Eclipse-Plugin zur nicht-invasiven kardiovaskulären Risikostratifizierung

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1 Eclipse-Plugin zur nicht-invasiven kardiovaskulären Risikostratifizierung Heidi Guggisberg Summary Cardiovascular diseases took on greater significance throughout the twentieth century as it came to represent the main cause of death in western industrial countries. In elderlypeople it is established as the number one cause of death. Cardiac diagnostics as heart rate and blood pressure variability and baroreflex sensitivity enable early non-invasive cardiac risk stratification. The ability to vary heart rate and blood pressure based on different life situations has been analysed. Baroreceptors acting as sensors in thecontrol systems are a central part of circulatory regulation. Research found that the variability, as well as the baroreceptor sensitivity, serves as an important marker for risk stratification in cardiovascular disease and particularly in patients after cardiac infarction. Essentialfor the quantitative registration of variability and baroreceptorsensitivity is aprecisecapture of data on the heart rate intervals and a simultaneous non-invasive detection of blood pressure. For the interpretation of the signals the Plugin Cardio- Analysis was used. This evaluates 116 different parameters using mathematical calculation under application of uni- and multivariate procedures. The results demonstrate that it is possible to use anon-invasive common pre-emptivecheck-up, akind of globalfitness as acardiac risk stratification in case of cardiovascular disease. Einleitung Variabilitätsanalyse Die Herzfrequenz, die Atembewegungen und der arterielle Blutdruck zeigen in ihren Sequenzen spontane Schwankungen auf. Diese physiologischen Kurzzeitschwankungen, entstehend aus komplexen neurovegetativen, hämodynamischen und humoralen Regelsystemen und deren Rückkopplung, werden als Herzfrequenzvariabilität (engl. heart rate variability HRV) beziehungsweise als Blutdruckvariabilität (engl. blood pressurevariability BPV) bezeichnet. Herzfrequenzvariabilität Die HRV beschreibt die Fähigkeit des Herzens den zeitlichenabstandvon einem Herzschlag zumnächsten in Abhängigkeit von körperlichen und physischen Belastungen zu verändern, und sich rasant den wechselnden Herausforderungen anzupassen. Damit ist sie ein Mass für die allgemeine Interaktionsfähigkeit des Organismus, welche auf einem optimal koordinierten Zusammenspiel des sympathischen und parasympathischen Nervensystems beruht. So führt beispielsweise eine Stresssituation, ausgelöst durch physische und/oder psychische Belastungen, zu einer Anpassungsreaktion des Herzens, die sich u.a. in einer Abnahme der Intervallbreite der Herzfrequenz von Schlag zu Schlag zeigt. Umgekehrt führen Ruhebedingungen zu einer Zunahme der Intervallbreite. Ausgeprägte zeitliche Änderungen einzelner Herzschläge zueinander sind kennzeichnend füreine hohe Variabilität der Herzfrequenz, während geringe zeitliche Änderungen der Herzschlagfolge für eine niedrige Variabilität stehen und gleichzeitig auf erhöhte Risiken hindeuten. Im Jahr 1977 wurde erstmals ein Zusammenhang zwischen reduzierter HRV und erhöhter Mortalität nach Herzinfarkt aufgezeigt. Heute ist bekannt, dass bereits geringfügige Depressionen mit einer eingeschränkten HRV einhergehen, oder umgekehrt sichbspw.eine Blutfettsenkung positiv auf die HRV auswirkt. Die Messung hat in der Diagnose und Prognose verschiedenster Einsatzgebiete an Bedeutung gewonnen und wird mittlerweile als Mass der «Global fitness» benannt. Einige Anwendungsgebiete in der heutigen Medizin: Kardiologie (Rhythmusstörungen, Herzinfarkt, plötzlicher Herztod) Neurologie (Alzheimer) Endokrinologie (Hyperthyreose) Pathopsychologie (Depression, Burnout-Syndrom) Pharmakologie (Drogen, Medikations-Kontrolle) Arbeitsmedizin (Physischer/psychischer Stress) Sportmedizin Diabetologie (Neuropathien) Pränatal und Geburtsmedizin (Präeklampsie,Syndrom des fetalen Distresses, SIDS 1) Die Grundlage zur Aufzeichnung der HRV stellt das Elektrokardiogramm (EKG) dar. Die Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Sinusknotenimpulsen, die im 1SIDS: sudden infant death syndrome Korrespondenz: Heidi Guggisberg Dipl.Inform. NF Med. Inf. dipl. Pflegedienstleiterin CH-8226 Schleitheim heidi-guggisberg@bluewin.ch 41

2 a Abbildung 1 a: Streudiagramm Normbereich. b: Untertitel: Streudiagramm einer reduzierten HRV. EKG als P-Welle dargestellt wird,kann wegen der geringen Amplitude nur schwer detektiert werden. Als Kompromiss wird der Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden R-Zacken eingesetzt. Grafisch werden die sukzessiven RR-Intervalle als Tachogramme (siehe Abb. 2, Tachogramm) dargestellt deren Funktionswerte die Dauer in der Zeiteinheit [ms] eines RR-Intervalls zu einem bestimmten Zeitpunkt beschreiben. Die gefilterten Signale der Intervalle werden in Folge als NNI-Zeitreihen (normal-tonormal beat intervall) bezeichnet. Abbildung 2 Tachogramm eines Gesunden (aus [3], Nachdruck mit Genehmigung des Karlsruher Instituts für Technologie (KTI), Institut für Angewandte Informatik, Helmholtz- Gesellschaft, Karlsruhe). Blutdruckvariabilität Der Blutdruckunterliegt ebenso der Variabilitätund ständigen Fluktuationen, die sowohl endogenen als auch exogenen Einflüssen unterworfen sind. Bis vor kurzem wurde bezüglich der Blutdruckmessung das Hauptaugenmerk auf die Hypertonie, deren Komplikationen und das Ausmass auf Endorganschäden gelegt. Mittlerweile hat sich die BPV als zusätzliches Gebiet etabliert. Dazu liegen u.a. interessante Ergebnisse von Untersuchungen schwangerer Frauen bezüglich hypertensiver Schwangerschaftserkrankung und der Früherkennung von Präeklampsie vor [1, 3]. Barorezeptorsensitivität b Das Baroreflex-System ist ein zentraler Bestandteil der Kreislaufregulation des kardiovaskulären Systems, insbesondere inbezug auf die Kontrolle der vagalen und sympathischen Einflüsse auf Herz und Gefässe. DieseRegulation erfordert in erster Linie dieaufrechterhaltung eines ausreichend hohen arteriellen Mitteldruckes und ein den Erfordernissen des Gesamtorganismus entsprechendes Herzzeitvolumen. Die Barorezeptoren als «Messfühler» zeichnen sich (nerval) verantwortlich für die sekundenschnelle Anpassung und Regulation. Sieliegeninder Adventitia und Media des Aortenbogens und des Karotissinus und werden durch Dehnung der Gefässwand erregt. Die imkarotissinus ausgelösten Nervenimpulse werden über die Karotissinusnerven zum Kreislaufzentrum geleitet, wohingegen die Rezeptoren aus dem Aortenbogen über einen Ast des Nervus vagus die Impulse zum Zentrum führen. Die kreislaufregulierenden Zentren werden somit kontinuierlich über die herrschenden Druckverhältnisse informiert. Arterielle Drucksenkungen werden vom Kreislaufzentrum mit einer Hemmung des Parasympathikus und einer Aktivierung des Sympathikus beantwortet. Das heisst die Herzfrequenz wird heraufgesetzt, die Herzkontraktilität gesteigert und gleichzeitig der periphere Widerstand durch Vasokonstriktion erhöht, so dass dadurch der arterielle Mitteldruck wieder ansteigt. Zusätzlich wird durch die Konstriktion der peripheren Gefässe der venöse Rückfluss zum Herzen gefördert. Kommt es zu einer arteriellen Druckerhöhung, löst die entgegengesetzte Reaktion eine blutdrucksenkende Reaktion aus. Obwohl beide Anteile des vegetativen Nervensystems (Sympathikus, Parasympathikus) zur Anpassungen der Herzfrequenz beitragen, wird die Baroreflexsensitivität überwiegend als Ausdruck des parasympathischen Anteils des Baroreflexes interpretiert. Dem autonomen Nervensystem wurde inden letzten Jahren eine dominierende Rolle beim Eintreten des plötzlichen Herztodes nachgewiesen. In verschiedenen Studien konnte nachgewiesen werden, dass bei fehlender oder verminderter Frequenzanpassung des Herzens auf Blutdruckfluktuationen erhöhte Risiken wie bspw.eine erhöhte Mortalität bei Postinfarktpatienten auftreten. Analyseverfahren Blutdruck und Herzfrequenz stellen die wichtigsten Kenngrössen der Herz-/Kreislauf- Analyse dar. Die kardiovaskuläre Regulation und deren Dynamik werden nachfolgend mittels uni- und multivariater Verfahren analysiert. Um Fehlinterpretationen zu verhindern gilt es die Artefakte und Rauschen vor der Analyse zu extrahieren. Insbesondere müssen Erregungen wie Extrasystolen, die nicht vom Sinusrhythmus resp. vom Haupterregungszentrum ausgelöst werden, exkludiert werden. Univariate Analyseverfahren Univariate Verfahren befassen sich mit der Beschreibung der Verteilung eindimensionaler Zufallsgrössen. Bei der 42

3 kardialen Variabilitätsanalyse handelt es sich um die HRV und BPV. Herzratenvariabilität In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Parametern entwickelt, wobei einige davon durch die «Task Force of the European Society of Pacing and Electrophysiology» als Standard vorgeschlagen wurden [6]. Grundsätzlich wird zwischen Analysen im Zeit- und Frequenzbereich unterschieden. Analysen im Zeitbereich Die Grundlage der Analyse im Zeitbereich bildet die Aufnahme der lückenlosen NNI-Zeitreihen. Die Parameter werden mit Hilfe statistischer Aufbereitung aus den gefilterten NNI-Zeitreihen gewonnen. Die von der Task Force empfohlenen Parameter sind: HRV_i: Integral der Dichteverteilung (Anzahl aller NNI dividiertdurch das Maximum [Höhe] der Dichteverteilung) meannn: Mittelwert der NNI sdnn: Standardabweichung der NNI sdann5: Standardabweichung aller über 5 Minuten gemittelten NNI rmssd: Quadratwurzel des quadratischenmittelwertes der Summe aller Differenzen zwischen benachbarten NN-Intervallen pnn50: relativer Anteil aufeinanderfolgender NN-Intervalle, die mehr als 50ms voneinander abweichen Mit dem Plugin «CardioAnalysis» werden zusätzliche Parameter berechnet wie bspw. der Variationskoeffizient, die Renyi- und Shannon-Entropie oder die Standardabweichung des Mittelwertes innerhalb unterschiedlicher Zeitintervalle. Analysen im Frequenzbereich Die Frequenzanalyse der HRV basiert auf der Periodizität der Regelsysteme, und untersucht die Häufigkeit der auftretenden Frequenzen in unterschiedlichen Frequenzbändern. Damit können zusätzliche Informationen gewonnen werden, die in der Zeitbereichsanalyse nicht erfasst werden, wie bspw. die Herzfrequenzschwankung über die Dauer einer Periode. Durcheine Unterteilung in Frequenzbänderwird einegenauere Aussage über autonome Einflüsse auf den Sinusknoten möglich. Anteile hoher Frequenzen charakterisieren eine vagale Prägung und Anteile niedriger Frequenzen zeigen den sympathischen Einfluss auf den Sinusknoten auf. Durch die Spektralanalyse werden somit Aussagen über sympathische und parasympathische Efferenzen und die Sinusaktivität möglich. Bei der HRV-Quantifizierung werden drei typische Höchstwerte beschrieben, ersterer im Rhythmus der Atmung entsprechend der Sinusarrhythmie bei 0,2 Hz, zweiterer in Bezug zur Regulation des arteriellen Blutdrucks bei 0,1 Hz und der dritte bei 0,004 Hz verbunden mit der peripheren vasomotorischen Regulation. DieFrequenzbänder können somit den unterschiedlichen Anteilen des autonomen Nervensystems zugeordnet werden. Die Frequenzbereichs-Analyse wird mittels dem mathematischen Verfahren der Fast Fourier Transformation (FFT) durchgeführt. Die Anteile der Frequenzbänder resp. deren Parameter: Tabelle 1 Frequenzbereichsparameter der HRV-Analyse. Parameter Bezeichnung Leistungen im Frequenzbereich ULF ultra low frequency Von 0Hzbis 0,0033 Hz in ms² VLF very low frequency Von 0,0033 bis 0,04 Hz in ms² LF low frequency Von 0,04 bis 0,15 Hzinms² HF high frequency Von 0,15 bis 0,4 Hz in ms² P total power Gesamtspektrum (0 bis 0,4 Hz) in ms² Aus den berechneten Frequenzbändern werden zusätzlich folgende Parameter gebildet: als Normierung zum Gesamtspektrum ULF/P, VLF/P, LF/P, HF/P ULF+VLF/P, ULF+VLF+LF/P als Summe der Frequenzbänder ULF, VLF und LF UVLF Blutdruckvariabilität Zur Analyse des systolischen und diastolischen Blutdruckes werden sowohl zur Zeitbereichs- als auchfrequenzbereichsanalyse dieselben Methoden angewandt wie zur HRV. Einzig auf die Parameter in denen die Druckdifferenzen grösser als 50 mm Hg betragen wurde verzichtet, da die Variabilität des Blutdruckes weitaus begrenzter ist. Multivariate Analyseverfahren In multivariaten Verfahren werden mehrdimensionale Zufallsgrössen untersucht. Dieses Verfahren wird in der Analyse mit den beiden Kenngrössen systolischer Blutdruck und Herzratenintervall (NNI)zur Betrachtung der Barorezeptorsensitivität angewandt. Barorezeptorsensitivität Vereinfacht kann das Regulationsverhalten der Barorezeptoren folgendermassen dargestellt werden: Blutdruckanstieg 3 Frequenzabfall Blutdruckabfall 3 Frequenzanstieg Aus dem Wissen dieser Relation kann die BRS (BRS = NNI/ BP)berechnet und infolgedessen auf die sympathische und vagale Steuerung der Herztätigkeit geschlossen werden. Untersuchungen haben gezeigt, dass die spontanebrs als wichtiger Marker zur Risikostratifizierung u.a. für Postinfarktpatienten [7] und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Linksherzinsuffizienz [4] dient. Ebenso wird bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie eine signifikant niedrigere BRS nachgewiesen als bei Gesunden [5]. 43

4 Abbildung 4 Auf steigende Blutdruckwerte reagiert der vagale Baroreflex mit abnehmender Herzfrequenz (aus [3], Nachdruck mit Genehmigung des Karlsruher Instituts für Technologie (KTI), Institut für Angewandte Informatik, Helmholtz-Gesellschaft, Karlsruhe). Duale Sequenzmethode Aus einer Anzahl von Verfahren zur Bestimmung der BRS wird im Plugin die duale Sequenzmethode (DSM) angewandt. Verglichen mit der klassischen Sequenzmethode wird bei dieser nicht nur der «Anstieg», sondern auch der «Abfall» des systolischen Blutdruckes und des darauffolgenden NNI registriert [2]. bradykarde Fluktuationen: durch einen Blutdruckanstieg wird ein Herzfrequenzabfall veranlasst, was dem Baroreflex entspricht tachykarde Fluktuation: ein Blutdruckabfall bewirkt einen Herzfrequenzanstieg Als relevante Parameter bei der Bestimmung des spontanen Baroreflexes werden dieanstiegeals Mass der Sensitivität betrachtet. Diese werden aus drei konsekutiven Werten von systolischem Blutdruck und NNI mittels linearer Regression [in msec/mm Hg] berechnet. BRS =DNNI / D SBP Die berechneten Anstiege werden in unterschiedliche Sektoren eingeteilt. Von Bedeutung sind bei dieser Analyse die Häufigkeit, der prozentuale Anteil der Anstiege in den jeweiligen Sektoren und die Gesamtanzahl der Steigungen. Folgende Parameter werden von der DSM (synchron und versetzt) berechnet: Anzahl der Anstiege in den jeweiligen Sektoren prozentualer Anteil der Anstiege in Relation zur Gesamtanzahl der Steigungen Anzahl der bradykarden und tachykarden Anstiege durchschnittlicher Anstieg aller Fluktuationen Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Herzfrequenzanpassung abhängig von der Geschwindigkeit der vagalen und sympathischen Regulation ist und offensichtlich verzögert eintritt.deswegen werden nicht nur die synchronen Daten von SBP und NNI, sondern auch die um drei Herzschläge versetzten NN-Intervalle ausgewertet. Die Software Für die Analysewurde das Plugin «CardioAnalysis»implementiert, welches je 35 Parameter zur Herzraten- resp. systolischen und diastolischen Blutdruckvariabilität und je 81 synchrone und zeitversetzte Kenngrössen zur Baroreflexsensitivität berechnet. Es wurde in der Programmiersprache Java, einer zeitgemässen und plattformunabhängigen Sprache, entwickelt. Als Entwicklungswerkzeug diente Eclipse-RCP (Rich Client Platform) und zur Erstellung der grafischen Benutzeroberfläche das UI-Toolkit JFace. Durch die Nutzung von RCP und JFace wurden folgende Vorteile erzielt: sowohl Online- als auch Offline-Arbeiten ist möglich. Damit ist die Software auf einem mobilen Endgerät nutzbar; komponentenbasierte Entwicklung in Form von Bundles; Erweiterbarkeit und Flexibilität; Nutzung einzelner Module möglich; Anpassungsfähigkeit an verschiedene Geräte; Benutzeroberfläche gleicherweise auf mobilem Gerät möglich. Es besteht die Möglichkeit, die Anwendung in bereits bestehende Systeme einzubinden, und in Krankenhausinformationssysteme oder Arztpraxen zu integrieren. Mit der Integration kann bspw. auf eine bereits bestehende Datenbank zugegriffen werden, um in Folge die berechneten Resultate zentriert und persistent zu speichern. Ferner besteht diemöglichkeitandereparameter aus den aktuellen Biosignalen zu berechnen, neue Signale zu erfassen, oder nur Teile der Anwendung zu nutzen. Abbildung 5 Analyse der verzögerten Adaption durch die duale Sequenzmethode (aus [2], Nachdruck mit Genehmigung des Karlsruher Instituts für Technologie (KTI), Institut für Angewandte Informatik, Helmholtz-Gesellschaft, Karlsruhe). Das Plugin DasPluginliestdie erfassten und gefilterten Daten in Echtzeitauseinerxml-Datei. Während der Aufnahmezeitwerden einige wenige Parameter auf der Benutzeroberfläche mittels einer Tabelle dargestellt. Auf die Darstellung von Grafiken wurde bewusstverzichtet,da sich Patienten während Aufnahmeverfahren meist auf den Monitor konzentrieren. Anzeigen im «roten Bereich» können sichinfolge kontraproduktivauf die Herzaktivität niederschlagenund 44

5 wird um ein breites Wirkungsfeld in verschiedensten medizinischen Disziplinen erweitert. Dadurch besteht für das Produkt ein hohes Marktpotential und kann sowohl von Arztpraxen als auch grösseren Institutionen mit überwiegend bestehender Infrastruktur zur Diagnostik und Prävention genutzt werden. Literatur Abbildung 6 Der View, der die onlineparameter auf der Benutzeroberfläche darstellt. das Bild des aktuellen Gesundheitszustandes verfälschen. Nach Ende der Aufnahmezeit werden die restlichen Parameter ausgewertet und wahlweise in Form einer xml- oder Excel-Datei abgespeichert. Schlusswort Durch diese Implementation wird die Identifikation von Risikopatienten in Zukunft umfassender und frühzeitig gewährleistet. Überzeugend ist, dass mit dieser nicht-invasiven Methode und der damit einhergehenden geringen Patientenbelastung eine Untersuchungsmethode angeboten wird,die ein Gesamtbild zur Risikostratifizierung zulässt. Diese beschränkt sich nicht alleine auf die Identifikation von Risikopatienten mit Herz-/Kreislauferkrankungen, sondern 1 Mathias Baumert. Variabilität und Interaktion von Herzfrequenz und Blutdruck in der normotensiven und hypertensiven Schwangerschaft. PhD thesis, Technische Universität Ilmenau, Malberg H, Wessel N, Hasart A, Osterziel KJ, Voss A. Duale Sequenzmethode zur Analyse der spontanen Barorezeptorsensitivität. Biomedizinische Technik, Hagen Malberg. Informationstechnisches Verfahren der kardiovaskulären Regulation. PhD thesis, Fakultät für Maschinenbau, Universität Karlsruhe, Hagen Malberg, Robert Bauernschmitt, Udo Meyerfeldt, Alexander Schirdewan, and Niels Wessel. Short-term heart rate turbulence analysis versus variability and baroreceptor sensitivity in patients with dilated cardiomyopathy. Indian Pacing Electrophysiol J. 2003;14. 5 Hagen Malberg, Niels Wessel, Annett Hasart, Karl-Josef Osterziel, and Andreas Voss. Advanced analysis of spontaneous baroreflex sensitivity, blood pressure and heart rate variability in patients with dilated cardiomyopathy. Clin Sci. 2002; Marek Malik, Thomas Bigger J, John Camm A, Robert E. Kleiger, Alberto Malliani, Arthur J. Moss, Peter J. Schwartz. Heart rate variability. Eur Heart J. 1996;17:354, Standards of measurement, physiological interpretation,and clinical use; Task Force of The European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology. 7 LaRovere MT,Bigger JT Jr,Marcus FI,MortaraA,SchwartzPJ. Baroreflex sensitivityand heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (autonomic tone andreflexes after myocardial infarction). Lancet. 1998; Gerhard Thews, Ernst Mutschler, Peter Vaupel. Anatomie Physiologie Pathophysiologie des Menschen. WVG, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart, 4. edition,