Bessere Aussichten für Patienten mit Typ-2-Diabetes

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1 FORTBILDUNG SEMINAR Wichtige Endpunktstudien mit DPP-4- und SGLT2-Inhibitoren Bessere Aussichten für Patienten mit Typ-2-Diabetes Prof. Dr. med. Robert Ritzel Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Sucht medizin, Klinikum Schwabing, Städtisches Klinikum München GmbH Robert A. Ritzel Negative Erfahrungen aus der ACCORD-Studie (erhöhte Mortalität bei Typ-2-Diabetes durch sehr intensive Glukosesenkung) und der (widerlegte) Verdacht, das Thiazolidindion Rosiglitazon steigere das Myokardinfarkt risiko, führten dazu, dass neue antihyperglykämische Therapien in klinischen Endpunktstudien ihre kardiovaskuläre Sicherheit beweisen müssen. Welche Ergebnisse liegen für DPP-4- und SGLT2-Inhibitoren vor? Diabetologie für den Hausarzt Regelmäßiger Sonderteil der MMW-Fortschr. Med., herausgegeben von der Fachkommission Diabetes in Bayern Landesverband der Deutschen Dia betes-gesellschaft, Dr. med. Andreas Liebl (1. Vorsitzender), Bad Heilbrunn Redaktion: PD Dr. M. Hummel, Rosenheim (Koor dination); Prof. Dr. L. Schaaf, München (wissenschaftliche Leitung) Typ-2-Diabetes mellitus ist eine chronisch progrediente Erkrankung und erfordert bei fast allen Patienten im Laufe der Zeit eine pharmakologische Kombinationstherapie [1]. In Ergänzung zur Lebensstilintervention wird in nationalen und internationalen Leitlinien Metformin als Erstlinienmedikament empfohlen, wenn keine Kontraindikationen oder Verträglichkeitprobleme vorliegen. Als Kombinationspartner zu Metformin bieten sich insbesondere Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren und Sodium-Glucose-Transporter 2(SGLT2)-Inhibitoren an (Wirkprinzipien s. Tab. 1). Aktuell sind in Deutschland die folgenden vier Moleküle auf dem Markt verfügbar: a) DPP-4-Inhibitoren: Sitagliptin und Saxagliptin; b) SGLT2-Inhibitoren: Dapagliflozin und Empagliflozin. Kardiovaskuläre Endpunktstudien Zu drei dieser Substanzen (Saxagliptin, Sitagliptin, Empagliflozin) wurden kardiovaskuläre Endpunktstudien publiziert, die die Grundlage für diesen Artikel bilden [2, 3, 4]. Der DPP-4-Inhibitor Alogliptin ist in Deutschland zwar nicht zugelassen, da aber eine Endpunktstudie publiziert wurde [5], soll auch dieses Molekül kurz erwähnt werden. Nach negativen Erfahrungen, dass neu zugelassene Medikamente wegen kardiovaskulärer Sicherheitsbedenken innerhalb weniger Jahre wieder vom Markt genommen werden mussten, z. B. der Insulin-Sensitizer Rosiglitazon, hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) Ende 2008 Richtlinien für die Evaluation der kardiovaskulären Sicherheit neuer antidiabetischer Therapien formuliert. Dort wird u. a. empfohlen, dass für ein neu entwickeltes Molekül nur dann keine kardiovaskuläre Sicherheitsstudie notwendig ist, wenn in einer Metaanalyse der kardiovaskulären Ereignisse aus allen Phase-2- und Phase- 3-Studien die obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls (KI) des Risikoverhältnisses ( Risk Ratio : RR) gegenüber der Placebo- oder Kontrolltherapie unterhalb von 1,3 liegt. Da in den Zulassungsstudien nicht ausschließlich kardiovaskuläre Hochrisikopatienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eingeschlossen werden, sind kardiovaskuläre Ereignisse jedoch so selten (niedrige Ereignisrate), dass die Varianz des Risikoverhältnisses meist oberhalb von 1,3 liegt. Es ist daher nicht überraschend, dass bis zum Jahr 2020 noch > 10 kardiovaskuläre Endpunktstudien von neuen antihyperglykämisch wirkenden Medikamenten Ergebnisse berichten werden, da die Hersteller eine Zulassung für den wichtigen US-amerikanischen Markt anstreben und dafür die Zulassungskriterien der FDA erfüllen müssen. Saxagliptin (SAVOR-Studie) Die Hemmstoffe der DPP-4 verzögern die rasche Metabolisierung des Darm- Monkey Business / Fotolia Gute Diabeteseinstellung auch kardiovaskulär sicher? 45

2 hormons Glucagon-like Peptide-1 (GLP- 1). Dadurch werden insbesondere die Glukoseanstiege nach Mahlzeiten reduziert, da die Nahrungsaufnahme der physiologische Stimulus für die Freisetzung von endogenem GLP-1 ist. Die DPP-4-Inhibitoren sind somit gute Kombinationspartner für Metformin und werden auch als Kombinationsmedikamente (mit Metformin) angeboten. Die SAVOR-Studie (Tab. 2) untersuchte die kardiovaskuläre Sicherheit von Saxagliptin bei Personen mit Typ-2-Diabetes und wurde im Oktober 2013 publiziert [3]. Eingeschlossen wurden Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung oder multi plen Risikofaktoren für vaskuläre Erkrankungen (z. B. Dyslipid ämie, arterielle Hypertonie, Nikotin abusus). Nach einer mittleren Behandlungszeit von ca. zwei Jahren zeigte sich für den primären kombinierten Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und ischämischer Schlaganfall) kein Unterschied zwischen Saxagliptinund Placebo-behandelten Patienten. Ebenso zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied für die einzelnen Komponenten des primären Endpunktes und für weitere präspezifizierte klinische Endpunkte, z. B. Gesamtmortalität, Hospitalisierung wegen instabiler Angina oder koronarer Revaskularisation. Saxagliptin führte jedoch zu einem signifikanten Anstieg des präspezifizierten Endpunktes Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (Hazard Ratio [HR] 1,27; 95%-KI 1,07 1,51; p = 0,007). Hypoglykämien traten unter Saxagliptin etwas häufiger auf (15,3% vs. 13,4% der Patienten im Kontrollarm; p < 0,001). Die Autoren der SAVOR-Studie schlussfolgern, dass Saxagliptin zwar die Rate kardiovaskulärer Ereignisse (außer der Herzinsuffizienz) nicht verändert, dass aber zusätzliche Therapiestrategien eingesetzt werden sollten, um bei Typ-2-Diabetikern das kardiovaskuläre Risiko zu senken. Sitagliptin (TECOS-Studie) Die TECOS-Studie (Tab. 2) untersuchte Sitagliptin im Vergleich zu Placebo und wurde im November 2015 publiziert [2]. Die Studienteilnehmer mussten mindestens 50 Jahre alt sein und es musste eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung vorliegen. Nach einer mittleren Behandlungszeit von drei Jahren zeigte sich kein Unterschied für den primären kombinierten Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Hospitalisierung wegen instabiler Angina). Für die einzelnen Komponenten des primären Endpunktes und die Gesamtmortalität zeigte sich ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied. Anders als in der SAVOR-Studie resultierte unter Sitagliptin in TECOS keine vermehrte Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HR 1,00; 95%-KI 0,83 1,20; p = 0,98). Schwere Hypoglykämien traten in beiden Untersuchungsarmen etwa gleich häufig auf (2,2% vs. 1,9% der Patienten, Sitagliptin ; p = 0,33). Tab. 1 Klinische Wirkungen der DPP-4- und SGLT2-Inhibitoren DPP-4-Inhibitoren In Deutschland verfügbar seit Primärer Wirkmechanismus Klinische Wirkungen Zielgruppe Besonderheiten Regulation der Inselhormone (Insulin, Glukagon ) Senkung der Blutglukose Gewichtsneutral Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus Glukose-Abhängigkeit der blutzuckersenkenden Wirkung (geringes Hypoglykämierisiko) SGLT2-Inhibitoren Induktion einer Glukosurie Senkung der Blutglukose Leichte Gewichtsreduktion Blutdruckreduktion Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus Wirkung auf den Glukosestoffwechsel ist insulinunabhängig (geringes Hypoglykämierisiko) Die Autoren schlussfolgern, dass Sitagliptin das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht erhöht. Alogliptin (EXAMINE-Studie) Die EXAMINE-Studie (Tab. 2) untersuchte den DPP-4-Inhibitor Alogliptin bei Personen mit Typ-2-Diabetes und kürzlich zurückliegendem (15 90 Tage) akuten Koronarsyndrom (Publikation im Oktober 2013) [5]. Nach einem mittleren Follow-up von eineinhalb Jahren traten im primären Endpunkt keine Unterschiede auf. Die Autoren schlussfolgern, dass Alogliptin die Rate von kardiovaskulären Ereignissen nicht steigert. Empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME) Die Substanzklasse der SGLT2-Inhibitoren ist in Deutschland seit Ende 2012 für die Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus verfügbar. Durch selektive Hemmung des Natrium-Glukose-Kotransporters-2 im proximalen Tubulus des Nephrons der Nieren wird eine therapeutische Glukosurie ausgelöst. Daraus resultiert neben der Blutglukosesenkung auch eine veränderte Energiebilanz mit leichter Gewichtsreduktion. Empagliflozin ist der erste SGLT2- Hemmer, der Daten aus einer Endpunktstudie vorlegt. Die EMPA-REG OUT- COME-Studie (Tab. 2) untersuchte Personen mit Typ-2-Diabetes mit kardiovaskulärer Erkrankung über etwa drei Jahre (Publikation im November 2015) [4]. Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) trat mit Empagliflozin signifikant seltener auf als mit Placebo (HR 0,86; 95%-KI 0,74 0,99; p = 0,04). Die Analyse der einzelnen Endpunkte zeigte, dass das Risiko für Schlaganfall und Myokardinfarkt nicht signifikant verändert wurde, sondern dass ausschließlich die Gesamtmortalität (HR 0,68; 95%-KI 0,57 0,82; p < 0,001) und die kardiovaskuläre Mortalität (HR 0,62; 95%-KI 0,49 0,77; p < 0,001) seltener auftraten. Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz traten unter Empagliflozin ebenfalls signifikant seltener auf (HR 0,65; 95%-KI 0,50 0,85; p = 0,002). Die Häufigkeit von Hypoglykämien wurde durch Empagliflozin nicht beeinflusst. Die 46

3 Tab. 2 Publizierte Endpunktstudien mit DPP-4- oder SGLT2-Inhibitoren (Stand November 2015) Studie Geprüfte Substanz Patientenzahl [n] Ausgangs- HbA 1c [%] Follow-up [Jahre] Δ-HbA 1c am Studienende vs. Placebo [%] Primärer kombinierter Endpunkt p-wert SAVOR-TIMI 53 [3] Saxagliptin ,0 ± 1,4 2,1 0,2* CV-Tod, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall 0,99 EXAMINE [5] Alogliptin ,0 ± 1,1 1,5 0,4* CV-Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall 0,32 TECOS [2] Sitagliptin ,2 ± 0,5 3,0 0,3* CV-Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina 0,65 EMPA-REG OUTCOME [4] Empagliflozin ,1 ± 0,8 3,1 0,4* CV-Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall 0,04 * Signifikanter Unterschied. CV = kardiovaskulär Der p-wert zeigt die statistische Auswertung für den primären Endpunkt der jeweiligen Studie. Schlussfolgerungen der Autoren beschreiben lediglich die Ergebnisse und nennen eine Reduktion des primären kardiovaskulären Endpunktes sowie der Gesamtmortalität durch Empagliflozin im Vergleich zu einer Standardtherapie. Konsequenzen für die Praxis Prospektive, randomisierte, doppelblinde Studien liefern die belastbarsten Daten, um den klinischen Nutzen einer neuen Therapie im Vergleich zur Standardtherapie zu untersuchen. Die Endpunktstudien mit den drei DPP-4-Inhibitoren belegen, dass diese Substanzen einen neutralen Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte haben, zumindest über die in den Studien untersuchte Dauer von drei Jahren. Es ist unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen, dass sich die Risiken für kardiovaskuläre Ereignisse längerfristig (> 3 Jahre Therapie) noch ändern können (positiv oder negativ). Dies gilt insbesondere dann, wenn die Substanzen für ihren zugelassenen Zweck der Glukosesenkung eingesetzt werden. Dies war in SAVOR, TECOS und EXAMINE nicht wirklich der Fall, da in der Placebogruppe für eine individuell adäquate Kontrolle des Glukosestoffwechsels andere Medikamente verabreicht werden konnten. So haben in den Placeboarmen mehr Patienten zusätzliche antihyperglykämische Therapien eingenommen oder begonnen, inklusive Insulin. Durch dieses Studiendesign wird zwar die Wirkung auf kardiovaskuläre Endpunkte besser von der Glukosesenkung isoliert, spiegelt aber nicht den Einsatz der Medikamente im Alltag wider, wo sie primär zur Glukosesenkung verordnet werden. Da in allen drei Studien kardiovaskuläre Hochrisikopatienten eingeschlossen wurden, stellt sich die Frage, ob die Ergebnisse auf Typ-2-Diabetiker ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen übertragbar sind. Formal wurde dies nicht geprüft. Allerdings ist anzunehmen, dass Patienten ohne makrovaskuläre Schädigung wahrscheinlich auch keine relevante Änderung ihres kardiovaskulären Risikos unter den geprüften DPP- 4-Inhibitoren erleben werden. Die beiden in Deutschland verfügbaren DPP- 4-Inhibitoren (Sitagliptin und Saxagliptin) sind also insgesamt aufgrund der hier besprochenen Daten als kardiovaskulär sicher einzustufen. Herzinsuffizienz-Anstieg Angesprochen werden muss das Signal für eine Herzinsuffizienz, das selektiv in der Saxagliptin-Studie (SAVOR) berichtet wurde (Anstieg um 27% ). Seit den Primärpublikationen haben sich viele Analysen und Kommentare mit diesem Thema beschäftigt [6, 7], ohne eine abschließende Erklärung für die Diskrepanz zu der erst kürzlich publizierten TECOS-Studie (kein Signal für Herzinsuffizienz) geben zu können. Es bleibt daher festzuhalten, dass das Risiko für Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nach akutem Koronarsyndrom insbesondere bei den Patienten erhöht ist, bei denen eine Herzinsuffizienz bislang nicht bekannt ist. Zusätzlich sind in SAVOR und EXAMINE Patienten betroffen, die zu Studienbeginn die höchsten BNP- oder pro-bnp-werte (Biomarker der Herzinsuffizienz) aufwiesen. Für die Praxis ist relevant, dass bei allen Patienten mit einer bestehenden kardiovaskulären Erkrankung und geplanter Behandlung mit einem DPP-4-Inhibitor speziell nach Herzinsuffizienzsymptomen gefragt oder gesucht werden sollte. In diesem Patientenkollektiv scheint es einige Patienten mit bislang unbehandelter Herzinsuffizienz zu geben. Klare Reduktion der Gesamtmortalität Die Auswirkungen der EMPA-REG-Studie für die klinische Praxis sind sicher deutlicher als die der DPP-4-Hemmer- Studien. Dies liegt an dem klaren Ergebnis mit einer Reduktion der Gesamtmortalität sowie daran, dass SGLT2-Inhibitoren in Deutschland aufgrund des Wirkprinzips (Glukose erscheint im Urin) bislang relativ vorsichtig einge- 47

4 Urogenitale Infektionen regelmäßig danach fragen Ein zukünftig zu beachtender Sicherheitsaspekt bei Empagliflozin und anderen SGLT2- Inhibitoren sind die urogenitalen Infektionen. Diese sind zwar gut behandelbar und komplizierte Infektionen, Pyelonephritiden oder Fälle mit Urosepsis sind selten. Allerdings muss in der klinischen Praxis daran gedacht werden, dass das Monitoring der Patienten meist nicht so engmaschig stattfindet wie in klinischen Studien. Zu Beginn, aber auch im Verlauf einer Therapie mit SGLT2-Inhibitoren sollte also regelmäßig nach Symptomen für urogenitale Infektionen gefragt werden. setzt werden. Der Befund einer Glukosurie ist traditionell ein Marker für einen dekompensierten Patienten. Daher fällt es schwer, diesen Befund mit einem beabsichtigten Therapieeffekt zu assoziieren. Möglicherweise ist es aber gerade der Effekt der osmotischen Diurese durch Glukose, der sofort zu Studienbeginn zu einer Mortalitäts-Absenkung führt. Diese schnell und deutlich divergierenden Kurven für die Mortalität sind sonst nur aus Studien mit erfolgreicher Herzinsuffizienz-Therapie bekannt. Folgerichtig werden in EMPA-REG die individuellen Endpunkte Myokardinfarkt und Schlaganfall auch durch Empagliflozin nicht signifikant verändert. Hier gilt weiterhin, dass durch eine Modifikation der traditionellen Risikofaktoren Glukose, Blutdruck und Dyslipidämie wahrscheinlich deutlich längere Behandlungsintervalle notwendig sind, um kardiovaskuläre Endpunkte und die Gesamtmortalität günstig zu beeinflussen. Selbst wenn das so zutreffen sollte und die günstigen Wirkungen auf die Mortalität weitgehend unabhängig von dem glukosesenkenden Effekt auftreten, ist Empagliflozin mit dem Ergebnis der EMPA-REG-Studie eine wichtige Erweiterung der antihyperglykämischen Therapiemöglichkeiten. Lediglich 39 Patienten müssen mit Empagliflozin über drei Jahre behandelt werden, um einen Todesfall zu verhindern. Diese number needed to treat (NNT) ist mindestens gleichwertig mit den Statineffekten bei makrovaskulären Erkrankungen. Sollte EMPA-REG vom G-BA bei der Nutzenbewertung berücksichtigt werden, ist die Anerkennung eines Zusatznutzens zu erwarten. Die Ergebnisse von EMPA-REG sollten jedoch nicht als Klasseneffekt bewertet werden. Dafür müssen weitere Endpunktstudien, z. B. mit Canagliflozin (2017) und Dapagliflozin (2019) abgewartet werden. Außerdem sollte Empagliflozin aufgrund der nur moderaten Glukosesenkung nach vier Jahren (HbA 1c 0,36%) nicht bevorzugt für eine Mono-, sondern eher für eine Kombinationstherapie mit anderen Antidiabetika (z. B. Metformin) eingesetzt werden. Weitere Sicherheitsaspekte Einfluss auf das Pankreas DPP-4-Inhibitoren wurden ebenso wie GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RA) intensiv bezüglich unerwünschter pankreatischer Wirkungen untersucht. Die Behörden (EMA, FDA) und Fachgesellschaften (EASD, ADA) schlussfolgerten, dass es keine Veränderung der Evidenz für eine adverse Wirkung von GLP-1-basierenden Substanzen auf das Pankreas gibt und dass keine hinreichende Evidenz für eine Änderung der gültigen Therapieempfehlungen vorliegt (bei akuter Pankreatitis in der Vorgeschichte sollten GLP-1-basierende Therapien nicht eingesetzt werden) [8]. In SAVOR, EXAMINE und TECOS wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko für akute Pankreatitis oder Pankreaskarzinom gefunden, obwohl die Ereignisraten in der Studienpopulation eher niedrig liegen. Es bleibt offen, wie die Befunde, dass unter GLP-1-basierenden Substanzen leichtgradige, aber messbare Anstiege der Pankreasenzyme auftraten, erklärt werden sollen [9]. (SAVOR, EXAMINE und TECOS legen dazu keine guten Daten vor. Das Studiendesign wurde aber auch vor Beginn der Pankreasdiskussion festgelegt.) Die Pankreas enzyme gehen beim Absetzen der Substanzen auf den Ausgangswert zurück. Möglicherweise hat dieser Befund keinen Krankheitswert. Das kann aktuell aber noch nicht abschließend bewertet werden. Diabetische Ketoazidose Kürzlich wurde auch bei einzelnen Personen mit Typ-2-Diabetes unter SGLT2- Inhibitoren ein erhöhtes Risiko für diabetische Ketoazidosen bei vergleichsweise gering erhöhten Glukosekonzentrationen be schrie ben [10]. Das könnte daran liegen, dass SGLT2-Inhibitoren möglicherweise das Glukagon anheben und damit die Lipolyse sowie Ketogenese stimulieren. Wahrscheinlich ist dieses Risiko für Patienten mit geringer Restfunktion des endokrinen Pankreas höher. Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus sollten daher gemäß der Zulassung nicht mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden. FAZIT FÜR DIE PRAXIS 1. DPP-4-Inhibitoren haben in kardiovaskulären Endpunktstudien einen neutralen Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko und können daher bei Patienten mit Typ-2- Dia betes auch in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eingesetzt werden. 2. Der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin senkt bei Patienten mit Typ-2-Dia betes die kardiovasku läre und die Gesamtmortalität und steht möglicherweise vor einer breiteren Anwendung bei diesen Patienten, bevorzugt in der Kombination mit Metformin. 3. Die Ergebnisse großer kardiovaskulärer Endpunktstudien sollten nicht pauschal als Klasseneffekte interpretiert werden, sondern in erster Linie als spezifisch für das geprüfte Molekül. Literatur: springermedizin.de/mmw Title and Keywords: Important endpoint trials in diabetes mellitus impact on clinical care DPP-4 inhibitors / SGLT2-inhibitors / cardiovascular endpoints / empagliflozin Anschrift des Verfassers: Prof. Dr. med. Robert Ritzel Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Suchtmedizin Klinikum Schwabing Städtisches Klinikum München GmbH Kölner Platz 1, D München robert.ritzel@klinikum-muenchen.de 48

5 FORTBILDUNG Literatur 1. Ritzel, R.A., Therapeutic approaches based on beta-cell mass preservation and/or regeneration. Front Biosci (Landmark Ed), : p Green, J.B., et al., Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, (3): p Scirica, B.M., et al., Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, (14): p Zinman, B., et al., Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, (22): p White, W.B., et al., Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, (14): p Scirica, B.M., et al., Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation, (18): p Zannad, F., et al., Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMI- NE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet, (9982): p Egan, A.G., et al., Pancreatic safety of incretin-based drugs--fda and EMA assessment. N Engl J Med, (9): p Jensen, T.M., K. Saha, and W.M. Steinberg, Is there a link between liraglutide and pancreatitis? A post hoc review of pooled and patient-level data from completed liraglutide type 2 diabetes clinical trials. Diabetes Care, (6): p Rosenstock, J. and E. Ferrannini, Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Predictable, Detectable, and Preventable Safety Concern With SGLT2 Inhibitors. Diabetes Care, (9): p