Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten

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1 1 Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten - Regularien- Klinische Studienzentrale (CSC) Dr. rer. nat. Antje Wiede

2 Überblick 2 Was ist ein Medizinprodukt / eine Klinische Prüfung? relevante europäische Richtlinien (RL 93/42/EWG, MEDDEV- Leitlinien) nationales Gesetz (MPG) inkl. Ausnahme nach MPG 23b und relevante Verordnungen (MPKPV, MPSV, BKostV-MPG, DIMDI-V) für die Durchführung von Prüfungen mit Medizinprodukten am Menschen GCP bei KP mit Medizinprodukten (MPKPV, DIN EN ISO 14155:2011 (dt. Fassung von Januar 2012)

3 3 Definition Medizinprodukt RL93/42/EWG Art. 1(2) MPG 3 Nr.1 Medizinprodukte sind alle einzeln oder miteinander verbunden verwendeten Instrumente Apparate Vorrichtungen Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen oder andere Gegenstände einschließlich der vom Hersteller speziell zur Anwendung für diagnostische oder therapeutische Zwecke bestimmten und für ein einwandfreies Funktionieren des Medizinproduktes eingesetzten Software, die vom Hersteller zur Anwendung für Menschen mittels ihrer Funktionen zum Zwecke:

4 4 a) der Erkennung, Verhütung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten, b) der Erkennung, Überwachung, Behandlung, Linderung oder Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen, c) der Untersuchung, der Ersetzung oder der Veränderung des anatomischen Aufbaus oder eines physiologischen Vorgangs oder d) der Empfängnisregelung zu dienen bestimmt sind und deren bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologisch oder immunologisch wirkende Mittel noch durch Metabolismus erreicht wird (= Arzneimittel), deren Wirkungsweise aber durch solche Mittel (Kombinationsprodukte) unterstützt werden kann.

5 5 Definition Klinische Prüfung MPG 3 Nr.25: Klinische Daten sind Sicherheits- oder Leistungsangaben, die aus der Verwendung eines Medizinproduktes hervorgehen. Klinische Daten stammen aus folgenden Quellen: a) einer klinischen Prüfung des betreffenden Medizinproduktes Harmonisierte Norm: DIN EN ISO 14155: klinische Prüfung systematische Prüfung an einer oder mehreren Versuchsperson(en), die vorgenommen wird, um die Sicherheit oder Leistungsfähigkeit eines Medizinprodukts zu bewerten.

6 6 Europäische Richtlinien: 1. Die Richtlinie 93/42/EWG des Rates vom 14. Juni 1993 über Medizinprodukte ist eine von insgesamt drei Medizinprodukte-EU- Richtlinien und wird in Deutschland kurz als Medizinprodukte-Richtlinie (international: Medical Device Directive /MDD) bezeichnet. Sie ist das wichtigste Regelungsinstrument zum Nachweis der Sicherheit und der medizinisch-technischen Leistungsfähigkeit von Medizinprodukten im Europäischen Wirtschaftsraum. 2. RL 90/385/EWG = aktive implantierbare medizinische Geräte 3. RL 98/79/EG = In-vitro-Diagnostika RL 2007/47/EG = Änderungsrichtlinie zu den 3 EU-Richtlinien

7 7 MEDDEV-Leitlinien (2.1 bis 2.15) erläuternde Festlegungen zu den Richtlinien, haben aber keinen rechtsverbindlichen Charakter werden von der Europäischen Kommission zur einheitlichen Anwendung der MP-Richtlinien in englischer Sprache veröffentlicht wesentliche aktuelle Leitlinien, z.b.: MEDDEV rev 3 zur klinischen Bewertung von Medizinprodukten von Dezember 2009 MEDDEV rev 8 zum Vigilanzsystem von Januar 2013 Harmonisierte Normen konkretisieren die Anforderungen der europäischen Richtlinien müssen in nationale Norm umgesetzt werden

8 8 Harmonisierte Norm = DIN EN ISO 14155:2011 Clinical investigation of medical devices for human subjects good clinical practice veröffentlicht am Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen Gute klinische Praxis Deutsche Fassung von Januar 2012 dient dem Schutz der Rechte, Sicherheit und dem Wohlergehen der beteiligten Versuchspersonen Verlangt die Sicherstellung der wissenschaftlich korrekten Durchführung der klinischen Prüfung und Glaubwürdigkeit der Prüfergebnisse Beschreibt Festlegung der Verantwortlichkeiten des Sponsors und des Prüfleiters bietet Unterstützung für Sponsoren, Monitoren, Prüfern, EKs, zuständigen Behörden und der an Konformitätsbewertungsverfahren für Medizinprodukte beteiligten Institutionen

9 9 Die DIN-Auslegestelle (DAS) der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg gewährt, auf Grundlage einer Vereinbarung mit dem DIN Deutsches Institut für Normung e.v. - der für die Bundesrepublik Deutschland zuständigen Normenorganisation und dem Herausgeber des Deutschen Normenwerkes - jedermann die Möglichkeit, Einsicht in das Deutsche Normenwerk zu nehmen. Ansprechpartner: Kathlen Pätzold (kathlen.paetzold@ovgu.de) Universitätsbibliothek - Patentinformationszentrum u. DIN-Auslegestelle Universitätsplatz 2; Gebäude 30 Tel.: , Fax: patentinformation@ovgu.de Internet: Hinweis: Bitte beachten Sie, dass das "pdf-dokument" nur zu Ihrer persönlichen Benutzung bereitgestellt wird. Das "ins Netz stellen" dieses ( r ) Dokumente (s) ist, gemäß dem Vertrag mit dem Beuth-Verlag, untersagt. Üblicherweise dürfen die Studenten und Universitätsangehörigen alle Normen nur ausdrucken oder von uns als Kopie erhalten.

10 10 Nationales Gesetz RL 2007/47/EG im März 2010 mit der 4. Novelle des MPG national umgesetzt und rechtswirksam wesentliche Änderungen: aus Anzeigepflicht bei LOB wird Genehmigungspflicht bei BOB Weitgehende Neufassung des Abschnitts 4 zum Vorgehen bei Klinischen Prüfungen und Leistungsbewertungsprüfungen (IvD) Einführung neuer Begriffe: MP, Sponsor, Prüfer, Klinische Daten Beschreibung der Verfahren zur Erlangung einer Bewertung bei der EK und zur Genehmigung durch BOB Detaillierte Beschreibung zur Durchführung von KP sowie deren Beendigung, Abbruch, Ausnahmen Grundlegende Anpassung an das AMG 40-42

11 11 MPG 1 Zweck des Gesetzes Zweck dieses Gesetzes ist es, den Verkehr mit Medizinprodukten zu regeln und dadurch für die Sicherheit, Eignung und Leistung der Medizinprodukte sowie die Gesundheit und den erforderlichen Schutz der Patienten, Anwender und Dritter zu sorgen. Vierter Abschnitt: Klinische Bewertung, Leistungsbewertung, klinische Prüfung, Leistungsbewertungsprüfung Klinische Bewertung, Leistungsbewertung 20 Allgemeine Voraussetzungen zur klinischen Prüfung Einholung der zustimmenden Bewertung bei der EK und der Beantragung der Genehmigung/Befreiung durch die BOB, Verweis auf Regelungen in der MPKPV Hinweise zur Einholung der Einwilligungserklärung und Vorlegen einer Versicherung 21 Besondere Voraussetzungen zur klinischen Prüfung

12 12 22 Verfahren bei der Ethik-Kommission Beantragung durch Sponsor EK prüft und berät erforderliche Unterlagen nach ethischen und gesetzlichen Gesichtspunkten Frist zur Entscheidungsfindung: 60 Tage 22a Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde Beantragung durch Sponsor BOB prüft erforderliche Unterlagen hinsichtlich wissenschaftlicher und technischer Aspekte Frist zur Entscheidungsfindung: 30 Tage ohne Nachfrage, 90 Tage mit Nachfragen BOB unterrichtet LOB und EK über DIMDI (bei internationalen KP auch die anderen beteiligten Behörden) 22b Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung oder der zustimmenden Bewertung durch EK und BOB

13 22c Änderungen nach Genehmigungen von klinischen Prüfungen Wesentliche Änderungen betreffen die Sicherheit des Patienten und somit mögliche Änderungen im CIP sowie Wechsel von Prüfern, da erneute Qualifikationsnachweise eingereicht werden müssen Durchführung der klinischen Prüfung Neben den 20 bis 22c gelten für die Durchführung klinischer Prüfungen von aktiven implantierbaren Medizinprodukten auch die Bestimmungen der Nummer 2.3 des Anhangs 7 der Richtlinie 90/385/EWG und für die Durchführung klinischer Prüfungen von sonstigen Medizinprodukten die Bestimmungen der Nummer 2.3 des Anhangs X der Richtlinie 93/42/EWG. 23a Meldung über Beendigung oder Abbruch von klinischen Prüfungen Innerhalb von 90 Tagen Abmeldung durch Sponsor bei BOB und EK nach regulärer Beendigung Bei Abbruch innerhalb von 15 Tagen Abschlussbericht innerhalb von 12 Monaten nach Abbruch oder Beendigung

14 14 23b Ausnahmen zur klinischen Prüfung Die 20 bis 23a sind nicht anzuwenden, wenn eine klinische Prüfung mit Medizinprodukten durchgeführt wird, die nach den 6 und 10 die CE-Kennzeichnung tragen dürfen, es sei denn, diese Prüfung hat eine andere Zweckbestimmung des Medizinproduktes zum Inhalt oder es werden zusätzlich invasive oder andere belastende Untersuchungen durchgeführt. = Nicht-interventionelle Studie nach AMG

15 15 Nichtintervention Sicherheit, aber auch Effectiveness Effektivität (Effizienz) für die Wirksamkeit einer Maßnahme unter Alltagsbedingungen, in routinemäßiger Anwendung dem Arzt dürfen keine Vorgaben dazu gemacht werden, ob überhaupt bzw. mit welchem Produkt er behandelt Behandlung erfolgt gemäß Zulassung Behandlung/Diagnostik/Überwachung folgen ausschließlich der ärztlichen Praxis man schaut dem Arzt über die Schulter

16 16 Intervention Wirksamkeit/Leistungsfähigkeit (Efficacy) Wirkungsvermögen einer Maßnahme in klinischen Prüfungen unter kontrollierten Bedingungen Verblindung (bei MP oft schwierig) führt zu Randomisierung zusätzliche oder nicht validierte Fragebögen (schon eine zusätzliche Frage reicht aus) zusätzliche Blutentnahmen bzw. Röntgen, CT, MRT usw. Erhebung zusätzlicher Parameter aus routinemäßig abgenommenem Blut

17 17 Häufige Fragen: Bei randomisierten Prüfungen mit einem AM und einem MP die nicht zugelassen sind, muss nach beiden Gesetzen genehmigt und bei den zuständigen Behörden gemeldet werden!? Randomisierte Prüfungen/Studien mit zugelassenem AM (als Kontrolle) und CE-gekennzeichnetem MP: nach welchem Gesetz genehmigen lassen, NIS (AM) / 23b (MP) oder risikoarm und Befreiungsantrag?? Kombinationsprodukte - Was ist der Hauptzweck des Produkts?

18 18 aus dem MPG resultieren 11 nationale Rechtsverordnungen (durch BMG erlassen) MPKPV: Verordnung über klinische Prüfungen von Medizinprodukten (2010) MPSV: Verordnung über die Erfassung, Bewertung und Abwehr von Risiken bei Medizinprodukten (Medizinprodukte- Sicherheitsplanverordnung) (2010) BKostV-MPG: Gebührenverordnung zum MPG und den zu seiner Ausführung ergangenen Rechtsverordnungen (Medizinprodukte-Gebührenverordnung) (2010) DIMDIV: Verordnung über das datenbankgestützte Informationssystem über Medizinprodukte des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI Verordnung - DIMDIV) (2010)

19 19 MPKPV (ähnlich der GCP-Verordnung für AM aufgebaut) 1 Anwendungsbereich Klinische Prüfungen nach MPG Kennzeichnung dient dem Schutz der Probanden, Anwendern und Dritten 3 Antragstellung über DIMDI Angaben der benötigten Unterlagen für BOB und EK 5 Bewertungsverfahren (EK) Eingang der Unterlagen und eventuelle Nachforderungen werden innerhalb von 10 Tagen an Sponsor gemeldet Beteiligte EKs haben 30 Tage Zeit an federführende EK zu melden EK kann von Sponsor einmal zusätzliche Infos anfordern, Frist wird gestoppt Meldung der Bewertung an Sponsor und an BOB über DIMDI 6 Genehmigungsverfahren (BOB) Bestätigung des Eingangs der Antragsunterlagen durch BOB an Sponsor innerhalb von 10 Tagen

20 20 MPKPV 7 Verfahren bei klinischen Prüfungen und von MP mit geringem Sicherheitsrisiko Antrag auf Befreiung von der Genehmigung 8 Änderungen (siehe hierzu auch MPG 22a) 9 Anforderungen an den Prüfer 10 Durchführung der Klinischen Prüfung In Übereinstimmung mit einem dem Stand der Wissenschaft und Technik zustimmend bewerteten und genehmigten CIP Nachvollziehbarkeit der erhobenen Daten muss gewährleistet werden Regelmäßige Überprüfung durch Sponsor mit geeigneten Maßnahmen muss ermöglicht werden Gewährleistung des Datenschutzes Etablierung eines Notfallverfahrens Archivierung

21 21 MPSV Abschnitt 1 1-2: 1 Anwendungsbereich, 2 Begriffsbestimmungen 1 (1) Diese Verordnung regelt die Verfahren zur Erfassung, Bewertung und Abwehr von Risiken im Verkehr oder in Betrieb befindlicher Medizinprodukte. Abschnitt 2 3-7: Meldungen von Vorkommnissen und Rückrufen 3 Meldepflichten 5 Fristen 7 Modalitäten der Meldung

22 22 Abschnitt : Risikobewertung durch die Bundesoberbehörden 10 Verfahren der Risikobewertung Die Risikobewertung im Falle von klinischen Prüfungen schließt die Zusammenarbeit mit dem Sponsor oder dem LKP mit ein. Abschnitt : Korrektive Maßnahmen 14 a Eigenverantwortliche Maßnahmen des Sponsors von klinischen Prüfungen (1) Treten während der klinischen Prüfung Umstände auf, die die Sicherheit der Probanden, Anwender oder Dritter beeinträchtigen können, so ergreifen der Sponsor sowie die die klinische Prüfung durchführenden Personen unverzüglich alle erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen, um die Probanden, Anwender oder Dritte vor unmittelbarer oder mittelbarer Gefahr zu schützen.

23 23 BKostV-MPG 5 Amtshandlungen im Rahmen klinischer Prüfungen (durch BOB) (1) Die Gebühr für eine Genehmigung einer klinischen Prüfung nach 20 Abs. 1 in Verbindung mit 22a Abs. 1 des MPG beträgt 3000 bis (2) Die Gebühr für die Begutachtung einer wesentlichen Änderung am Prüfplan nach 22 c Abs. 2 des MPG beträgt 600 bis (3) Die Gebühr für die Beantragung einer Befreiung der Genehmigungspflicht beträgt 400 bis Beratungen (durch BOB) Die Gebühr für Beratung nach 5 des MPG und für Sponsoren nach 32 des MPG beträgt 500 bis 2800.

24 24 DIMDIV gemäß MPG 33 Einrichtung und Betrieb eines datenbankgestützten Informationssystems für Medizinprodukte Bereitstellung von Daten für die europäische Datenbank für Medizinprodukte EUDAMED Eudamed-Nr. Einzelheiten des Informationssystems sind in der Verordnung über das Datenbankgestützte Informationssystem über Medizinprodukte des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI- Verordnung) geregelt. 1 Anwendungsbereich Verordnung regelt die Erhebung der Daten, die für das datenbankgestützte Informationssystem über MP benötigt werden, ihre Übermittlung an das DIMDI sowie die Verarbeitung und Nutzung der gespeicherten Daten.

25 25 Ausblick zur baldigen Änderung von Verordnungen! 1. Verordnung über die Abgabe von Medizinprodukten und zur Änderung medizinprodukterechtlicher Vorschriften Diskussionsentwurf des BMG vom Januar ufende_verfahren/m/entwurf_einer_verordnung_ueber_die_abgabe_von_medizinprod ukten_und_zur_aenderung.pdf (Durch Bundesrat geplante Entscheidung für September geplant) Änderung MPKPV 3 Abs. 2 Nr.3; 7 Abs. 2 Nr.3 Änderung MPSV: SAE-Meldung soll an AMG (keine Doppelmeldung mehr) angepasst werden DIMDIV: bezugnehmend auf MPSV

26 26 2. neues Instrument zur Erprobung neuer Methoden mit MP seit August 2013 = BMG-Erprobungsregelung Der Hersteller eines MP kann beim G-BA einen Antrag stellen Entscheidungskriterien in G-BA-Verfahrensordnung (2013) Wenn ausgewählt, dann Kostenerstattung über Krankenkassen möglich Finanzierung erfolgt dann, obwohl Nutzen der neuen Methode noch nicht hinreichend belegt ist Es muss aber Potenzial einer erforderlichen Behandlungsalternative aufweisen Siehe auch SGB Teil V 135, 137c, 137e

27 27 3. Vorschläge der EU-Kommission für eine Verordnung über Medizinprodukte und eine Verordnung über In-vitro-Diagnostika (September 2012 vorgelegt) Dazu Positionspapier des BMG (Stand März 2013) unter: Kernforderungen zur weiteren Harmonisierung in Europa: a) Transparenz (öffentlicher Zugang zu EUDAMED, bisher können nur Behörden zugreifen) b) Medizinische und patientenrelevante Nutzenerhebung auf Basis von gut geplanten randomisierten kontrollierten und anderen klinischen Studien (Patientensicherheit =Vigilanz) c) Höhere Anforderungen an Benannte Stellen sowie CE-Zertifizierung d) Einführung einer einheitlichen Produktbezeichnung mittels UDI-Code (Unique Device Identification)

28 28 Die Novellierung der RöV und der StrlSchV ist zum in Kraft getreten und beinhaltet wesentliche Änderungen im Bereich der Genehmigungsverfahren. Die Strahlenanwendung im Rahmen von Klinischen Prüfungen bedarf einer Abgrenzung zwischen Heilkunde und medizinischer Forschung. Heilkunde Nutzen/Risiko- Betrachtung für den Einzelnen Medizinische Forschung Nutzen-Risiko-Betrachtung für die Gesellschaft vs. dem Einzelnen Schlüsselfragen bei klinischen Prüfungen: Würde der Proband die betreffende Anwendung auch dann erhalten, wenn er nicht an der Prüfung teilnimmt? Was ist der Primärzweck der Strahlen-/Röntgenanwendung?

29 29 Die Änderungen in der Novelle für den Bereich medizinische Forschung sind in beiden Verordnungen im Wesentlichen identisch. Vereinfachtes Genehmigungsverfahren für die Anwendung der neu eingeführten Begleitdiagnostik für medizinische Forschung Art und Umfang der Anwendung von Strahlung gehen über den aktuellen Heilkunde-Standard hinaus Die zuständige Ethikkommission muss sich zur Frage äußern, ob sie für das beantragte Vorhaben ein ausführliches Genehmigungsverfahren für zwingend notwendig hält oder nicht!

30 30 Begleitdiagnostik: Bereitstellung von Antragsformulare für die Begleitdiagnostik durch das BfS Der Forschungs- und Kenntnisstand sollte so umfassend dargestellt werden, damit nachvollziehbar ist, dass die bisherigen Forschungsergebnisse und die medizinischen Erkenntnisse nicht ausreichend sind. Die Beantragung der Genehmigung beim BfS und der zustimmenden Bewertung bei der EK kann zeitgleich erfolgen. Die endgültige Genehmigung durch das BfS wird allerdings erst nach Einreichung der Bewertung durch EK erteilt (max. geplanter Bearbeitungszeitraum seitens BfS ist 3 Monate)

31 31 Versicherung (MPG 20, Abs. 1 Nr.9, Abs. 3) Neue Betriebshaftpflicht seit des Universitätsklinikums MD AöR durch Allianz Versicherung (Verwaltungsrundschreiben 05/2013 vom ) Probandenversicherung (HDI-Gehrling) bleibt unverändert Vorgehen bei klinische Prüfungen ändert sich nicht Prüfplan und Patienteninformation werden zusammen mit Antragsformular aus dem Formular-Center (für KP nach MPG Antragsteile A+C ausfüllen) über Frau Schwarz (Stabstelle Recht) an den Versicherungsmakler ECCLESIA weitergeleitet dort Entscheidung ob Probandenversicherung notwendig ist oder nicht (z.b. bei schon zugelassenen Produkten)

32 32 VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT

33 33 Quellen 1. alle relevanten Gesetze und Verordnungen 2. Internet-Seiten des BMG, BfS, BfArM, DIMDI, der TMF = Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e.v. 3. Schriftenreihe der TMF Band 8: Regulatorische Anforderungen an Medizinprodukte (Becker K. et al 2011) 4. MPG-Seminarunterlagen TMF e.v.: 5. Seminar-Unterlagen FORUM Institut: Klinische Prüfung von Medizinprodukten (Dez. 2011) 6. Matthias Habeck (BfS) Medizinische Forschung gemäß RöV/StrlSchV Novelle 2011 beim ZKS-Symposium Risikobasierte Planung und Durchführung klinischer Studien, Köln, Medizinprodukte Journal 03/ Newsletter Medizinprodukte FORUM-Institut (August 2013)