Darstellung der WAS-Gentherapie ( )

Transkript

1 Darstellung der WAS-Gentherapie ( ) Inhalt 1. Einleitung Darstellung des Krankheitsbildes Wiskott Aldrich Syndrom Konventionelle Therapien und neue Therapieansätze für Patienten mit WAS WAS-GT Studie Hannover Wirkprinzip und erste klinische Erfahrungen Voraussetzungen für eine klinische Prüfung: Präklinik und Ethik Ethische Aspekte der WAS-Gentherapiestudie Erklärungen im Blick auf die aktuelle mediale Berichterstattung Durchführung der WAS-GT Studie Ergebnisse und Rezeption der WAS-GT Studie Erfolg und Misserfolg der klinischen Behandlung Aktuell laufende Gentherapie-Studien zur Behandlung des WAS Einbeziehung der Fachöffentlichkeit und Information der Öffentlichkeit Epikrise Anhang I. Glossar - Erklärung einiger Fachbegriffe II. Zitierte wissenschaftliche Literatur III. Dokumente zur WAS-GT Studie Information und Einverständniserklärung (Version 1.9) 2. Gutachten der Kommission Somatische Gentherapie bei der Bundesärztekammer 3. Votum der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover Version 4.0 1

2 1. Einleitung Das Magazin der Süddeutschen Zeitung hat in seiner Ausgabe vom 22. April 2016 mit einer Darstellung einer Gentherapiestudie zur Behandlung von Patienten mit der seltenen Immundefekterkrankung Wiskott Aldrich Syndrom (WAS) ein wichtiges Thema in den Fokus der Öffentlichkeit gerückt. Dabei legen die Redakteure allerdings medizinische und ethische Urteile zu Grunde, denen wesentliche faktische Grundlagen fehlen. Das vorliegende Dokument beschreibt die ärztlichen, naturwissenschaftlichen und ethischen Grundlagen der WAS-GT Studie Hannover/München 2. Darstellung des Krankheitsbildes Wiskott Aldrich Syndrom Das Wiskott Aldrich Syndrom (WAS) ist eine sehr seltene angeborene Erkrankung des Immunsystems. Sie wird durch eine genetische Mutation hervorgerufen, die die Funktion des Wiskott Aldrich Syndrom Proteins betrifft. Das WAS Protein spielt eine wichtige Rolle für die Funktion des Zytoskeletts verschiedener Immunzellen, die für eine kompetente Immunabwehr notwendig sind. Je nach Art der Mutation kann die Erkrankung leichtere oder schwerere Ausprägung haben. Das Vollbild der Erkrankung, das klassische WAS, zeichnet sich durch eine Neigung zu schweren Infektionen, Blutungen und Autoimmunphänomenen wie Ekzeme, Gefäßentzündungen, Zerstörung von Blutzellen aus. Darüber hinaus haben Patienten mit WAS ein hohes Risiko für die Entstehung von Leukämien und Lymphomen (Ochs & Rosen, 2007), deren Ursache noch Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen ist. Die Lebenserwartung ist bei Kindern mit WAS sehr eingeschränkt. Patienten mit der klassischen Ausprägung sterben in den ersten zwei Lebensdekaden (sofern keine kurative Therapie durchgeführt wird, s.u.). Aber auch Patienten mit weniger starker Ausprägung haben eine deutlich reduzierte Lebenserwartung. Todesursache sind Infektionen, Blutungen, Komplikationen bei Leukämie- und Lymphomerkrankungen, bisweilen auch die Zerstörung von Organen als Folge der Autoimmunerkrankungen. 3. Konventionelle Therapien und neue Therapieansätze für Patienten mit WAS Bis heute gibt es keine allgemein akzeptierte Standardtherapie für die Behandlung des WAS. Dies hängt u.a. damit zusammen, dass Behandlungsmaßnahmen, die durch einen hohen Grad an Evidenz legitimiert sind, nur durch Studien evaluiert und validiert werden können, was bei Kindern mit sehr seltenen Erkrankungen bereits wegen der geringen Anzahl der Patienten kaum zu realisieren ist. Die bisher einzige Behandlungsmethode besteht in einem kompletten Austausch des Blut- und Immunsystems. Da das Genprodukt des WAS-Gens ausschließlich in Zellen des Blutsystems vorkommt, ist es möglich, durch das Einbringen eines gesunden Blutsystems die Erkrankung dauerhaft zu heilen. Dieses Verfahren, die allogene Blutstammzelltransplantation ( allogen bedeutet, dass die transplantierten Blutstammzellen von einem anderen Menschen stammen), wird seit ca. 40 Jahren mit zunehmendem Erfolg eingesetzt. Version 4.0 2

3 Das Prinzip dieses Verfahrens beruht darauf, dass die körpereigenen Blutstammzellen durch die Gabe hochdosierter Chemotherapien komplett ausgelöscht werden. Würden keine aktiven Blutstammzellen einer anderen Person transplantiert werden, so würden die so behandelten Patienten ausnahmslos nach sehr kurzer Zeit an den Folgen einer fehlenden Knochenmarkfunktion sterben. Als die allogene Blutstammzelltransplantationen in der zweiten Hälfte des vergangenen Jahrhunderts erstmals klinisch erprobt wurden, verstarb noch eine große Mehrzahl der so behandelten Patienten an den Komplikationen dieses Verfahrens. Über die folgenden Jahre hin wurde das Verfahren allerdings immer weiter verfeinert. Doch auch heute gibt es nach wie vor Probleme bei der Anwendung der allogenen Blutstammzelltransplantation. Die Erfolgsaussichten hängen von vielen Faktoren ab, z.b. der Verfügbarkeit passender Blutstammzellen (Quantität und Qualität), dem klinischen Zustand der Patienten bei der Transplantation (irreversible Organschäden verschlechtern die Chancen), der Erfahrung des Transplantationszentrums sowie weiteren Faktoren. In der Mitte der 90er Jahre, als die wissenschaftlichen Arbeiten zur Entwicklung einer Gentherapie des WAS von mehreren Gruppen weltweit aufgenommen wurden, lag die 5- Jahres-Überlebenschance von Patienten mit WAS durch eine allogene Stammzelltransplantation bei ca. 80% (sofern die Blutstammzellen von einem im Blick auf die HLA-Gewebeeigenschaften passenden Geschwisterkind kamen) und bei ca. 50%, sofern die HLA-Gewebeeigenschaften nur zur Hälfte übereinstimmten (Filipovich et al., 2001; Mullen et al., 1993; Ozsahin et al., 1996; Sullivan et al., 1994). In der umfassendsten Analyse des Erfolgs der allogenen Stammzelltransplantation um die Jahrtausendwende wurden Daten von 170 WAS Patienten analysiert (Filipovich et al., 2001). Die gemittelte 5-Jahres- Überlebenswahrscheinlichkeit lag bei 70%. Diese Wahrscheinlichkeit war abhängig von der Wahl des Stammzellspenders (87% bei HLA-identem Familienspender, 52% bei nicht-hlaidentem Familienspender, 71% bei HLA-identen Fremdspendern). Die Transplantation von allogenen Blutstammzellen wurde und wird, nicht zuletzt in Ermangelung eines anderen kurativ ausgerichteten Therapieverfahrens, zwar allgemein praktiziert. Dieses Verfahren kann aber kaum als ein akzeptabler Behandlungsstandard angesehen werden, da 13 48% aller Patienten an der Behandlung sterben. Die Legitimität seiner Anwendung beruht vor allem auf seiner derzeitigen Alleinstellung als kurativer Behandlungsansatz. Überleben ist auch nicht gleichbedeutend mit Heilung und impliziert keineswegs frei von (gravierenden) Nebenwirkungen. Viele Patienten weisen nach einer allogenen Blutstammzelltransplantation aufgrund eines unzureichenden Anwachsens der fremden Stammzellen weiterhin die Neigung zu Infektionen, ggf. auch Blutungen und Autoimmunität auf. Ein Teil der Patienten leidet an einer sog. graft-versus-host -Erkrankung, die dadurch hervorgerufen wird, dass die neuen, gesunden Immunzellen des Spenders den Körper des Empfängers (des Kindes mit WAS) als fremd erkennen und eine Immunreaktion gegen ihn auslösen. Diese immunologische Komplikation der allogenen Blutstammzelltransplantation kann verschiedene Schweregrade erreichen, kann akut oder chronisch verlaufen, kann zum Tode kurz nach der Transplantation führen oder aber schwere Organschäden für den Rest des Lebens verursachen. Grundsätzlich gilt, dass die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Version 4.0 3

4 graft-versus-host -Erkrankung umso niedriger ist, je ähnlicher sich die individuellen Gewebeeigenschaften zwischen Spender und Empfänger der Blutstammzellen sind. Seit der Jahrtausendwende wurde die Bestimmung dieser Gewebeeigenschaften, die in den Genen des HLA-Komplexes festgeschrieben sind, durch das Aufkommen von molekularen Typisierungsverfahren stetig verfeinert. Seit ca Jahren werden routinemäßig 10 Gene typisiert, im besten Fall ist also ein Spender in 10 von 10 relevanten Eigenschaften identisch mit dem Empfänger (sog. HLA-idente Spender). Trotz dieser Fortschritte ist aber auch heute noch eine allogene Stammzelltransplantation nicht ohne Risiko. Selbst bei HLA-identen Transplantationen kommt es zu Todesfällen durch Komplikationen. In den vergangenen Jahren wurden auch die Ergebnisse der Transplantation nicht-verwandter Spenderzellen besser und zeigen ein langfristiges Überleben von ca % (Filipovich et al., 2001; Moratto et al., 2011; Ozsahin et al., 1996; Pai et al., 2006). Einige erfahrene Zentren bieten auch an, die Blutstammzellen der Eltern zu transplantieren. Diese sogenannte haplo-idente Transplantation (in der Regel stimmen hier nur 5 von 10 HLA- Gewebeeigenschaften überein) gilt aber gegenwärtig als experimentell und ist aufgrund der hohen Nebenwirkungen keinesfalls als Standardbehandlung zu werten. Sie hat den Vorteil, dass in der Regel immer ein Elternteil als Spender zur Verfügung steht, aber auch den großen Nachteil, dass die Nebenwirkungsrate, insbesondere die graft-versus-host -Erkrankungsrate, sehr viel höher ist und Probleme durch eine verzögerte Rekonstitution des Immunsystems viel häufiger auftreten. Eine Studie der Europäischen Knochenmarktransplantationsgruppe (EBMT) zeigte, dass die Sterblichkeit nach einer haplo-identen Stammzelltransplantation um den Faktor 4 5 höher ist als nach einer HLA-identen Familienspendertransplantation (Filipovich et al., 2001). Andere Autoren haben ähnliche Ergebnisse publiziert (Fischer et al., 1994; Ozsahin et al., 1996). Die Probleme der allogenen Blutstammzelltransplantation können folgendermaßen zusammengefasst werden: 1. Das Verfahren beruht auf dem Einsatz von hochdosierter Chemotherapie mit dem Ziel, alle Blutstammzellen zu vernichten. Damit sind häufig teilweise sehr gravierende Nebenwirkungen (Infektionen, Blutungen, Organschäden, spätere Tumorerkrankungen) verbunden. 2. Es dauert mehrere Wochen, bis die neuen Blutstammzellen ihre Produktion aufnehmen, in dieser Zeit benötigen Patienten Transfusionen von Blutprodukten (rote Blutzellen und Blutplättchen); sie sind zudem einem erhöhten Risiko für lebensgefährliche Infektionen ausgesetzt, da sie über mehrere Wochen keine funktionsfähigen weißen Blutzellen haben. 3. Die immunologische Reifung von bestimmten Zellen der Immunabwehr dauert regelhaft viele Monate bis Jahre. In dieser Zeit besteht insbesondere die Gefahr von gefährlichen Virusinfektionen. Version 4.0 4

5 4. Auch bei sehr guter Übereinstimmung der Gewebeeigenschaften im HLA-System besteht stets die Gefahr einer immunologischen Unverträglichkeit ( graft-versushost -Erkrankung). Selbst wenn alle 10 HLA-Gewebeeigenschaften exakt passen, ist eine immunologische Unverträglichkeit nicht ausgeschlossen, da Tausende weiterer Gene eine graft-versus-host -Erkrankung triggern können. 5. Viele Patienten mit WAS haben auch nach einer allogenen Blutstammzelltransplantation noch verbleibende Immundefekte (Kamani et al., 2011). Damit geht auch ein weiterhin bestehendes Risiko einher, eine Krebserkrankung zu entwickeln. Die Gründe hierfür sind noch nicht abschließend erforscht. Hier könnte eine Rolle spielen, dass kranke Zellen, denen das Genprodukt des WAS-Gens weiterhin fehlt, im Körper verbleiben (Moratto et al., 2011). Außerdem könnte die für die Blutstammzelltransplantation notwendige Chemotherapie in besonderem Maße zur nachfolgenden Tumorentwicklung beitragen. 6. Viele Patienten haben keinen Zugang zu einem passenden HLA-kompatiblen Spender. Wenn auch die Wahrscheinlichkeit für Kinder mit Eltern aus Europa und Nordamerika mittlerweile sehr hoch ist (ca. 90% dieser Patienten finden heute einen passenden Fremdspender), gilt dies noch nicht für Kinder, bei denen ein Elternteil oder beide Eltern aus anderen ethnischen Gruppen kommen. Die HLA-Eigenschaften werden in den Genen festgeschrieben, und die meisten freiwilligen Spender (weltweit sind ca. 25 Millionen Menschen als potentielle Spender registriert) kommen aus Nordamerika oder Europa (Kaukasier) dies führt zu einer Unterrepräsentation anderer ethnischen Gruppen in den Spenderregistern. 7. Auch wenn die allogene Stammzelltransplantation gegenwärtig die einzige kurative Maßnahme ist, so kann sie normativ, angesichts ihres hohen Risikos, nicht als akzeptabler Therapiestandard angesehen werden. Angesichts dieser Schwierigkeiten, die der allogenen Blutstammzelltransplantation anhaften, war und ist es wichtig, neue, weniger risikoreiche Therapiemethoden für die kurative Behandlung von Kindern mit WAS zu entwickeln. Die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten für WAS ist auch für viele andere angeborene Erkrankungen von Bedeutung. Weltweit haben verschiedene Gruppen in den 90er Jahren begonnen, Gentherapien für Kinder, die an verschiedenen Formen schwerer kombinierter Immundefekte leiden, zu entwickeln (SCID-X1 London, Paris und ADA-SCID Mailand und später London, Los Angeles). Erfahrungen mit solchen Behandlungen können in die Entwicklung und Anwendung neuer Gentherapien einfließen. Um die Jahrtausendwende präsentierten mehrere klinische Gruppen ermutigende Erfolge bei der Erstanwendung von Stammzellgentherapieverfahren. Diese Studien beruhten alle auf dem Einsatz einer sogenannten 1. Generation von retroviralen Vektoren. Das Pariser Team am Hôpital Necker konnte zeigen, dass eine lebensbedrohliche Immundefekterkrankung (SCID-X1, Severe combined immunodeficiency X1) nach Transplantation genetisch Version 4.0 5

6 korrigierter Stammzellen korrigiert werden konnte (n=10 Patienten). Ähnliche Ergebnisse konnten in einer Studie in London beobachtet werden (n=10 Patienten). Allerdings entwickelten insgesamt fünf dieser 20 Kinder später, offenbar als Nebenwirkung des gentherapeutischen Eingriffs, eine akute lymphatische Leukämie, was jeweils zu einer Unterbrechung dieser Studien führte. Anders dagegen in Mailand: Hier konnte eine andere Immundefekterkrankung (SCID-ADA, Severe combined immunodeficiency, adenosine deaminase) mit dem selben Ansatz unter Verwendung der 1. Generation von retroviralen Vektoren mit Erfolg geheilt werden. Im Gegensatz zu SCID-X1 traten weder zum damaligen Zeitpunkt noch im Langzeitverlauf bis heute (mit mehr als 60 behandelten Kindern) unerwünschte Nebenwirkungen im Sinne einer Leukämieentstehung auf. Im März 2016 hat die EMEA dieses Therapieverfahren und den retroviralen Vektor der 1. Generation offiziell als orphan drug zur Zulassung empfohlen. Im Rahmen einer weiteren klinischen Gentherapiestudie (Behandlung der chronischen Granulomatose) wurden im Jahr 2004 und 2005 drei Patienten in Frankfurt und Zürich behandelt, deren klinischer Zustand sich zunächst besserte. In der Folge allerdings ließ der Behandlungserfolg durch eine Inaktivierung der Vektoren nach, zusätzlich kam es zum Auftreten eines myelodysplastischen Syndroms, das ein Vorläuferstadium einer akuten Leukämie darstellt (Kaufmann et al., 2014). Wie oben dargestellt, existiert für die Therapie des WAS gegenwärtig keine Standardtherapie. Um eine allgemeine Handlungsempfehlung zu erarbeiten, wurde im Jahr 2010 in der Inborn Errors Working Party, einer Arbeitsgruppe der European Society of Immunodeficiencies, ein Algorithmus zur Behandlung von WAS Patienten zur Diskussion gestellt. Version 4.0 6

7 Abbildung 1. Algorithmus zur Behandlung WAS (2010) Quelle: ESID-GUIDELINES-FOR-HAEMATOPOIETIC-STEM-CELL-TRANSPLANTATION-FOR-PI Dieser Algorithmus war der erste seiner Art. Von besonderer Bedeutung für eine Bewertung der Möglichkeit einer experimentellen Gentherapie sei in diesem Zusammenhang herausgestellt, dass dieser Algorithmus für Kinder mit einem schweren WAS (Score 5) unabhängig von der Frage der Verfügbarkeit eines Spenders die Wahl zwischen einer allogenen Stammzelltransplantation (vom jeweils bestmöglichen Spender) oder einer Gentherapie zulässt. 4. WAS-GT Studie Hannover 4.1 Wirkprinzip und erste klinische Erfahrungen Die Möglichkeit einer Behandlung von primären Immundefekterkrankungen erschien bereits in den 80er Jahren am Horizont. Doch erst nach der Entwicklung von retroviralen Genfähren gleichsam Gen-Taxis, die eine gesunde Version eines Gens in Zellen mit defizienten Genen überführen und dort eine robuste und nachhaltige Funktion des gesunden Gens sicherstellen können gelang es in ersten klinischen Studien (SCID-X1 und ADA-SCID, s. unten), dieses Wirkprinzip zu prüfen. Version 4.0 7

8 Die Idee ist einfach: Dem Patienten werden körpereigene Blutstammzellen entnommen, diese werden mit in sog. Gen-Taxis verpackten korrigierten Genen behandelt und sodann dem Patienten zurückgegeben. Damit sich diese Blutstammzellen im Knochenmark besser ansiedeln können, wird durch eine niedrig dosierte Chemotherapie vor der Rückgabe dieser Zellen die Zahl der Blutzellen im Knochenmark des Patienten reduziert. Alle Tochterzellen dieser nunmehr genetisch wiederhergestellten Blutstammzellen, d.h. alle reifen Zellen des Blutes und des Immunsystems, sollten also genetisch korrigiert sein. Auch müssen nicht alle Blutstammzellen erreicht werden, sondern es genügt die Korrektur eines Teils der Blutstammzellen. Diese haben aufgrund ihrer Korrektur einen Vorteil gegenüber den kranken Blutstammzellen und verdrängen diese mit der Zeit. Im Vergleich mit dem Verfahren der allogenen Stammzelltransplantation wären hier mehrere potentielle Probleme nicht mehr vorhanden: Es bestünde keine Gefahr einer Nicht-Verträglichkeit durch die Gabe fremder Zellen und somit kein Risiko einer graft-versus-host -Reaktion, die die größte Gefahr bei einer allogenen Stammzelltransplantation darstellt. Die verabreichte Dosis hochtoxischer Chemotherapeutika und die damit verbundenen Nebenwirkungen wären deutlich geringer. Auch Patienten ohne passenden Stammzellspender könnten durch die Korrektur der eigenen Blutstammzellen geheilt werden. Die ersten Erfahrungen der beiden SCID Studien (keine Leukämie bei ADA-SCID Patienten in Mailand, und drei Leukämiefälle bei SCID-X1 Patienten in Paris) lagen bei Einreichung des Studienprotokolls der WAS-GT Studie Hannover am 29. Juli 2004 vor und wurden in der Patienteninformation entsprechend dargestellt. Dies beinhaltete insbesondere auch das Auftreten von Leukämien als Nebenwirkung der Gentherapie. Während der Laufzeit der WAS-GT Studie kam es im Rahmen der SCID-X1 Studien und einer anderen neu aufgelegten Gentherapiestudie zur Behandlung der chronischen Granulomatose (s.o.) zu weiteren Nebenwirkungen (Verlust der Wirksamkeit bzw. myelodysplastisches Syndrom als Vorläufer einer akuten Leukämie). Um die Patienten über diese Entwicklungen in diesen anderen Studien auf dem Laufenden zu halten, wurde die Patientenaufklärung im Rahmen eines Amendement zum Studienprotokoll aktualisiert: Auch jene Eltern, die bereits zuvor eine Einverständniserklärung unterschrieben hatten, erklärten schriftlich, dass sie von diesen neuen Entwicklungen in einer anderen Stammzellgentherapiestudie Kenntnis genommen hatten. 4.2 Voraussetzungen für eine klinische Prüfung Ethische Aspekte der WAS-Gentherapiestudie Die mit einer erstmaligen Anwendung einer WAS-Gentherapie bei Kindern verbundenen Fragen wurden unter Bezugnahme auf die von Tom Beauchamp und James Childress Version 4.0 8

9 ausformulierten vier Prinzipien der biomedizinischen Ethik (1. Autonomie, 2. Benefizienz, 3. Nicht-Schaden, 4. Gerechtigkeit) strukturiert. Insbesondere erweisen sich folgende vier Fragen als ethisch relevant: 1. Ist die Entwicklung einer Gentherapie für WAS als neues Therapieprinzip und ihre Anwendung in Anbetracht der für dieses Krankheitsbild bereits verfügbaren kurativen Therapiemöglichkeit der allogenen Blutstammzelltransplantation ethisch vertretbar? 2. Ist es für den Fall, dass eine experimentelle Gentherapie im Prinzip als ethisch vertretbar betrachtet wird, ethisch geboten, bei Identifizierung eines geeigneten Spenders die Gentherapie zu unterlassen und eine allogene Stammzelltransplantation durchzuführen? 3. Ist es für den Fall, dass eine experimentelle Gentherapie als ethisch vertretbar betrachtet wird, eine notwendige Voraussetzung, vor der Durchführung einer WAS- Gentherapie zunächst alle möglichen Spenderquellen für eine allogene Stammzelltransplantation (HLA-idente Familienspender und Fremdspender) vollumfänglich zu identifizieren? 4. War es gerechtfertigt, angesichts der sich abzeichnenden Entwicklung neuer Vektoren die WAS-Gentherapie durchzuführen? Zu 1: Ist die Entwicklung einer Gentherapie für WAS als neues Therapieprinzip und ihre Anwendung in Anbetracht der für dieses Krankheitsbild bereits verfügbaren kurativen Therapiemöglichkeit der allogenen Blutstammzelltransplantation ethisch vertretbar? Für diese Frage entscheidend sind die erkrankungsbedingte akute Lebensbedrohung durch Infektionen und Blutungen sowie der frühe Tod der Patienten, der in der Regel im Kindesalter oder der frühen Jugend eintritt. Zum Zeitpunkt der erstmaligen Durchführung der WAS- Gentherapie existierte nur ein einziger kurativer Therapieansatz, die allogene Blutstammzelltransplantation. Dieses Verfahren ist allerdings mit einer therapiebedingten (!) statistischen Mortalität von ca. 15% sowie einer erheblichen Morbidität belastet (z.b. Infektionen, Organschädigungen, graft-versus-host-erkrankung durch immunologische Unverträglichkeit). Es bleibt damit weit hinter akzeptablen Therapiestandards in der Pädiatrie zurück, und seine Anwendung stellt aufgrund der hohen Komplikationsrate eine ultima ratio -Strategie dar. Die WAS-Gentherapie zeigte in präklinischen Studien eine erfolgreiche Korrektur der Funktion von immunologisch relevanten Zellen (Nachweis des proof-of-concept ), und überdies führte eine sehr ähnliche Gentherapie bei Kindern mit einem anderen primären Immundefekt (ADA-SCID) auf schonende und verträgliche Weise zu einem Therapieerfolg. Auf dieser Grundlage bestand eine plausible Wahrscheinlichkeit, dass durch eine WAS- Gentherapie auf weit weniger belastende Weise als mit dem Verfahren der allogenen Version 4.0 9

10 Blutstammzelltransplantation eine Heilung der Kinder erreicht werden konnte. Vor diesem Hintergrund erscheint der Versuch gerechtfertigt, mit der WAS-Gentherapie eine alternative, wenngleich experimentelle Therapie mit begründeter Aussicht auf Heilungserfolge zur Anwendung zu bringen. Die erstmalige Anwendung der WAS-Gentherapie wurde primär im Kontext einer Therapie für eine lebensbedrohliche Erkrankung durchgeführt, für die kein anderer akzeptabler Therapiestandard existierte. Formal wurde die WAS Gentherapie als Phase I/II Forschungsstudie durchgeführt, um sich den für Forschung am Menschen vorgeschriebenen kontrollierten Bedingungen (z.b. Prüfung durch eine Expertenkommission, Votum einer unabhängigen Ethik-Kommission) zu unterwerfen und die bestehenden rechtlichen Regelungen für die Durchführung einer Gentherapie im vollen Umfang zu erfüllen. Zu 2: Ist es für den Fall, dass eine experimentelle Gentherapie im Prinzip als ethisch vertretbar betrachtet wird, ethisch geboten, bei Identifizierung eines geeigneten Spenders die Gentherapie zu unterlassen und eine allogene Stammzelltransplantation durchzuführen? Das Verfahren der allogenen Stammzelltransplantation bleibt aufgrund seines Risikoprofils bei weitem hinter akzeptablen Therapiestandards zurück. Bloß aufgrund der numerischen Alleinstellung der allogenen Blutstammzelltransplantation bei WAS, eben weil kein anderer kurativ ausgerichteter Therapieansatz zur Verfügung steht, und ihrer verfahrensmäßigen Standardisierung stellt die allogene Blutstammzelltransplantation bei WAS noch keine Standardtherapie dar, die normativ zu akzeptieren wäre. Vielmehr kann die allogene Blutstammzelltransplantation angesichts ihres nach wie vor hohen Risikoprofils als eine ultima ratio -Therapie angesehen werden. Vor diesem Hintergrund erscheint es gerechtfertigt, ein alternatives kuratives Verfahren, die WAS-Gentherapie, unter kontrollierten Bedingungen anzuwenden, sofern dies im Handlungskontext einer Therapie geschieht und eine plausible Wahrscheinlichkeit besteht, dass die WAS-Gentherapie mit geringer Belastung für die Patienten zu einem günstigen Therapieergebnis führt. In der Situation dieser Alternativen, von denen das eine Verfahren (allogene Blutstammzelltransplantation) bekanntermaßen mit nicht akzeptablen Risiken belastet ist und bei dem anderen Verfahren (WAS-Gentherapie) hinsichtlich der Risiken Unsicherheit besteht, erscheint in ethischer Perspektive die Möglichkeit gerechtfertigt, das letztere Verfahren zu wählen. Denn dieses birgt die plausible Möglichkeit, dass die Patienten weniger belastend und günstiger behandelt werden, während die Wahl des bekannten Verfahrens die Gewissheit birgt, dass eine Anzahl der behandelten Kinder therapiebedingt geschädigt werden bzw. sogar zu Tode kommen. In der Situation des dringenden Therapiebedarfs bei WAS, in der einerseits ein bekanntermaßen problematisches Behandlungsverfahren und andererseits eine hinsichtlich ihrer Risiken unbekannte neue Therapie zur Verfügung stehen, ist es insbesondere nicht per se geboten, das erstere Verfahren verpflichtend als therapeutische Referenz zu wählen. Ein solches Vorgehen entspräche der Herangehensweise einer vergleichenden klinischen Forschung, deren Durchführung jedoch im Kontext einer dringend notwendigen ultima ratio -Therapie bei nichteinwilligungsfähigen und lebensbedrohlich erkrankten Kindern zumindest bei der Erstanwendung der neuen Therapie ethisch nicht zu rechtfertigen wäre. Version

11 Die für eine Abwägung der jeweiligen Risiken beider Behandlungsverfahren wichtige Faktenbasis kann erst entstehen, wenn klinische Erfahrungswerte für die Gentherapie zur Verfügung stehen. Solche Erfahrungswerte können aus den Behandlungsergebnissen einer Erstanwendung der WAS-Gentherapie gewonnen werden, und erst auf dieser Basis kann dann gegebenenfalls ein Forschungsvorhaben konzipiert werden, das beide Verfahren im Hinblick auf Wirkung und Nebenwirkungen vergleichend untersucht. Zu 3: Ist es für den Fall, dass eine experimentelle Gentherapie als ethisch vertretbar betrachtet wird, eine notwendige Voraussetzung, vor der Durchführung einer WAS- Gentherapie zunächst alle möglichen Spenderquellen für eine allogene Stammzelltransplantation (HLA-idente Familienspender und Fremdspender) vollumfänglich zu identifizieren? Gute Argumente sprechen für die Auffassung, dass im Rahmen der WAS-Gentherapie zunächst nur Kinder behandelt werden sollten, bei denen ein HLA-identer Stammzellspender zur Verfügung steht. Wäre die experimentelle Gentherapie nicht erfolgreich oder träten frühe Nebenwirkungen auf, könnte der Patient möglicherweise durch das Verfahren einer allogenen Blutstammzelltransplantation rasch kurativ behandelt werden. Ebenfalls lässt sich gut argumentieren, dass zunächst nur diejenigen Kinder mittels der WAS-Gentherapie behandelt werden sollten, bei denen kein Stammzellspender zur Verfügung steht. Denn angesichts ihrer lebensbedrohlichen Erkrankung und in Ermangelung eines Stammzellspenders sind vor allem diese Kinder auf einen neuen kurativen Therapieansatz angewiesen, auch wenn dieser experimentell ist. Beide Szenarien würden für den Versuch sprechen, vor einer WAS- Gentherapie einen geeigneten Stammzellspender zu identifizieren: Im ersteren Fall würde eine therapeutische Reserve resultieren und die WAS-Gentherapie im Schutze dieser Sicherheit durchgeführt werden können, im zweiten Fall würde die Gewissheit resultieren, dass für den betroffenen Patienten keine Alternative zur Verfügung steht und die WAS- Gentherapie die einzige Möglichkeit für eine kurative Therapie darstellt. Allerdings bleibt die allogene Stammzelltransplantation bei WAS, wie dargelegt, hinsichtlich ihres Risikoprofils hinter einem akzeptablen Therapiestandard bei WAS weit zurück. Als Reserveverfahren würde die allogene Stammzelltransplantation daher eine höchst fragliche Legitimation für die Durchführung einer WAS-Gentherapie darstellen. Überdies stellen sich ethische Fragen auch in Bezug auf die Verfügbarkeit eines Stammzellspenders als Optionsgut, der u.u. für lange Zeit vergeblich für einen einzigen Patienten auf Abruf bereitstehen müsste und für andere Patienten, die ihn möglicherweise dringend benötigten, nicht mehr oder nur eingeschränkt zur Verfügung stände. Zu bedenken ist auch die Frage, welche Konsequenzen sich aus der Möglichkeit ergeben, dass der vorher identifizierte Stammzellspender aus welchen Gründen auch immer ausfällt. Unter dem Aspekt einer auf Heilung ausgerichteten experimentellen Gentherapie erscheint daher die vorherige (!) Identifizierung eines Spenders für den Fall, dass die WAS-Gentherapie nicht die gewünschten Ergebnisse erbringt, nicht zwingend notwendig. Vor diesem Hintergrund wurde die Entscheidung getroffen, die Frage der Verfügbarkeit eines allogenen Stammzellspenders nicht in die Einschlusskriterien der WAS-GT Studie aufzunehmen. Version

12 Diesem Vorgehen haben sowohl die Ethikkommission der MHH als auch die Bundesärztekammer zugestimmt. Zu 4: War es gerechtfertigt, angesichts der sich abzeichnenden Entwicklung neuer Vektoren die WAS-Gentherapie durchzuführen? Die Ergebnisse der ADA-SCID-Studie in Mailand, in der die gleiche Generation von viralen Vektoren wie in der WAS-Gentherapie eingesetzt wurde, hat im Hinblick auf die verwendeten Vektoren keine verlaufsbestimmenden Komplikationen erkennen lassen. In der SCID-X1- Studie hingegen, deren Ergebnisse während der WAS-Gentherapie bekannt wurden und in der die gleichen Vektoren verwendet wurden, erkrankte ein Teil der behandelten Kinder an Leukämien, die offensichtlich mit der Insertion der Vektoren in das Genom der Zellen im Zusammenhang stehen. Aus diesen Beobachtungen wurde die Folgerung gezogen, dass die spezielle Grunderkrankung der SCID-X1 bzw. die bei dieser Erkrankung betroffene Untereinheit des Zytokinrezeptors in Verbindung mit dem verwendeten Vektor zu den leukämischen Folgeerkrankungen führte. Wenngleich der verwendete Vektor offensichtlich in die Leukämieentwicklung involviert war, wurde diese Beteiligung in Verbindung mit dem bei der SCID-X1 zu korrigierenden Gen interpretiert. Für die WAS-Gentherapie war angesichts dieser Befunde zu entscheiden, ob auf die Entwicklung anderer Vektorsysteme gewartet oder die WAS-Gentherapie mit den vorhandenen Vektoren durchgeführt werden sollte. In einer mehrjährigen Phase des Abwartens aufgrund eines offenbar mit dem Vektor verbundenen, jedoch hinsichtlich der Genese sowie in Bezug auf das WAS-Gen unklaren Risikos wären zweifelsohne viele der betroffenen Kinder an ihrer Erkrankung gestorben. Es war zu Beginn des Jahrhunderts auch nicht absehbar ob und ggf. wann lentivirale Vektoren Eingang in eine klinische Prüfung finden würden. Zudem war nicht klar, inwieweit das Sicherheitsprofil neuer Vektoren den theoriebasierten Erwartungen entsprechen würde. Auf dieser Grundlage sowie der ultima ratio -Bedingung der WAS-Therapie und aufgrund der zu diesem Zeitpunkt erfolgreichen und hämatologisch unauffälligen klinischen Entwicklung der ersten beiden mit der WAS- Gentherapie behandelten Kinder erscheint es auch im Nachhinein ethisch gerechtfertigt, dass die Behandlung von Kindern mit WAS durch die WAS-Gentherapie fortgesetzt wurde Erklärungen im Blick auf die aktuelle mediale Berichterstattung Vor dem Hintergrund der aktuell in den Medien diskutierten Frage (Frage 2, siehe oben), ob man zu Beginn jene Patienten hätte ausschließen müssen, für die in den Datenbanken ein möglicherweise verfügbarer HLA-identer (10/10) Fremdspender gefunden wurde, ist ergänzend und klarstellend auf folgende Punkte hinzuweisen: Angesichts der oben dargelegten ethischen Überlegungen wurde in den Ein- und Ausschlusskriterien der WAS-GT Studie grundsätzlich auf die Frage der Spenderverfügbarkeit verzichtet. Die SCID-X1 Studie in Paris hat nur diejenigen Patienten von einer Teilnahme an der Gentherapiestudie ausgeschlossen, für die ein HLA-identer Familienspender zur Verfügung Version

13 stand (Cavazzana-Calvo et al., 2000; Cavazzana et al., 2016). Auch in der ADA-SCID Studie in Mailand wurden jene Patienten von einer möglichen Gentherapie ausgeschlossen, die einen HLA-identen Familienspender hatten (Aiuti et al., 2002). In beiden vergleichbaren Studien wurde also nicht vorab systematisch nach möglichen Fremdspendern gesucht. Bei der WAS-GT Studie wurde das Benefizienzprinzip, ein zu erwartender Individualnutzen des Patienten, als wichtiges Prinzip anerkannt. Die Möglichkeit einer allogenen Blutstammzell-transplantation unter Berücksichtigung diverser möglicher Stammzellquellen (Stammzellen der Eltern, Fremdspender, Nabelschnurblut) wurde wie oben dargestellt mit den Eltern ausführlich besprochen. Sie entschieden sich gleichwohl für die Gentherapie. In Analogie zu den anderen damaligen Stammzell-Gentherapiestudien (ADA-SCID, SCID-X1) wurden keine Kinder in die Studie aufgenommen, die einen verfügbaren HLAidenten Familienspender hatten. Bei der Bewertung einer möglichen Blutstammzelltransplantation mit Fremdspender (HLA-idente Spender) muss zudem berücksichtigt werden, dass in der ersten Dekade des 21. Jahrhunderts noch große Unterschiede bei den klinischen Ergebnissen bei Fremdspendern im Vergleich zu HLAidenten Familienspendern zu beobachten waren. Dies wird in einer großen Erhebung von Ozsahin et al. (2008) deutlich, in der das ereignisfreie Überleben bei Patienten mit unrelated donor (HLA-idente Fremdspender) und bei Patienten mit mismatched related donor (nicht- HLA-identer Familienspender) deutlich geringer ausfiel als bei Patienten mit matched sibling donor (HLA-identer Familienspender), siehe Abbildung 2. Abbildung 2. Ereignisfreies Überleben nach allogener Stammzelltransplantation in Abhängigkeit der Spender im Jahr 2008 Quelle: Ozsahin et al., 2008 Im Rahmen der WAS-GT Studie wurde angesichts des zum damaligen Zeitpunkt messbaren Unterschiedes im Therapieerfolg (HLA-identer Familienspender vs. HLA-identer Fremdspender) darauf verzichtet, auch jene Patienten von einer Gentherapie auszuschließen, die möglicherweise einen HLA-identen Fremdspender gehabt hätten. Dies wurde auch von der Ethikkommission der MHH und der Kommission Somatische Gentherapie der Version

14 Bundesärztekammer nach intensiver Abwägung aller zu berücksichtigenden Umstände als ethisch vertretbar angesehen. Alle Eltern wurden umfassend über die Fakten und ihre Aussagekraft informiert. Für die Entscheidung für oder gegen eine experimentelle WAS-Gentherapie ist es zunächst nur von nachrangiger Bedeutung, ob gegebenenfalls ein HLA-identer Fremdspender gefunden werden kann. Aus diesen Gründen wurde der Fremdspendersuche keine Priorität eingeräumt und auch nicht veranlasst. Unter ethischen Gesichtspunkten wurde auch intensiv darüber diskutiert, ob Kinder aus Ländern in die Studie aufgenommen werden sollten, in denen die konventionelle Therapie der allogenen Blutstammzelltransplantation aufgrund des niedrigen Niveaus der jeweiligen Gesundheitssysteme, der unzureichenden Infrastruktur und der mangelnden ärztlichen Erfahrung nicht verfügbar ist. Es wurde diesbezüglich entschieden, nur solche Kinder im Rahmen der Studie zu behandeln, die auch im Heimatland Zugang zu einem erfahrenen Zentrum mit klinischer Expertise in der Stammzelltransplantation und Leukämiebehandlung haben auch wenn dies im vermeintlichen Widerspruch zu der Auffassung steht, dass vor dem Hintergrund des Prinzips der Benefizienz vor allem jene Kinder vorrangig Zugang haben sollten, die zu Hause nicht gut betreut werden können. Nur wenn die Studienpatienten in Zentren mit entsprechender Erfahrung und Wahrung eines gewissen klinischen Qualitätsniveaus nachbetreut werden konnten, war davon auszugehen, dass mögliche Komplikationen rasch erkannt und entsprechende Maßnahmen ergriffen würden. Entsprechende ethischen Überlegungen wurden publiziert (Heinemann et al., 2006; Heinemann & Klein, 2010; Heinemann & Klein, 2014). Das Studienprotokoll WAS-GT wurde am 29. Juli 2004 entsprechend den geltenden gesetzlichen Regelungen bei den zuständigen Kommissionen eingereicht (Ethikkommission der MHH, Kommission Somatische Gentherapie der Bundesärztekammer, Regierungspräsidium Niedersachsen) und von allen drei unabhängigen Gutachtern positiv begutachtet und genehmigt. 4.3 Durchführung der WAS-GT Studie Die WAS-GT Studie wurde bei dem nationalen Register für somatische Gentherapie in Freiburg registriert. Die Einschlusskriterien der Studie waren: Klassisches WAS (dokumentiert durch den sog. Goldstandard des Nachweises des genetischen Webfehlers); Alter über 12 Monate; Kein Hinweis auf eine Krebserkrankung (Ausschluss eines Lymphoms, einer Leukämie); Version

15 Dokumentation des informed consent, also der Zustimmung der gesetzlichen Vertreter nach umfassender Aufklärung über die Behandlung und mögliche alternative Therapien; Nachweis des Vorhandenseins von mindestens 10 5 CD34 + Blutstammzellen pro kg Körpergewicht. Die Ausschlusskriterien waren: Vorhandensein von typischen WAS Mutationen, die bei klinischen Varianten gefunden werden; Nachweis von Retroviren, die ihre Fähigkeit zur Selbstvermehrung wiedergewonnen haben; Gleichzeitige Teilnahme der Kinder an anderen Studien mit neuen Prüfsubstanzen; Körperliche oder seelische Konstitution der Patienten bzw. ihrer gesetzlichen Vertreter, die die Erteilung eines adäquaten informed consent oder aber das Befolgen des Studienprotokolls unmöglich erscheinen lassen. Alle mit der WAS-GT behandelten Patienten entsprachen diesen Ein- und Ausschlusskriterien. Nach umfassender Aufklärung der Eltern bzgl. der Vor- und Nachteile einer allogenen Stammzelltransplantation und der Vor- und Nachteile einer Gentherapie entschieden sich die Eltern der im Rahmen der WAS-GT Studie Hannover behandelten Patienten für die Durchführung der WAS-Gentherapie ( informed consent ). Über die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation (mit ihren Erfolgsaussichten und möglichen Nebenwirkungen) wurden alle Patienten bzw. Eltern zuvor umfassend aufgeklärt. Auszug aus der Patienteninformation: Auf den folgenden Seiten werden wir Sie über den wissenschaftlichen Hintergrund der Studie und relevanter Aspekte der Stammzellgentherapie informieren. Diese Broschüre ersetzt nicht ein ausführliches Gespräch mit Ihrem betreuenden Arzt. Sie werden ausreichend Gelegenheit erhalten, im persönlichen Gespräch über die Bedeutung der Studie, den zu erwartenden Nutzen, die möglichen Risiken und Therapiealternativen informiert zu werden. [ ] Wiskott-Aldrich-Syndrom: Konventionelle Therapie [ ] Die einzige langanhaltende Therapie der Erkrankung besteht in einer Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation, bei welcher das gesamte blutbildende System gleichsam,ausgetauscht wird. Das Prinzip einer Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation besteht darin, dass gewebeverträgliche Blutstammzellen eines Version

16 gesunden Spenders in den Patienten infundiert werden, der zuvor durch eine Chemotherapie vorbehandelt wurde. Diese Vorbehandlung (Konditionierung) ist wichtig, um ein Angehen der neuen Zellen zu ermöglichen. Leider ist die allogene Knochenmarktransplantation (Zellen von einem anderen Individuum) mit gravierenden Nebenwirkungen verbunden. Die Knochenmarktransplantation erfordert eine komplette Eliminierung der körpereigenen Stammzellen (Konditionierung) durch Chemotherapie, damit die fremden Stammzellen sich einnisten können. Grundsätzlich ist dies mit einer hohen Infektionsrate verbunden. Darüber hinaus ergeben sich Komplikationen aufgrund der nicht komplett übereinstimmenden Gewebeeigenschaften (Verlust des Transplantates bzw. Graft-versus-host-(GvH)- Erkrankung. Bei der GvH-Erkrankung greifen die Zellen des Spenders die Zellen des Empfängers an und können dadurch seine Organe (insbesondere Haut, Leber, Darm) schädigen. Diese Komplikationen führen zu einer Sterblichkeit von ca. 5-50% in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und des Grades der Übereinstimmung der Gewebeverträglichkeiten zwischen Spender und Empfänger. [ ] Alternativen zur Stammzellgentherapie Die Teilnahme an dieser Studie ist selbstverständlich freiwillig. Sofern Sie sich nicht zu einer Teilnahme entschließen können, werden wir zunächst eine weitere Therapie mit Imunglobolingaben und Antibiotika empfehlen, um Infektionen zu verhindern. Eine vollständige Heilung des Wiskott-Aldrich-Syndroms ist nach gegenwärtigem Kenntnisstand, wie oben dargestellt, nur durch eine allogene Knochenmarktransplantation möglich. Sofern zu diesem Zeitpunkt kein geeigneter Spender zur Verfügung steht, kann u.u. nach Ablauf einer gewissen Zeitspanne eine erneute Knochenmarkspendersuche initiiert werden. Einige Zentren bieten auch die Transplantation von nur eingeschränkt gewebeverträglichen Stammzellen (z.b. von Vater oder Mutter bzw. Nabelschnurblut) an. Diese Form der Therapie ist allerdings mit einem relativ hohen Risiko verbunden und muss unter Berücksichtigung der individuellen Gegebenheiten kritisch diskutiert werden. Möglicher Nutzen und Vorteile durch die Teilnahme am Studienprotokoll [ ] Wir weisen allerdings nochmals darauf hin, dass es sich um eine Studie mit experimentellem Charakter handelt, deren Erfolg zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht deutlich vorhersehbar ist. Sollte sich allerdings keine klinische Verbesserung nach der experimentellen Gentherapie einstellen, so ist es immer noch möglich, zu einem späteren Zeitpunkt eine konventionelle allogene Stammzelltransplantation durchzuführen. [ ]. Version

17 Das Risiko einer Leukämieentstehung bei der WAS Gentherapie konnte bei Aufnahme der Studie nicht ausgeschlossen werden. Eine exakte statistische Risikobewertung war auch zum damaligen Zeitpunkt nicht möglich. Die Patienteninformation (vgl. z.b. Version 1.9, dort S.4ff) macht deutlich, dass alle Eltern insbesondere auch über das Risiko einer Leukämieentstehung aufgeklärt wurden (vgl. auch unten unter 5. Rekrutierung von Studienpatienten ): Es ist daher nicht auszuschließen, dass sich das Virus an einem Genort einnistet, dessen kontrollierte Funktion durch die Insertion gestört wird. Im ungünstigsten Falle kommt es zur Aktivierung sogenannter Onkogene, die dazu beitragen können, dass die Zelle maligne entartet und zu einer Krebszelle wird. Bei fünf von insgesamt 20 Kindern mit schwerem kombinierten Immundefekt (severe combined immunodeficiency, SCID), die in Studien in Paris und London eine Stammzellgentherapie erhielten, wurde in einem Zeitraum von mehreren Jahren nach Transplantation retroviral modifizierter Blutstammzellen die Entwicklung einer unkontrollierten Zellvermehrung (Leukämie) beobachtet. [ ] Der hier vorgesehene Behandlungsplan ähnelt den Studienprotokollen der Gentherapiestudien zur Behandlung der SCID oder CGD insofern, als auch hier mit Retroviren genetisch veränderte Stammzellen gegeben werden. Auch wenn es verschiedene Gründe dafür gibt, dass das Risiko einer Leukämieentstehung bei der Gentherapie des Wiskott-Aldrich-Syndroms geringer ist, können wir derzeit das Risiko einer Veränderung der Zelleigenschaften bis hin zur unkontrollierten Vermehrung (Tumorentwicklung) als Nebenwirkung des vorgeschlagenen genetischen Eingriffes nicht völlig ausschließen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist eine exakte statistische Risikobewertung noch nicht möglich. Viele Argumente sprechen aber dafür, dass im Falle der beschriebenen Nebenwirkungen der Gentherapie zur Behandlung des schweren kombinierten Immundefektes (SCID) spezielle Umstände eine gewichtige Rolle für die Leukämieentwicklung gespielt haben, so z.b. der außerordentlich große Überlebensvorteil korrigierter Zellen, die hohe Zahl der transfundierten Zellen, sowie die hohe Konzentration der verwendeten Retroviren. Die Patienteninformation wurde im Laufe der Studie aktualisiert. Bereits in der von den Eltern der ersten im Rahmen der Studie behandelten Patienten unterzeichnete Patienteninformation (Version 1.5) wird deutlich auf das Risiko einer Leukämieentstehung und die Therapiealternative der allogenen Stammzelltransplantation hingewiesen. Um diesbezüglich ein umfasssendes und engmaschiges Monitoring der Patienten sicher zu stellen, wurden in regelmäßigen Abständen (zunächst alle drei Monate, dann alle sechs Monate) nicht nur klinische Routineuntersuchungen, sondern auch Knochenmarkuntersuchungen/eine Knochenmarkbefundung (Zytologie, Durchflusszytometrie, Zytogenetik) durchgeführt. Darüber hinaus wurden in Kooperation mit Experten der Universität Heidelberg (Prof. Christof von Kalle, Heidelberg) alle Landeplätze der Gen-Taxis im Genom der Blutzellen definiert. Version

18 Die Studie legte sich selbst strengere Regeln auf, als sie das deutsche Arzneimittelgesetz für die WAS-GT Studie vorschrieb: Mit Inkrafttreten der 12. Novellierung des Arzneimittelgesetzes am (GCP Novellierung) wurden der neue Standard übernommen und entsprechende Veränderungen im Studienablauf eingeführt. Insbesondere wurden die neuen Regeln der GCP-Verordnung umgesetzt und ein externes Monitoring durch eine unabhängige Agentur (Hannover Clinical Trial Center) etabliert. Abbildung 3. WAS-GT Studie im zeitlichen Verlauf Zu Beginn der Studie wurden prospektive Patienten im Rahmen der klinischen Abteilungsbesprechung mit den Kolleginnen und Kollegen und dem damaligen Direktor der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie der MHH (Prof. Karl Welte) besprochen. Als Ergebnis der Beratung über den möglichen Ein- oder Ausschluss eines prospektiven Patienten kam es auch vor, dass Patienten, die alle Einschlusskriterien der Studie erfüllten, nicht aufgenommen wurden (z.b. weil sie aus Ländern mit nicht ausreichender medizinischer Infrastruktur ohne Anbindung an ein erfahrenes Zentrum kamen). Nach der Behandlung der ersten beiden Patienten wurde zunächst abgewartet (1,5 Jahre), ob diese beiden Patienten von der Therapie überhaupt profitieren würden. Bei Auftreten des ersten Leukämiefalles im Rahmen der WAS-GT-Studie im Oktober 2010 wurde unverzüglich reagiert und in Abstimmung mit der Ethikkommission der MHH die Frequenz der Nachuntersuchungen erhöht und die Abstände der Folgebesuche verringert. Mit dem Auftreten des ersten Leukämiefalles wurden keine Version

19 weiteren Patienten mehr in die Studie eingeschlossen. Bis zu diesem Zeitpunkt hatten die Patienten WAS1, WAS2 (beide im Jahr 2006), WAS3 (2008) und WAS4 bis WAS10 (im Zeitraum Februar bis Dezember 2009) eine Gentherapie erhalten. Auch nach offizieller Beendigung der Studie mit dem sog. Closing Visit des Hannover Clinical Science Center am 21./ in München wurden die Studienpatienten regelmäßig weiter einbestellt und die weitere Betreuung gemeinsam mit lokalen Kinderärzten am Heimatort koordiniert. Dies gilt für alle Patienten, jene die eine Leukämie entwickelt haben und eine allogene Stammzelltransplantation erhielten und jene, die sich weiterhin nach alleiniger Gentherapie einer guten Gesundheit erfreuten. Im Einverständnis mit den Betroffenen wurden die Eltern aller Studienpatienten sowie die überweisenden Ärzte über die aktuellen Ereignisse der Leukämieentstehung informiert. Viele Familien haben sich bei überlappenden Krankenhausaufenthalten kennengelernt. Alle Eltern haben die behandelnden Studienärzte in dieser Hinsicht von der Schweigepflicht entbunden, so dass die jeweils anderen Eltern informiert werden konnten. Die WAS-GT Studie wurde an der Medizinischen Hochschule Hannover initiiert. Mit der Berufung des Studienleiters an die LMU ( ) wurde die Studie von Hannover nach München transferiert. Das Klinikum der LMU fungiert seither als Sponsor (im Einklang mit dem Arzneimittelgesetz) der Studie. Die Ethikkommissionen (MHH und LMU), die Landesund die Bundesoberbehörden wurden entsprechend informiert. Mit dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) als Bundesoberbehörde bestanden zu jedem Zeitpunkt ein sehr guter Austausch und eine sehr gute Zusammenarbeit. Alle sog. SUSAR-Meldungen (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung) erfolgten zeitgerecht. Mit der Konditionierung zur allogenen Stammzelltransplantation (WAS 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) endete für die Patienten der Status Studienpatient. Dennoch wurden das PEI und die Ethikkommission regelmäßig über den Gesundheitszustand der Patienten und auch den Tod von Patienten informiert, wenn auch teils in zusammenfassenden Berichten und nicht mehr im Rahmen von tagesaktuellen SUSAR-Meldungen. Insbesondere wurden die Leukämie- und Todesfälle nicht etwa verheimlicht, wie dies im Magazin der SZ angedeutet wird. Weiter wurden die sog. Amendments des Studienprotokolls mit der beaufsichtigenden Bundesoberbehörde, dem PEI, abgestimmt. Im Falle des Amendment 4 (die Frage nach dem Einsatz eines Impfstoffes) wurde auf die Anfrage vom 25. Oktober 2010 (vor dem Bekanntwerden des ersten Leukämiefalles im Oktober 2010) bei der Ethikkommission und dem PEI, ob die beschriebene Testimpfung im Rahmen eines Amendment der Studie durchgeführt werden könnte, durch das PEI im Januar 2011 mitgeteilt, dass diese Frage nicht im Rahmen eines Amendment, sondern vielmehr im Rahmen einer weiteren unabhängigen klinischen Studie zu prüfen sei. Vor diesem Hintergrund wurde die beschriebene Test- Immunisierung im Rahmen der Studie nicht durchgeführt. Version

20 5. Ergebnisse und Rezeption der WAS-GT Studie 5.1 Erfolg und Misserfolg der klinischen Behandlung Die WAS-GT Studie war die erste ihrer Art für diese Erkrankung. Es konnte gezeigt werden, dass eine genetische Manipulation von Blutstammzellen ex vivo und die Re-Transplantation möglich und mit Blick auf eine Rekonstitution des Blutes und der Funktion des Immunsystems sehr wirksam war. Bei neun von zehn Kindern führte dieses Vorgehen zum klinischen Erfolg, die zuvor fehlende Expression des WAS-Proteins wurde in den Blutzellen nachgewiesen, die Blutzellen hatten nach der Therapie eine regelhafte Funktion (was zuvor nicht der Fall war), und die klinischen Symptome des WAS verschwanden (Blutungen, Infektionsneigung, Ekzeme, Autoimmunität). Bei einem von zehn Patienten war der Behandlungsansatz nicht erfolgreich, da nicht genügend Blutstammzellen des Patienten zur genetischen Korrektur gewonnen werden konnten. Die gentherapeutische Behandlung wurde dennoch protokollgerecht durchgeführt, nur zeigte sich kein klinisches Ansprechen. Da sich bei diesem Patienten aufgrund der WAS- Erkrankung weiterhin lebensbedrohliche Episoden entwickelten, wurde er mit Stammzellen eines Elternteils allogen transplantiert (haplo-idente Blutstammzelltransplantation). Diese Therapie war trotz der damit verbundenen erheblichen Risiken erfolgreich Wie bekannt traten aber auch schwere Nebenwirkungen der WAS-GT auf. Am 28. Oktober 2010 wurde bei einem ersten Patienten (der im Jahr 2009 mit Gentherapie behandelt worden war) eine akute lymphoblastische Leukämie diagnostiziert. Dass eine Stammzellgentherapie prinzipiell mit dem Risiko einer Leukämieentstehung verbunden sein kann, war zu Beginn der Studie bekannt. Die Eltern der Studienpatienten wurden, wie bereits dargestellt, vor Beginn der Behandlung auch hierüber aufgeklärt und informiert. In der Folgezeit kam es bei insgesamt 7 der noch 9 in der Studie verbleibenden (1 Patient schied frühzeitig aufgrund der erwähnten allogenen Stammzelltransplantation aus) Patienten zu einer Leukämieentstehung. Trotz der belastenden Situation konnte das medizinische Team bei der Behandlung der Leukämien aller Kinder auf eine sehr gute und vertrauensvolle Zusammenarbeit mit den Eltern und Patienten bauen. Allen Eltern wurde angeboten, die Leukämiebehandlung in Hannover (bzw. nach dem Wechsel der Betreuung nach München ab dem am Dr. von Haunerschen Kinderspital der LMU) durchführen zu lassen. Zwei Familien haben dieses Angebot nicht angenommen. Diese Entscheidung war mit Blick auf die hochwertige onkologische Versorgung in den Heimatländern der Patienten nachvollziehbar und klinisch sehr gut vertretbar. Die anderen fünf Patienten wurden in Hannover bzw. München behandelt. Drei Patienten starben an den Folgen der aggressiven Leukämie bzw. den transplantationsbedingten Nebenwirkungen. Sieben der zehn Studienpatienten sind trotz vieler Komplikationen derzeit in kompletter Remission und gesund. Version

21 Fazit zum Studienergebnis: Die hohe Zahl der aufgetretenen Leukämien hat das Nutzen- Risiko-Profil der WAS Gentherapie mit Genfähren der 1. Generation so verändert, dass zunächst neue Methoden der genetischen Korrektur entwickelt werden müssen, bevor diese in einer neuen klinischen Studie getestet werden könnten. Möglicherweise bieten neue Generationen von Vektoren, zum Beispiel auf der Basis von genetisch veränderten lentiviralen Vektoren, ein besseres Nutzen-Risiko-Profil. Diese Vektoren zeichnen sich dadurch aus, dass sie sich an anderen Stellen als die konventionellen Retroviren im Genom verankern und daher weniger stark krebsauslösende Gene aktivieren können. Andererseits unterbrechen sie die Sequenz von Genen und resultieren auch in einer weniger potenten Ausprägung der eingefügten Gene. Grundsätzlich muss immer bedacht werden, dass jede genoder zellbasierte Therapie immer mit einem Risiko verbunden bleiben wird. 7.2 Aktuell laufende Gentherapie-Studien zur Behandlung des WAS Aktuell werden Studien zur WAS-GT mit lentiviralen Vektoren in Mailand, Paris, London und Boston durchgeführt. Erste Ergebnisse zeigen, dass der Ansatz im Prinzip funktioniert, jedoch scheint die Ausreifung eines funktionsfähigen Immunsystems schwächer im Vergleich zur Gentherapie mit konventionellen retroviralen Vektoren der ersten Generation zu erfolgen. Auch gibt es noch keine Langzeitbeobachtungen. In einer ersten Analyse berichtet das Team aus Paris von sieben WAS-Patienten, von denen einer aufgrund einer schweren Virusinfektion (die bereits vor der Gentherapie nachzuweisen war) verstorben ist (Hacein-Bey Abina et al., 2015). Dies belegt, dass auch an anderen Zentren aktuell experimentelle Therapieansätze für Kinder mit WAS klinisch erprobt werden, die weiterhin ein Risiko der Leukämieentwicklung bergen (auch wenn das Risiko hoffentlich geringer sein wird). Möglicherweise sind aber auch völlig neue Systeme der genetischen Therapie besser geeignet, um den WAS-Gendefekt in Blutstammzellen dauerhaft zu korrigieren. Eine Reihe von Technologien (TALEN, Crisp/Cas9) zeichnet sich ab, die allerdings noch nicht so ausgereift sind, dass sie klinisch für die Korrektur von Blutstammzellen erprobt werden könnten. 7.3 Einbeziehung der Fachöffentlichkeit und Information der Öffentlichkeit Die klinischen Ergebnisse der gentherapeutischen Behandlungen der WAS Patienten wurden fortwährend analysiert, ausgewertet und bei verschiedenen wissenschaftlichen Fachtagungen in Form von Vorträgen vorgestellt und diskutiert (z.b. American Society of Cell and Gene Therapy, Boston 2008; Bridge Meeting, St. Anna Kinderspital, Wien 2008; Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Immunologie, Ittingen Mai 2009; American Society of Hematology, Orlando FL 2010 (abstract); European Society of Gene and Cell Therapy 2010; American Society of Hematology, San Diego CA 2011 (abstract); American Society of Cell and Gene Therapy, 2012; American Society of Hematology, New Orleans 2013 (abstract)). Das eingereichte abstract beim ASH Meeting 2010 wurde als einer von fünf Hauptvorträgen ausgewählt, beim Kongress im Dezember 2010 wurde neben den Erfolgen des Verfahrens Version

22 auch der erste aufgetretene Fall einer Leukämie im Plenarvortrag vor Zuhörern aus aller Welt dargestellt. Auch in jüngster Vergangenheit wurde die aktuelle Situation und das Studienergebnis bei verschiedenen Gelegenheiten der Fachöffentlichkeit (z.b. Immunologiemeeting in Saudi Arabien 2014, in Japan 2015, sowie in Vorträgen am SickKids Toronto 2014 oder dem Boston Children s Hospital Feburar 2016) sowie auch einem Laienpublikum in diversen Vorträgen vorgestellt. Die Ergebnisse der WAS-GT Studie wurden in zwei umfangreichen wissenschaftlichen Veröffentlichungen auch in schriftlicher Weise der Fachwelt verfügbar gemacht. Die Erfahrungen der ersten beiden Patienten wurden 2010 publiziert (Boztug et al., 2010), eine Übersicht über alle 10 Patienten erschien im Jahr 2014 (Braun et al., 2014). Nicht nur in der Fachpresse, sondern auch in laienverständlicher Form wurde aktuell über die Ergebnisse berichtet. Bei Auftreten des ersten Leukämiefalls wurde mit der Deutschen Gesellschaft für Gentherapie eine laienverständliche Erklärung verfasst: Eine weitere Pressemitteilung, welche den ersten Leukämiefall in der WAS-GT berücksichtigt, erfolgte am 11. November 2010: ttnews%5bbackpid%5d=45&chash=41f20d5263 Nach der Publikation der umfassenden klinischen und biologischen Daten aller 10 WAS Patienten im März 2014 veröffentlichte das Klinikum der LMU eine laienverständliche Pressemitteilung: Bei allen Vorträgen wurden in der Folge immer aktuelle Berichte über die Zahl und das Schicksal der Patienten mit Leukämieentwicklung gegeben. 6. Epikrise Die WAS-GT-Behandlung wurde vorbereitet und durchgeführt, um Kindern mit WAS eine effektive, schonende und nebenwirkungsarme Behandlungsmöglichkeit zu eröffnen. Im Zentrum stand und steht immer das kranke Kind als Patient. Der Studienkontext der WAS-GT Studie ermöglichte eine systematische Erhebung von Daten, die neben dem klinischen Verlauf der Patienten auch eine immunologische, zellbiologische und molekulare Interpretation der Behandlungsergebnisse erlaubte. Zeigte sich zunächst eine klare Wirksamkeit des Verfahrens, das den behandelten Kindern erstmals ein normales Leben in einem kindgerechten Umfeld erlaubte, standen später gentherapie-assoziierte Leukämien als Nebenwirkung im Vordergrund der klinischen Situation. Ziel der kommenden Jahre muss es sein, neue wirksame und nebenwirkungsarme Behandlungen zu entwickeln und klinisch verfügbar zu machen, damit alle Patienten mit WAS eine Chance auf Heilung haben. Version

23 Anhang I. Glossar - Erklärung einiger Fachbegriffe Autologe Transplantation Transplantation von eigenen Zellen. Zum Beispiel bei der Gentherapie: hier werden eigene Stammzellen des Patienten aufgereinigt, genetisch korrigiert und zurückgegeben. Allogene Transplantaiton Transplantation von Zellen eines anderen Individuums. Man unterscheidet matched sibling donors (HLA-idente Familienspender), matched-unrelated donors (HLAkompatible Fremdspender, auch alternative donors genannt), und haploidentical donors (meist ein Elternteil, hier stimmen in der Regel 5/10 HLA-Merkmale überein). HSCT Hematopoietic stem cell transplantation (Überbegriff über autologe und allogene, manipulierte und nicht-manipulierte) Transplantation von Blutstammzellen. HLA Human Leukocyte Antigen. Diese Gene und Proteine bestimmen die immunologische Identität des Menschen. Das Immunsystem erkennt diese Proteine nach einer Transplantation als nicht-selbst und reagiert entsprechend. Bei großer Übereinstimmung (im besten Fall 10/10) ist die Gefahr einer immunologischen Reaktion am geringsten. Graft-versus-host-Reaktion Immunreaktion des transplantierten Immunsystems (gesunder Spender) gegen den Empfänger (Patient). Diese Komplikation kann in leichteren Fällen (Grad 1 bis Grad 2) meist gut unterbrochen werden, kann aber bei schweren Fällen (Grad 3 bis Grad 4) zu irreversiblen Organschäden und zum Tode führen. Vektor ein Gen-Taxi, welches durch Veränderungen von krankmachenden Viren (Retroviren, AIDS Viren) hergestellt wird. Ein Gen-Taxi behält die Fähigkeit, fremde DNA (in diesem Fall eine korrekte Version von krankhaften Genen) in Zellen zu schleusen, ohne die Replikationsfähigkeit und Pathogenität der Viren zu haben. Version

24 II. Zitierte wissenschaftliche Literatur Aiuti A, Slavin S, Aker M, Ficara F, Deola S, Mortellaro A, Morecki S, Andolfi G, Tabucchi A, Carlucci F, Marinello E, Cattaneo F, Vai S, Servida P, Miniero R, Roncarolo MG, Bordignon C (2002) Correction of ADA- SCID by stem cell gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. Science 296: Boztug K, Schmidt M, Schwarzer A, Banerjee PP, Diez IA, Dewey RA, Bohm M, Nowrouzi A, Ball CR, Glimm H, Naundorf S, Kuhlcke K, Blasczyk R, Kondratenko I, Marodi L, Orange JS, von Kalle C, Klein C (2010) Stem-cell gene therapy for the Wiskott-Aldrich syndrome. The New England journal of medicine 363: Braun CJ, Boztug K, Paruzynski A, Witzel M, Schwarzer A, Rothe M, Modlich U, Beier R, Gohring G, Steinemann D, Fronza R, Ball CR, Haemmerle R, Naundorf S, Kuhlcke K, Rose M, Fraser C, Mathias L, Ferrari R, Abboud MR et al. (2014) Gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome--long-term efficacy and genotoxicity. Sci Transl Med 6: 227ra33 Cavazzana-Calvo M, Hacein-Bey S, de Saint Basile G, Gross F, Yvon E, Nusbaum P, Selz F, Hue C, Certain S, Casanova JL, Bousso P, Deist FL, Fischer A (2000) Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)-X1 disease. Science 288: Cavazzana M, Six E, Lagresle-Peyrou C, Andre-Schmutz I, Hacein-Bey-Abina S (2016) Gene Therapy for X- Linked Severe Combined Immunodeficiency: Where Do We Stand? Hum Gene Ther 27: Dewey RA, Avedillo Diez I, Ballmaier M, Filipovich A, Greil J, Gungor T, Happel C, Maschan A, Noyan F, Pannicke U, Schwarz K, Snapper S, Welte K, Klein C (2006) Retroviral WASP gene transfer into human hematopoietic stem cells reconstitutes the actin cytoskeleton in myeloid progeny cells differentiated in vitro. Experimental hematology 34: Filipovich AH, Stone JV, Tomany SC, Ireland M, Kollman C, Pelz CJ, Casper JT, Cowan MJ, Edwards JR, Fasth A, Gale RP, Junker A, Kamani NR, Loechelt BJ, Pietryga DW, Ringden O, Vowels M, Hegland J, Williams AV, Klein JP et al. (2001) Impact of donor type on outcome of bone marrow transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the International Bone Marrow Transplant Registry and the National Marrow Donor Program. Blood 97: Fischer A, Landais P, Friedrich W, Gerritsen B, Fasth A, Porta F, Vellodi A, Benkerrou M, Jais JP, Cavazzana- Calvo M, et al. (1994) Bone marrow transplantation (BMT) in Europe for primary immunodeficiencies other than severe combined immunodeficiency: a report from the European Group for BMT and the European Group for Immunodeficiency. Blood 83: Friedmann T, Roblin R (1972) Gene therapy for human genetic disease? Science 175: Hacein-Bey Abina S, Gaspar HB, Blondeau J, Caccavelli L, Charrier S, Buckland K, Picard C, Six E, Himoudi N, Gilmour K, McNicol AM, Hara H, Xu-Bayford J, Rivat C, Touzot F, Mavilio F, Lim A, Treluyer JM, Heritier S, Lefrere F et al. (2015) Outcomes following gene therapy in patients with severe Wiskott-Aldrich syndrome. JAMA 313: Heinemann T, Heinrichs B, Klein C, Fuchs M, Hübner D (2006) Der kontrollierte Individuelle Heilversuch als neues Instrument bei der klinischen Erstanwendung risikoreicher Therapieformen Ethische Analyse einer somatischen Gentherapie für das Wiskott Aldrich Syndrom. In Jahrbuch für Wissenschaft und Ethik, Honnefelder L, Sturma D (eds) pp Berlin: De Gruyter Heinemann T, Klein C (2010) Entwicklung einer somatischen Gentherapie für das Wiskott-Aldrich-Syndrom und klinische Erstanwendung als "Kontrollierter individueller Heilversuch". Z Med Ethik 56: Heinemann T, Klein C (2014) Handlungsmöglichkeiten und Handlungsnot in der Medizin. Ethische Fragen bei der Erstanwendung risikoreicher Therapieverfahren im Kindesalter. In Zufall als Quelle von Unsicherheit Grenzfragen Band 39, Neuner P (ed) pp Freiburg/München: Alber Imai K, Morio T, Zhu Y, Jin Y, Itoh S, Kajiwara M, Yata J, Mizutani S, Ochs HD, Nonoyama S (2004) Clinical course of patients with WASP gene mutations. Blood 103: Kamani NR, Kumar S, Hassebroek A, Eapen M, LeRademacher J, Casper J, Cowan M, Sanchez de Toledo J, Ferster A, Szabolcs P, Wingard JR, Horwitz E, Filipovich AH (2011) Malignancies after hematopoietic cell transplantation for primary immune deficiencies: a report from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant 17: Kaufmann KB, Chiriaco M, Siler U, Finocchi A, Reichenbach J, Stein S, Grez M (2014) Gene therapy for chronic granulomatous disease: current status and future perspectives. Curr Gene Ther 14: Version

25 Klein C, Nguyen D, Liu CH, Mizoguchi A, Bhan AK, Miki H, Takenawa T, Rosen FS, Alt FW, Mulligan RC, Snapper SB (2003) Gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome: rescue of T-cell signaling and amelioration of colitis upon transplantation of retrovirally transduced hematopoietic stem cells in mice. Blood 101: Mahlaoui N, Pellier I, Mignot C, Jais JP, Bilhou-Nabera C, Moshous D, Neven B, Picard C, de Saint-Basile G, Cavazzana-Calvo M, Blanche S, Fischer A (2013) Characteristics and outcome of early-onset, severe forms of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 121: Moratto D, Giliani S, Bonfim C, Mazzolari E, Fischer A, Ochs HD, Cant AJ, Thrasher AJ, Cowan MJ, Albert MH, Small T, Pai SY, Haddad E, Lisa A, Hambleton S, Slatter M, Cavazzana-Calvo M, Mahlaoui N, Picard C, Torgerson TR et al. (2011) Long-term outcome and lineage-specific chimerism in 194 patients with Wiskott- Aldrich syndrome treated by hematopoietic cell transplantation in the period : an international collaborative study. Blood 118: Mullen CA, Anderson KD, Blaese RM (1993) Splenectomy and/or bone marrow transplantation in the management of the Wiskott-Aldrich syndrome: long-term follow-up of 62 cases. Blood 82: Ochs HD, Filipovich AH, Veys P, Cowan MJ, Kapoor N (2009) Wiskott-Aldrich syndrome: diagnosis, clinical and laboratory manifestations, and treatment. Biol Blood Marrow Transplant 15: Ochs HD, Rosen F (2007) Wiskott Aldrich Syndrome. In Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular and Genetic Approach, Ochs HD, Smith CI, Puck JM (eds) pp New York: Oxford University Press Ozsahin H, Cavazzana-Calvo M, Notarangelo LD, Schulz A, Thrasher AJ, Mazzolari E, Slatter MA, Le Deist F, Blanche S, Veys P, Fasth A, Bredius R, Sedlacek P, Wulffraat N, Ortega J, Heilmann C, O'Meara A, Wachowiak J, Kalwak K, Matthes-Martin S et al. (2008) Long-term outcome following hematopoietic stem-cell transplantation in Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the European Society for Immunodeficiencies and European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 111: Ozsahin H, Le Deist F, Benkerrou M, Cavazzana-Calvo M, Gomez L, Griscelli C, Blanche S, Fischer A (1996) Bone marrow transplantation in 26 patients with Wiskott-Aldrich syndrome from a single center. The Journal of pediatrics 129: Pai SY, DeMartiis D, Forino C, Cavagnini S, Lanfranchi A, Giliani S, Moratto D, Mazza C, Porta F, Imberti L, Notarangelo LD, Mazzolari E (2006) Stem cell transplantation for the Wiskott-Aldrich syndrome: a single-center experience confirms efficacy of matched unrelated donor transplantation. Bone marrow transplantation 38: Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM, Winkelstein JA (1994) A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. The Journal of pediatrics 125: III. Dokumente zur WAS-GT Studie 1. Information und Einverständniserklärung (Version 1.9) 2. Gutachten der Kommission Somatische Gentherapie bei der Bundesärztekammer 3. Votum der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover Version

26 III.1 Information und Einverständniserklärung (Version 1.9)

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43 III.3 Votum der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover

44