Zwei Reformen - ein System: Neuerungen in der klinischen Prüfung

Transkript

1 Zwei Reformen - ein System: Neuerungen in der klinischen Prüfung Dr. med. Thomas Fischer Senior Expert Clinical Trials, Bonn

2 Disclaimer Die nachfolgenden Inhalte stellen persönliche Meinungen und Ansichten des Autors dar und entsprechen nicht notwendigerweise denen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte 2

3 Klinische Entwicklung von Arzneimitteln Auswirkungen der EU-VO auf die klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln Koordinierte Bewertung bei multinationalen klinischen Prüfungen 3

4 EU-Bericht - Frau Glenis Willmott EU-Gesundheitsausschuss billigt Reformvorschlag - Nachbesserungen Unabhängige Ethikkommissionen sollen bei der Bewertung von klinischen Prüfungen zwingend vorgeschrieben sein. Bei multizentrischen, klinischen Prüfungen sollen die Behörden der beteiligten Mitgliedstaaten entscheiden, welches Land die Koordination übernimmt. Für klinische Prüfungen mit bereits zugelassenen Arzneimitteln sollen vereinfachte Genehmigungsbedingungen gelten. 4

5 Klinische Entwicklung von Medizinprodukten Auswirkungen der EU-VO auf die klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten Koordinierte Bewertung bei multinationalen klinischen Prüfungen 5

6 EU-Verordnungsentwurf - Klinische Entwicklung von Medizinprodukten Überblick - Betreffende Kapitel Kapitel I Geltungsbereich und Begriffsbestimmungen Kapitel VI Klinische Bewertung und Klinische Prüfung Kapitel VII Vigilanz und Marktüberwachung Anhänge XIV Klinische Prüfungen 6

7 EU-Verordnungsentwurf - Klinische Entwicklung von Medizinprodukten Kapitel I - Geltungsbereich und Begriffsbestimmungen Neue Abgrenzungen Medizinprodukte zu Arzneimitteln bzw. Lebensmitteln und Einstufung in Risikoklassen Ausgrenzung nichtkommerzieller klinischer Prüfungen Abschaffung des dualen Systems von nationaler Behörde und Ethikkommission in der Bewertung von klinischen Prüfungen 7

8 EU-Verordnungsentwurf - Klinische Entwicklung von Medizinprodukten (1) Kapitel VI - Klinische Bewertung und Klinische Prüfung Koordiniertes Verfahren mit einem einzigen Antrag für multinationale klinische Prüfungen Verkürzung der formalen Prüfphase bei den beteiligten Mitgliedstaaten Nach Ablauf der Validierungsfrist kann der nationale Mitgliedsstaat den Antrag aus Gründen der öffentlichen Gesundheit oder Patientensicherheit ablehnen 8

9 EU-Verordnungsentwurf - Klinische Entwicklung von Medizinprodukten (2) Kapitel VI - Klinische Bewertung und Klinische Prüfung Einführung des Sponsor -Konzeptes in die klinische Prüfung Bestätigung des Sponsors im Antrag, dass keine Gesundheits-, Sicherheits- oder ethischen Aspekte der Durchführung der klinischen Prüfung entgegenstehen Zentrale Registrierung aller klinischen Prüfungen über die EUDAMED-Datenbank 9

10 EU-Verordnungsentwurf - Klinische Entwicklung von Medizinprodukten (3) Kapitel VI - Klinische Bewertung und Klinische Prüfung [Artikel 51 - Punkt 5 und Artikel 54 - Punkt 1] A. Approval: Investigational devices classified as class III and implantable or long-term invasive devices class IIa oder IIb B. Date of Application: Evidence is provided that the rights, safety and well-being of the subjects to the investigation are protected C. Notification: 30 days prior to their commencement investigation submit subjects to additionally invasive or burdensome procedures 10

11 EU-Verordnungsentwurf - Klinische Entwicklung von Medizinprodukten (4) Kapitel VI - Klinische Bewertung und Klinische Prüfung Validierung: 6 Tage - Vollständiger Antrag? Maximal 6 Tage Nachfrist und 3 Tage implizite Validierung Offene Punkte: Rücknahmefiktion?, Einwände? - Unterbrechung der 35 -Tage Frist? Implizite Genehmigung nach 35 Tagen? 11

12 EU-Verordnungsentwurf - Klinische Entwicklung von Medizinprodukten Kapitel VII - Vigilanz und Marktüberwachung Anpassung des Begriffs Schwerwiegendes, unerwünschtes Ereignis [SAE] an die ISO und die Arzneimittel-Definition Stärkung der Überwachung durch die nationalen Landesbehörden bzw. Inspektoren 12

13 EU-Verordnungsentwurf - Klinische Entwicklung von Medizinprodukten Anhang XIV - Klinische Prüfungen Ethische Erwägungen? - Unverbindliches Rechtsgut in der biomedizinische Forschung Deklaration von Helsinki Verfahren bei besonders zu schützenden Patientenpopulationen? - keine ausreichende Aufnahme Klinischer Prüfplan? - Verankerung der Regeln der Good Clinical Practice [GCP] notwendig 13

14 EU-Bericht - Frau Dagmar Roth-Behrendt (1) Wichtige Änderungsanträge - Klinische Prüfung - Ethik-Kommission Änderungsanträge 15 und 84 - Eine klinische Untersuchung sollte erst nach einer positiven Bewertung durch eine unabhängige Ethik-Kommission gestartet werden. Die Mitgliedstaaten sollten die notwendigen Maßnahmen zur Einrichtung einer Ethik-Kommission ergreifen, sofern es diese dort nicht bereits ergibt. 14

15 EU-Bericht - Frau Dagmar Roth-Behrendt (2) Wichtige Änderungsanträge - Klinische Prüfung - Methodik Änderungsanträge 26 und 28 - Nutzen bezeichnet die positiven Auswirkungen eines Produkts auf die Gesundheit auf der Grundlage klinischer und nicht klinischer Daten. Zu den klinischen Untersuchungen für Medizinprodukte, die gemäß dieser Verordnung vorgeschrieben sind, gehören randomisierte klinische Untersuchungen bei der entsprechenden Zielbevölkerung sowie kontrollierte Studien. 15

16 EU-Bericht - Frau Dagmar Roth-Behrendt (3) Wichtige Änderungsanträge - Klinische Prüfung - Formalfristen Änderungsantrag 86 - Stellt der Mitgliedstaat fest, dass die beantragte klinische Prüfung nicht in den Geltungsbereich dieser Verordnung fällt oder der Antrag unvollständig ist, so teilt er dies dem Sponsor mit und setzt ihm eine Frist von höchstens zehn Tagen zur Stellungnahme oder Vervollständigung des Antrags. 16

17 EU-Bericht - Frau Dagmar Roth-Behrendt (4) Wichtige Änderungsanträge - Klinische Prüfung - Methodik Änderungsantrag Da bei randomisierten kontrollierten Prüfungen in der Regel ein höherer Nachweisgrad der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit erreicht wird, ist der Rückgriff auf eine andere Konzeption oder Studie zu begründen. Die Auswahl der Prüfintervention ist ebenfalls zu begründen. Beide Begründungen sind von unabhängigen Sachverständigen mit den notwendigen Qualifikationen und der notwendigen Fachkenntnis vorzulegen. 17

18 Petition zum EU-Verordnungsentwurf - ECRIN - Europäisches Netzwerk Evidenz für klinischen und patientenrelevanten Nutzen wird (derzeit) nicht verlangt Widerspruch - Wir verlangen deshalb, die Patientensicherheit durch wissenschaftlich einwandfreie Bewertungen des klinischen und patientenrelevanten Nutzens und der Nebenwirkungen kurz- und langfristig auf der Basis von gut geplanten randomisierten kontrollierten und anderen klinischen Studien zu erhöhen. 18

19 Deutscher Ärztetag Forderungen an die Europäische Kommission und das Europäische Parlament 1. Registrierung und Offenlegung der Methodik bzw. der Ergebnisse von klinischen Studien 2. Unbedingte Beibehaltung der Tätigkeit von unabhängigen Ethikkommissionen bei der Prüfung klinischer Studien 3. Zulassung von Medizinprodukten 19

20 (1) Publizierte Praxisanalyse - Genehmigungsverfahren Seit der Einführung des Genehmigungsverfahrens im März 2010 hat das BfArM über 700 Anträge von mehr als 200 Sponsoren bearbeitet. 20

21 Statistische Zahlen aus Europa Fast jede dritte klinische Prüfung mit einem Medizinprodukt innerhalb der europäischen Gemeinschaft wird in Deutschland durchgeführt. Fischer et al. Bundesgesundheitsblatt 2012, 55:

22 Regulatorische Rahmenbedingungen (1) Nationale Grundlagen MPG [Medizinproduktegesetz 20, 21, 22a, 22b, 22c, 23, 23a, 23b und 24 etc.] Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde 22a Versagungstatbestände 22b Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung 23b Ausnahmeregelung 22

23 Regulatorische Rahmenbedingungen (2) Nationale Grundlagen Verordnung über klinische Prüfungen von Medizinprodukten [MPKPV] vom 10. Mai 2010 Verordnung über die Erfassung, Bewertung und Abwehr von Risiken bei Medizinprodukten (Medizinprodukte- Sicherheitsplanverordnung - [MPSV]) zuletzt geändert 10. Mai

24 in medias res Verfahren mit geringem Sicherheitsrisiko 24

25 (1) Vereinfachtes Genehmigungsverfahren Medizinprodukte der Klasse I, nicht-invasive Medizinprodukte der Klasse IIa, Medizinprodukte, die nach den 6 und 10 MPG die CE- Kennzeichnung tragen dürfen und deren klinische Prüfung zusätzliche invasive oder andere belastende Untersuchungen beinhaltet, es sei denn, diese Prüfung hat eine andere Zweckbestimmung des Medizinprodukts zum Inhalt, In-vitro-Diagnostika, die für eine Leistungsbewertungsprüfung gemäß 24 S. 1 Nr. 1 und 2 MPG bestimmt sind. 25

26 (2) Vereinfachtes Genehmigungsverfahren Folgende Unterlagen sind bei der Bundesoberbehörde einzureichen: Zusammenfassende Risikobeurteilung Nachweis, dass es sich um ein Medizinprodukt oder ein In-vitro- Diagnostikum der in der MPKPV 7 Abs. 1 genannten Art handelt Für Medizinprodukte, die steril zur Anwendung kommen, die Nachweise zur Validierung der herstellerseitigen Sterilisationsverfahren oder Angaben zu den Aufbereitungs- oder Sterilisationsverfahren, die von der Prüfstelle durchgeführt werden müssen 26

27 in medias res Genehmigungsverfahren klinischer Prüfungen 27

28 Grundsätzliche Forderungen nach 20 MPG Die KP eines Medizinproduktes darf bei Menschen nur durchgeführt werden, wenn und solange 1. die Risiken, die mit ihr für die Person verbunden sind, bei der sie durchgeführt werden soll, gemessen an der voraussichtlichen Bedeutung des Medizinproduktes Risiko / Bedeutung für die Heilkunde ärztlich vertretbar sind, 5. soweit erforderlich, eine dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechende biologische Sicherheitsprüfung Biologische oder sonstige Sicherheit für die vorgesehene Zweckbestimmung des Medizinproduktes erforderliche Prüfung durchgeführt worden ist, 6. soweit erforderlich, die sicherheitstechnische Unbedenklichkeit für die Anwendung des Medizinproduktes unter Berücksichtigung des Standes Sicherheitstechnische der Technik sowie der Unbedenklichkeit Arbeitsschutz- und Unfallverhütungsvorschriften nachgewiesen wird, 8. ein dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechender Prüfplan vorhanden ist Prüfplan 28

29 MPG 22a Abs. 3: Genehmigungsverfahren - Versagungstatbestände Die Genehmigung darf nur versagt werden, wenn 1. die vorgelegten Unterlagen auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig sind, 2. das Medizinprodukt oder die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die Angaben zum Prüfplan einschließlich der Prüferinformation nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen, insbesondere die klinische Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit, Leistung oder Wirkung des Medizinproduktes zu erbringen oder 3. die in 20 Abs. 1 Satz 4 Nummer 1, 5, 6 und 8 genannten Anforderungen nicht erfüllt sind. 29

30 in medias res Vigilanz während der Durchführungsphase 30

31 (1) Vigilanz - Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Meldung SAE 2 MPSV: Jedes in einer genehmigungspflichtigen KP oder einer genehmigungspflichtigen LP auftretende Ereignis, das unmittelbar oder mittelbar zum Tod oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustandes eines Probanden, eines Anwenders oder einer anderen Person geführt hat, geführt haben könnte oder führen könnte ohne zu berücksichtigen, ob das Ereignis vom MP verursacht wurde. 31

32 (2) Vigilanz - Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Bisher: SAE Meldung an Landesbehörden neu: Meldepflichten - 3 Abs. 5 MPSV Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind vom Sponsor und vom Prüfer oder Hauptprüfer der Bundesoberbehörde zu melden. ( ) wird eine KP oder LP auch in Deutschland durchgeführt, hat der Sponsor der BOB auch schwerwiegende unerwünschte Ereignisse außerhalb von Deutschland zu melden. Die Meldung von SAEs hat unverzüglich zu erfolgen ( 5 Abs. 2 MPSV) 32

33 (2) Publizierte Praxisanalyse - Risikoanalyse und Vigilanz Seit dem Beginn der 4. MPG-Novellierung ist das BfArM zuständig für die SAE-Bewertung während der Durchführungsphase der klinischen Prüfung mit einem Medizinprodukt. 33

34 Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten - Verbindung von Risikoanalyse und Vigilanz während der Durchführungsphase Vor dem Markteintritt medizintechnischer Innovationen sind in der Regel an begrenzten Kollektiven klinische Prüfungen durchzuführen, um vor allem die ausreichende Sicherheit und Leistungsfähigkeit der Produkte für den Patienten zu gewährleisten. Außerdem müssen technische Produkte in der Medizintechnik in besonderer Weise gebrauchstauglich im Hinblick auf den späteren Nutzungskontext sein, um Anwendungsfehler möglichst zu vermeiden. Der Aufsatz zeigt, wie dieses Ziel durch einen kontinuierlichen Abgleich zwischen einer vor der klinischen Prüfung erstellten Risikoanalyse und den während der Prüfung erhobenen Vigilanz-Daten erreicht wird. Fischer et al. Medizinprodukte Journal 2012, 4 :

35 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 35