubation : Vermehrtes Sekret, ansteigendes CRP mg/l Thorax-Röntgen: kein Infiltrat Broncho-alveoläre Lavage Wechsel der AB-Therapie Floxapen stopp Piperacillin/Tazobactam 3x4.5 g Nachweis von Klebsiella pneumoniae (S auf Amoxi-Clav)

4 1 2 Verdacht auf Endokarditis Empir. Therapie: Co-Amoxy + Garamycin Bakteriologie: S. epidermidis in 4/4 BK De-eskalation: Floxapen (+ Garamycin) 1 2 Klin. Verschlechterung (resp. Infektion?) Empir. Therapie: Pip/Tazo Bakteriologie: K. pneumoniae in BAL De-eskalation??

5 Mortalität Dauer der Hypotension vor Beginn der Antibiotikagabe Retrospektive Kohorten-Study (07/89 07/04); USA, Canada 2731 Pat. mit septischem Schock in 14 ICU s AB >1 Std nach Beginn Hypotension erhöhte Mortalität (OR 1.67) Jede Std Verzögerung vermindert Überlebensrate um 8% Kumar et al. CCM 2006; 34:

6 Initial Inadäquate Antibiotika-Therapie erhöhte Mortalität Alvarez-Lerma,1996 Rello, 1997 Kollef, 1999 Kollef, 1998 Ibrahim, 2000 Luna, 1997 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22: Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Kollef MH et al. Chest 1999; 115: Kollef MH et al. Chest 1998;113: Ibrahim EH at al. Chest 2000;118: Luna CM et al. Chest 1997;111: Mortalität 0% 20% 40% 60% 80% 100 % Initial adäquate Therapie Initial inadäquate Therapie

7 Nachträgliche Erweiterung des antibiot. Spektrums keine Verbesserung des Überlebens Prospektive Observationstudie 132 beatmete Patienten mit neuem Infitrat + 2 von Fieber; Lc; purulentes Sekret Mortalität in Abhängigkeit der antibiot. Therapie (vor BAL oder im Verlauf) Luna et al. Chest 1997; 111: 676

8 AB-Konsum und AB-Resistenz Antibiotika-Verbrauch und Resistenzraten in 21 europ. Ländern ( ) S. pneumoniae / Penizillin E. coli / Chinolone Sande-Bruinsma et al. EID 2008; 14: 1722

9 AB-Konsum und AB-Resistenz ICARE-Projekt USA: ICU von 8 Spitälern Korrelation AB-Konsum und Resistenz (04/94 03/95) Monnet et al. ICHE 1998; 19:

10 Resistenzentwicklung Ursprüngliche Population neue Population empfindlich Resistenzgrad resistent

11 Das Problem Circulus vitiosus Mortalität mit inadäquater Therapie Zunehmende Resistenz unter Breitspektrum -AB- Therapie

12 Strategie: De-eskalation 2 Schritte: (1) Zu Beginn: Sofort wirksame Antibiotika-Therapie (2) Im Verlauf: Modifikation der Therapie

13 De-eskalations-Strategie 1. Schritt: rasche Verabreichung eines Breitspektrum- Antibiotikums zur Verbesserung des Outcome: verminderte Mortalität Verhinderung von Organdysfunktion Verkürzung der Aufenthaltsdauer

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15 Timing der Antibiotika-Verabreichung 107 Patienten mit VAP in einer med. ICU Alle Patienten erhalten ein Antibiotikum, das in vitro aktiv ist gegen die nachgewiesen Bakterien 33 Patienten erhalten das Antibiotikum mit einer Verzögerung von 24 Std. (28.6 ± 5.8 hours) (IDAAT) 74 Patienten erhalten das Antibiotikum innerhalb von 24 Stunden (12.5 ± 4.2 hours) Timely <24 h 69% IDAAT 31% Iregui et al. Chest 2002;122:

16 Frühe adäquate Antibiotik-Therapie vermindert Mortalität bei Patienten mit möglicher VAP Mortalität (%) p< % 28% Hospital mortality Early appropriate antibiotic treatment Initially delayed antibiotic treatment 11% p< % Mortality attributed to VAP Iregui et al. Chest 2002;122:

17 Initial inadäquate Therapie bei VAP Kollef 99 26%* Luna 97 35% Alvarez-Lerma 96 34% Rello 97 24% % Patienten mit initial inadäquater Therapie *Patienten mit HAP und VAP. Kollef MH et al. Chest 1999;115: Luna CM et al. Chest 1997;111: Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22: Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:

18 Initial adäquate AB-Therapie Empirische Breitspektrum-Therapie beim ersten Verdacht auf eine schwere Infektion. Selektion eines Antibiotikums mit Wirksamkeit gegen die erwarteten Bakterien. Voraussetzungen: 1. Hypothese, welche Infektion zu behandeln ist 2. Kenntnis der häufigsten Erreger, mit denen zu rechnen ist 3. Kenntnis der zu erwartenden Antibiotika-Empfindlichkeit

19 Inadäquate Antibiotika-Therapie: Prävalenz bei ICU Patienten 50% 40% 30% 34.30% 34.3% 45.20% 45.2% Inadäquate Antibiotika Therapie (n = 655 ICU Patienten mit Infektion) Community-acquired infection 20% 10% 17.10% 17.1% Hospital-acquired infection Hospital-acquired infection after initial community-acquired infection 0% % inadäquate Therapie Kollef M, et al: Chest 1999;115:462-74

20 Rikikofaktoren für multiresistente Bakterien Anteil multiresistenter Bakterien < 7 d Beatmung 7 d Beatmung ohne Antibiotika 10% (5-16%) 52% (43-75%) mit Antibiotika 48% (36-65%) 78% (67-88%) Rello. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:

21 Empirische AB-Therapie der VAP Risikofaktoren für MDR: Antibiotika in den letzten 90 Tagen Spital>5 d Immunsuppr. Therapie Amoxizillin-Clavulansäure Ceftriaxon Piperazillin-Tazobactam Meropenem ATS/IDSA Guidelines for HAP, VAP and HCAP. AJRCCM 2005; 171:

22 Ueberwachungs-Trachealsekret bei intubierten Patienten? Überwachungs-TS 2x/Woche adäquate AB-Therapie im Falle einer VAP in 95% in 45% ohne Breitspektrum-AB Aber: Nur 14% entwickelten eine VAP i. Verlauf hohe Kosten für die Mikrobiologie Michel et al. Chest 2005;127:589

23 Kombinationstherapie? Potentielle Vorteile: Synergistische Wirkung Prävention der Resistenz- Entwicklung Höhere Treffsicherheit bei multiresistenten Erregern Potentielle Nachteile: Kosten Nebenwirkungen Interaktionen Paul et al. BMJ 2004; 328: 668

24 Gram-negative Bakteriämie Metaanalyse Kombinations- vs. Monotherapie Gram-neg. Stäbchen Ps. aeruginosa Nebenwirkungen: Angaben zu Nebenwirkungen nur in der Studie von de Pauw Ann Intern Med 1994; 120: 834 Kombinationstherapie: Piperazillin + Tobramycin Monotherapie: Ceftazidim NW 2.9 x häufiger bei Kombinationstherapie: Nieren- & Ototoxizität, Exathem Safdar et al. Lancet Infect Dis 2004; 4:

25 Empirische Monotherapie vs. empirische Komb-Therapie adäquate empirische Monotherapie adäquate empirische Kombinationstherapie inadäquate empirische Therapie Chamot et al. AAC 2003; 47:

26 Intraabdominale Infektionen: Rolle von Enterokokken und Candida spp. Enterokokken Indikationen für empirische Therapie mit Wirksamkeit gg. Enterokokken: Pat. mit nosokomialer Peritonitis, die zuvor eine Breitspektrum- Therapie erhielten, die Enterokokken selektioniert (z. Bsp.: Cephalosporine) Harbarth et al. EJCMID 2004;23:73 7. Candida Zuverlässige und frühe Diagnose der Candidämie ist schwierig. Bei Vd. a. Candidiasis Empfehlung für frühe empirische Therapie Risiko-Scores identifizieren die Patienten mit dem höchsten Risiko. Eggimann et al. Lancet Infect Dis 2003;3: Léon et al. CCM 2006; 34:

27 ZVK-assoziierte Sepsis: Rolle von koagulase-negativen Staphylokokken Koagulase-negative Staphylokokken Oxazillin-Resistenz in > 50% Niedrigere Virulenz (im Vergleich zu S. aureus oder GNS) Garrouste-Orgeas et al. CID 2006; 42:

28 De-eskalations-Strategie 2. Schritt: Massnahmen zur Reduktion der Resistenz-Selektion:

29 Vorgehensweise 1. Identifizierung des ursächlichen Erregers 2. Antibiogramm 3. Modifikation der Antibiotika-Therapie basierend auf: 1. Klinischem Verlauf 2. Bakteriologischem Befund 4. Individuelle Festlegung der Therapiedauer 1. Patientencharakteristika 2. Klinischem Verlauf.

30 Streamlining/De-escalation Verdacht auf schwere nosokomiale Infektion Beginn empirische antibiotische Therapie: erwartete Erreger lokale Resistenzdaten Ja Erreger isoliert? Nein Deescalation der Antibiotika entsprechend bakteriol. Resultaten Klare klinische Verbesserung nach Std. antibiot. Therapie? Nein Suche nach Superinfektion Abszess Nichtinfektiösen Ursachen Ja Stopp der initialen Therapie? Weiterführen der initialen Therapie? Neubeurteilung auf Grund Verlauf Stpp der AB-Therapie nach 7-14 Tagen (je nach Lokalisation der Infektion und klinischem Verlauf Kollef MH. Drugs. 2003;63:

31 VAP: Therapiedauer Prospektive, randomisierte Multizenterstudie n=401 pts w VAP Th 8 vs 15 Tage Kein Unterschied bzgl. Mortalität oder Rezidivrate d 28 Bei Rezidiven: häufiger MDR-Keime bei 15 d Th (62 vs 42%) Bei Nonfermenter: mehr Rezidive bei 8 d Th (41 vs 25%) Therapiedauer VAP 7-8 d falls klinisch guter Verlauf bei Nonfermenter (psae) länger?? Chastre et al. JAMA 2003;290:2588

32 VAP: Normalisierung der Entzündungszeichen unter AB-Therapie Dennesen et al. AJRCCM 2001;163:

33 VAP: Therapieversagen Falscher Keim: resistenter Keim Mykobakt.; Viren; Pilze Komplikation: Empyem; Abszess drug fever zus. Infekt (CDAD; Kathetersepsis) Falsche Diagnose Atelektase; LE ARDS; Lu-fibrose Hämorrhagie; Tu Lungenkontusion... AJRCCM 2005;171:

34 Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) Score 6: Pneumonie unwahrscheinlich Score >6: Behandeln als Pneumonie Pugin et al. AJRCCM 1991; 143: Singh N et al. AJRCCM 2000;162:

35 Biomarker Patienten mit schwerer Sepsis; ICU HUGenève AB wurden gestoppt, wenn PCT > 90% gesunken Nobre et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:

36 1 2 Verdacht auf Endokarditis Empir. Therapie: Co-Amoxy + Garamycin Bakteriologie: S. epidermidis in 4/4 BK De-eskalation: Floxapen (+ Garamycin) 1 2 Klin. Verschlechterung (resp. Infektion?) Empir. Therapie: Pip/Tazo Bakteriologie: K. pneumoniae in BAL De-eskalation??

37 Probleme der De-eskalation bei der VAP Unschärfe der Diagnose Differentialdiagnosen der radiologischen Lungeninfiltrate Bakteriologie: Pathogen vs. Kolonisator Unklarheit im Verlauf Superinfektion mit anderem Erreger (offenes System) Überlagerung mit anderen Problemen Extubation Neurologie Abhusten von Sekret

38 Infektionen auf ICU: Epidemiologie 1-Tages Prälalenzstudie 45% kein Infekt 34% non- ICU acqu. 21% ICUacqu. Pneumonie 47 % 18 % LRTI UTI BSI Verantwortlich für 50% des AB-Konsums Auf der IPS Vincent JAMA 1995;274:639

39 Schlussfolgerung Deeskalations eine vielversprechende Strategie reduzierter AB-Gebrauch verminderte Resistenzentwicklung Kürzere Therapiedauer Verminderte Mortalität Offene Fragen: Empirischer Start mit Kombinationstherapie? Bei welchen Patienten stopp der AB-Therapie? wenn negative Bakteriologie und guter klinischer Verlauf nach 2-3 Tagen Wie weit deeskalieren? (Nachweis von sehr empfindlichen Erregern) Therapiedauer? (v.a. bei persistierend pos. Kulturen)