Stammzelltransplantation bei malignen Lymphomen

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1 Onkologe 2015 DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 E. Klyuchnikov 1 U. Bacher 2 1 Interdisziplinäre Klinik für Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg 2 Klinik für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen Stammzelltransplantation bei malignen Lymphomen Hat sie noch eine Bedeutung? Hintergrund In den letzten Jahren hat sich die Chemound Immuntherapie der indolenten und aggressiven B-Zell-Lymphome sehr weiterentwickelt. Beispielhaft kann der Einsatz des Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) Idelalisib als Zweit- oder Drittlinientherapie bei indolenten Lymphomen genannt werden [1]. Dennoch behält die autologe Stammzelltransplantation nach Hochdosistherapie (HD-SZT) also die Retransplantation vorher vom Patienten gewonnener hämatopoetischer Stammzellen, welche nach sehr intensiver Chemotherapie den raschen Wiederaufbau der Hämatopoese ermöglichen einen bedeutsamen Stellenwert, etwa beim Rezidiv eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) oder follikulären Lymphoms (FL). In Einzelfällen kann eine allogene SZT vom Fremd- oder Familienspender indiziert sein, etwa bei jüngeren Patienten mit primär refraktärer Lymphomerkrankung, um den Alloimmuneffekt zu nutzen. Dieser Beitrag beschreibt Indikationen zur autologen SZT beim DLBCL und FL (. Tab. 1) sowie deren Ergebnisse. Ferner werden Indikationen zur allogenen SZT bei diesen Lymphomentitäten diskutiert. Grundprinzipien Autologe SZT Die Hochdosis-Stammzelltransplantation (HD-SZT) wird hauptsächlich bei Patienten mit multiplem Myelom oder B- Zell-Lymphomen angewandt. Dabei werden hämatopoetische Zellen vom gleichen Patienten retransplantiert. Dies Therapieverfahren basiert auf der gesteigerten Sensibilität lymphatischer Erkrankungen gegenüber bestimmten Chemotherapeutika oder hochdosierter Bestrahlung. Hochdosistherapien führen jedoch zu einer ausgeprägten langdauernden Knochenmarkaplasie (mit der Gefahr schwerster Infektionen). Allerdings gelingt durch das Einbringen der autologen Stammzellen eine rasche Rekonstitution der Hämatopoese.» Durch autologe Stammzellen gelingt die rasche Rekonstitution der Hämatopoese Nach Chemotherapien und mit Unterstützung von Wachstumsfaktoren ( granulocyte colony stimulating factor, G- CSF) kommt es zur verstärkten Mobilisierung von CD34+-Vorläuferzellen der Granulopoese aus dem Knochenmark ins periphere Blut. Diese CD34+-Vorläuferzellen werden aus dem peripheren Blut abzentrifugiert und kryokonserviert. Im Anschluss an eine sehr intensive Chemotherapie (oder Radiochemotherapie) erhalten die Patienten die vorher abgesammelten CD34+-Zellen über einen großlumigen zentralen Zugang retransplantiert. Die Zellen finden ihren Weg über den Blutstrom ins Knochenmark und bauen eine neue Hämatopoese auf. Dabei verkürzen die Stammzellen das Intervall bis zur Regeneration der Hämatopoese auf 2 3 Wochen. In der Regel ist von einer therapieassoziierten Mortalität (TRM) 5% auszugehen. Allogene SZT Mit der allogenen SZT verfolgt man einerseits eine sehr effektive Eradikation maligner Zellen durch intensive Chemotherapie, ggf. in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung ( total body irradiation ; TBI) und andererseits einen Immuneffekt der Spenderhämatopoese (T-Zellen) gegen die Tumorzellen des Empfängers. Als Stammzellquelle kommt inzwischen in der Mehrheit der Fälle ein HLA-passender unverwandter Spender ( matched unrelated donor, MUD) oder ein verwandter Spender ( matched related donor, MRD) infrage. Alternativen sind Nabelschnurblut ( cord blood ) oder ein haploidenter Spender (z. B. Eltern Kinder). Die meisten allogenen SZT werden mittlerweile mit peripheren CD34+-Vorläuferzellen ( peripheral blood stem cells, PBSC) durchgeführt, welche nach Stimulationsbehandlung des Spenders mit G- CSF durch Apherese gewonnen werden. Damit das Anwachsen des Transplantats ( graft ) ermöglicht wird, bedarf es einer Konditionierungstherapie für den Patienten: Diese besteht aus einer Chemotherapie zur Eradikation maligner Zellen sowie einer Immuntherapie zur Reduktion des Immunsystems. Die Intensität der Konditionierung variiert von sehr stark 1

2 Abkürzungsverzeichnis ABMTR CIBMTR CORAL CUP DFS DLBCL EBMT EFS FL G-CSF GELA GOELAMS GvHD GVL HD IBMTR MAC MRD MUD OS PBSC PFS R-DHAP RIC R-ICE SZT TBI TKI TRM ( myeloablative conditioning, MAC) bis weniger intensiv ( reduced intensity conditioning, RIC) u. a. je nach Alter und Gesundheitszustand des Patienten sowie des Krankheitsstadiums. Das Transplantat wird über einen großvolumigen zentralen Venenzugang infundiert. Die Zellen migrieren ins Knochenmark ( homing ). Nach 2 3 Wochen lassen sich erneut Neutrophile im peripheren Blut des Patienten nachweisen ( engraftment ). Die Rekonstitution des lymphatischen Systems bedarf vieler Monate bis einiger Jahre. Das aus den Stammzellen des Spenders hervorgegangene neue Immunsystem ist die Voraussetzung für den Graft-vs.-Leukemia/Lymphoma(GvL)-Effekt, welcher im günstigen Fall die dauerhafte Heilung ermöglicht. Autologous Blood and Marrow Transplant Registry Center for International Blood and Marrow Transplantation Research Collaborative Trial in Relapsed Aggressive Lymphoma CUP-Studie: Chemotherapy vs. Unpurged vs. Purged disease-free survival, krankheitsfreies Überleben diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom European Society for Blood and Marrow Transplantation event-free survival, ereignisfreies Überleben follikuläres Lymphom granulocyte colony stimulating factor Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte Groupe Ouest-Est d Etude des Leucémies et Autres Maladies du Sang graft vs. host disease, Spender-gegen-Wirt-Erkrankung Graft-vs.-Leukemia/Lymphoma Hochdosis International Bone Marrow Transplant Registry myeloablative conditioning, sehr starke Konditionierung matched related donor, verwandter Spender matched unrelated donor, HLA-passender unverwandter Spender overall survival, Gesamtüberleben peripheral blood stem cells, periphere CD34+-Vorläuferzellen progression-free survival, progressionsfreies Überleben Rituximab, Dexamethason, Cisplatin, Cytarabin reduced intensity conditioning, weniger intensive Konditionierung Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid Stammzelltransplantation total body irradiation, Ganzkörperbestrahlung Tyrosinkinaseinhibitor therapieassoziierte/transplantationsbedingte Mortalität Autologe HD-SZT DLBCL Allein bei einem Rezidiv oder primär therapierefraktärem Verlauf eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) war in der Prä-Rituximab-Ära die Durchführung einer HD-SZT einer Chemotherapie klar überlegen: In der PARMA-Studie wurden Patienten, welche eine platin- und cytarabinbasierte Chemotherapie (DHAP) erhalten hatten, mit Patienten nach autologer HD-SZT verglichen [2]. Das ereignisfreie ( event-free survival, EFS) und Gesamtüberleben ( overall survival, OS) waren nach HD-SZT signifikant besser als nach alleiniger Chemotherapie. Somit wurde die HD-SZT ein Standardverfahren für Patienten mit chemosensiblem DLBCL-Rezidiv, welche für diese intensive Therapiemaßnahme nach Alter und Gesamtzustand qualifizierten. Die Gabe von Rituximab additiv zu Alkylanzien hat die Prognose von DLBCL- Patienten signifikant verbessert [3, 4, 5]. Dennoch entwickeln immer noch 10 40% der Patienten mit einem DLBCL Rezidive [3, 4], und diese kommen weiterhin für eine HD-SZT infrage. Die CORAL-Studie (Collaborative Trial in Relapsed Aggressive Lymphoma) verglich 2 Salvage-Chemotherapie-Regime (R-ICE: Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid vs. R- DHAP: Rituximab, Dexamethason, Cisplatin, Cytarabin) bei tendenziell jüngeren Patienten mit rezidiviertem DLBCL oder Patienten, die keine komplette Remission erreichten. Im Fall eines Ansprechens auf die Salvagetherapie (also bei Chemosensitivität) wurde eine HD-SZT ergänzt. Die beiden Salvagetherapieregime unterschieden sich nicht hinsichtlich Ansprechen, OS oder EFS. Patienten nach HD- SZT erzielten nach 3 Jahren immerhin ein progressionsfreies Überleben ( progression-free survival, PFS) von 53%. Die Gabe von Rituximab bereits im Rahmen der Erstlinientherapie, Frührezidive ( 12 Monate) oder ein hoher IPI (International Prognostic Index) waren prognostisch ungünstig [5]. In einer Analyse der EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) betrugen 5 Jahre nach HD-SZT bei Patienten mit DLBCL-Rezidiv das krankheitsfreie Überleben ( disease-free survival, DFS) 48% und das OS 63%. Die besten Ergebnisse wies die HD-SZT bei Patienten unter 50 Jahren mit chemosensiblem Rezidiv auf (5-Jahres-DFS bzw. -OS: 54% bzw. 69%, [6]). In einer Analyse des CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplantation Research) zeigten sich hingegen keine signifikanten Unterschiede im 3-Jahres-PFS und -OS zwischen Patienten mit Frühversagen unter rituximabhaltiger Therapie (44% bzw. 50%) und Patienten mit Spätversagen (52% bzw. 67%, [7]). Darüber hinaus wurde die HD-SZT als Konsolidierungstherapie im Rahmen der Erstlinienbehandlung bei DLBCL-Patienten in zahlreichen Studien untersucht [8, 9]. Eine große Cochrane-Metaanalyse ergab keinen Vorteil für die HD-SZT als Erstlinientherapie für Patienten ([10],. Tab. 1). 2 Der Onkologe 2015

3 Zusammenfassung Abstract Bei Hochrisikopatienten mit DLBCL werden derzeit verschiedene neue Optionen untersucht, u. a. Radioimmunotherapie [11], Rituximaberhaltung [12], neue monoklonale Antikörper wie Ofatumumab [13], Temsirolimus, ein mtor-inhibitor [14], TKI wie Ibrutinib [15]. Auf die Option der allogenen SZT wird später noch eingegangen. FL Das mediane Überleben der Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) beträgt 10 Jahre. Zwar haben sich die Therapieergebnisse nach Einführung von Rituximab verbessert [16], aber die Erkrankung bleibt unheilbar, und etwa 15% der Patienten sterben bereits innerhalb der ersten 2 Jahre nach Diagnose. In mehreren Studien wurde der Stellenwert der HD-SZT als Konsolidierung innerhalb der Erstlinientherapie bei FL untersucht. In der Prä- Rituximab-Ära wurde gezeigt [17, 18], dass das PFS zwar durch eine HD-SZT verbessert wurde, jedoch kein signifikanter Unterschied für das OS nachzuweisen war. Auch in der Rituximab-Ära ergab eine italienische Studie an Patienten mit Hochrisiko-FL ein besseres 4-Jahres-EFS für die HD-SZT-Gruppe im Vergleich zur konventionell behandelten Gruppe (61% vs. 28%), wohingegen sich das 4-Jahres-OS nicht signifikant zwischen beiden Gruppen unterschied [19]. Dies mag auch an der erhöhten Rate sekundärer Malignome nach HD-SZT liegen (insbesondere myeloische Neoplasien). Über therapieassoziierte Malignome wurde in einer Häufigkeit von 4 bis 20% nach HD-SZT berichtet [20, 21]. Daher gibt es keine Begründung für einen routinemäßigen Einsatz der autologen HD-SZT in der Erstlinientherapie des FL. Bei Patienten in der Rezidivsituation eines FL kommt vielfach die HD- SZT als Zweitlinientherapie zum Einsatz [22, 23]. In der Prä-Rituximab-Ära wurde von der EBMT eine Vergleichsstudie durchgeführt, in welcher die HD-SZT mit purging bzw. zusätzlicher Reinigung des autologen Grafts (mittels CD34+-Selektion) mit einer autologen HD-SZT ohne purging und mit Chemotherapie allein verglichen wurde (CUP-Studie: Chemotherapy vs. Unpurged vs. Purged). Wenn- Onkologe 2015 [jvn]:[afp] [alp] DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 E. Klyuchnikov U. Bacher Stammzelltransplantation bei malignen Lymphomen. Hat sie noch eine Bedeutung? Zusammenfassung Hintergrund. In den letzten 15 Jahren hat die Chemo- und Immuntherapie der indolenten und aggressiven B-Zell-Lymphome große Fortschritte gemacht, z. B. mit dem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Rituximab oder Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Idelalisib. Dennoch bleibt die autologe Stammzelltransplantation (SZT) für Patienten mit Refraktärität auf die Immunchemotherapie oder mit einem Lymphomrezidiv weiterhin eine relevante Option. Für ausgewählte Patienten mit sehr ungünstiger Prognose kommt eine allogene SZT vom Familien- oder Fremdspender in Betracht. Ziel der Arbeit. Diese Arbeit diskutiert Indikationen zur autologen SZT bei B-Zell-Lymphomen am Beispiel des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) und des follikulären Lymphoms (FL) und gibt einen Überblick über die Therapieergebnisse vor und nach Einführung von Rituximab. Ferner werden Indikationen zur allogenen SZT bei diesen Lymphomentitäten diskutiert, u. a. unter Einbezug großer Registerstudien. Stem cell transplantation for malignant lymphoma. Is it still important? Abstract Background. Over the last 15 years chemotherapy and immunotherapy of indolent and aggressive B-cell lymphomas have been considerably improved, e.g. with the monoclonal anti-cd20 antibody rituximab and tyrosine kinase inhibitors, such as idelalisib. Nevertheless, autologous stem cell transplantation (SCT) after high-dose therapy remains an option for patients with relapsed or refractory lymphomas. For selected patients with B-cell lymphomas and a very unfavorable prognosis allogeneic SCT from a related or unrelated donor should be considered. Objective. This article discusses the indications for autologous SCT in patients with B- cell lymphomas based on the examples of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and follicular lymphoma (FL) before and after the introduction of rituximab and provides an overview on the results of therapy. Indications for allogeneic SCT in patients with these entities are also discussed with reference to, among others registry studies. Ergebnisse/Diskussion. Vor Einführung von Rituximab war eine autologe Hochdosis(HD)- SZT der konventionellen Chemotherapie bei rezidiviertem/refraktärem DLBCL klar überlegen. Die Einführung von Rituximab hat die Ergebnisse bei DLBCL-Patienten deutlich verbessert, aber 10 40% der Patienten entwickeln weiterhin Rezidive. Bei Patienten im jüngeren/mittlerem Erwachsenenalter mit chemosensiblem DLBCL kann durch die autologe HD-SZT ein stabiles progressionsfreies Überleben von etwa 50% erreicht werden. Auch für Patienten mit chemosensitivem FL- Rezidiv stellt die autologe HD-SZT eine Option dar. Der Stellenwert der allogenen im Vergleich zur autologen SZT muss für jüngere Patienten mit Hochrisiko-B-Zell-Lymphomen in Studien weiter geklärt werden. Schlüsselwörter Autologe Transplantation Hochdosischemotherapie B-Zell-Lymphom Rezidiv Allogene Transplantation Results and discussion. Before the introduction of rituximab, autologous SCT following high-dose therapy was clearly superior to chemotherapy alone in patients with relapsed or refractory DLBCL. Despite the improvement of outcomes in patients with DL- BCL, 10 40% of patients still suffer a relapse. Younger adults with relapsed chemosensitive DLBCL may achieve a long-lasting progression-free survival of approximately 50% when autologous SCT is performed. For patients with chemosensitive relapsed FL autologous SCT also remains an option. Future studies should clarify the value of allogeneic SCT as compared to autologous SCT for younger patients with relapsed or refractory B-cell lymphomas. Keywords Autologous transplantation High-dose chemotherapy B-cell lymphoma Relapse Allogeneic transplantation 3

4 Tab. 1 Autologe Hochdosisstammzelltherapie beim DLBCL und beim FL Autoren Patienten Studiendesign Konditionierung (SZT) Ergebnisse Ergebnisse von Studien zur autologen HD-SZT bei Patienten mit DLBCL Philip et al., 1995 (PAR- MA) [2] Gisselbrecht et al., 2010 (CORAL) [5] Mounier et al., 2012 (EBMT) [6] Hamadani et al., 2014 (CIBMTR) [7] n=55; aggressive Lymphome; 1. Rezidiv n=206; DLBCL, 1. Rezidiv/keine komplette Remission; HD-SZT bei Chemosensitivität n=470; DLBCL, 1. Rezidiv n=516; meist fortgeschrittenes, chemosensibles DLBCL PARMA-Trial: random. Studie der Prä-Rituximab-Ära; HD-SZT vs. ChTh HD-SZT nach R-DHAP (Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin) vs. R-ICE (Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) Retrosp. Registerstudie; Mehrheit der HD-SZT vor 2002 und rituximabnaiv Retrosp. Registerstudie; Mehrheit der HD-SZT nach 2002 Ergebnisse von Studien zur autologen HD-SZT bei Patienten mit FL Schouten et al., 2003 (Europ. CUP-Trial) [24] Montoto et al., 2007 (EBMT) [20] Ladetto et al., 2008 (GIT- MO) [19] Sebban et al., 2008 (GELA) [28] Gyan et al., 2009 (GOE- LAMS) [18] Le Gouill et al., 2011 (GE- LA/GOELAMS) [27] n=89; komplette/partielle Remission n=693; 1. Rezidiv n=136; ED n=364; Rezidiv/Progress nach Induktion n=172; ED n=175; 1. Rezidiv Random. prosp. Vergleichsstudie (ChTh vs. unpurged HD-SZT vs. purged HD-SZT) der Prä-Rituximab-Ära Retrosp. Registerstudie (alle nach HD-SZT) Prosp. random. Vergleichsstudie der Rituximab-Ära: HD-SZT vs. ChTh Analyse aus 2 prosp. random. Studien der Rituximab-Ära Prosp. random. Vergleichsstudie der Prä- Rituximab-Ära: Erstlinie ChTh + IFN vs. purged HD-SZT Retrosp. Analyse der Patienten aus 2 Studien zur HD-SZT; z. T. Rituximabvortherapie BEAC (Carmustin, Etoposid, Cytarabin, Cy) ± Radiatio BEAM (Carmustin, Etoposid, Cytarabin, Melphalan) BEAM ± andere BEAM ± andere HD-SZT: TRM 6%, 5y-EFS: 46%; 5y-OS: 53%; sign. bessere Ergebnisse für HD-SZT Kein sign. Unterschied zw. R-ICE vs. R-DHAP-Salvage; HD-SZT: 3-y PFS53%; 3y-OS: 49%; ungünstig: Rituximabversagen; IPI 2 3; Frührezidive (<12 Monate) 3-y-TRM: 6%; 5-y-DFS: 48%; 5-y-OS: 63%; kein sign. Einfluss von Frührezidiven/Rituximabvortherapie Kein sign. Einfluss eines Frühversagens von Rituximab auf 5y-TRM (11 13%); 5y-DFS (40 44%), und 5y- OS (47 54%) TBI/Cy Rezidivrate: ChTh: 66%; HD-SZT unpurged: 39%; HD-SZT purged: 37%; 3-y OS: ChTh: 68%; HD-SZT unpurged: 70%; HD-SZT purged: 90%; besseres PFS/OS nach HD-SZT (purged sowie unpurged) Meist TBI-basiert 5-y TRM: 9%; 10-y PFS: 31%; 10-y OS: 52%; Plateau für PFS, keins für OS; ungünstig: Alter, Chemoresistenz, TBI Mitoxantron/Melphalan 4-y PFS: HD-SZT: 68%; ChTh: 31%; 4y-OS: HD-SZT: 81%; ChTh: 80%; sign. besseres PFS für HD-SZT; kein Unterschied für OS; mehr mol. Remissionen nach HD-SZT TBI/Etoposid/Cy oder BEAM 5-y EFSR 51%; 5-y SAR: 70%; besseres EFSR und SAR nach HD-SZT TBI/Cy HD-SZT: 9-y PFS: 64%; 9-y OS: 80%; Plateau für PFS nach 7 Jahren; kein sign. Unterschied für OS für HD-SZT vs. ChTh + IFN; mehr Sekundärmalignome nach HDT-SZT TBI/Cy oder BEAM HD-SZT: 5-y EFS: 73%; 5-y OS: 92%; sign. besseres ES/OS für HD-SZT; kein Einfluss einer Rituximabvortherapie SZT Stammzelltherapie, DLBCL diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, FL follikuläres Lymphom, retrosp. retrospektiv, prosp. prospektiv, random. randomisiert, sign. signifikant, ED Erstdiagnose, ChTh Chemotherapie, TBI Ganzkörperbestrahlung, Cy Cyclophosphamid, IFN Interferon, R Rituximab, mol. molekular, EFS event-free survival, ereignisfreies Überleben OS overall survival, Gesamtüberleben, PFS progression-free survival, progressionsfreies Überleben, DFS disease-free survival, krankheitsfreies Überleben, EFSR EFS nach Rezidiv, SAR survival after relapse, Überleben nach Rezidiv, TRM therapiebedingte Mortalität, y year Jahr, IPI International Prognostic Index, EBMT European Society for Blood and Marrow Transplantation, CIBMTR Center for International Blood and Marrow Transplantation Research, CORAL Collaborative Trial in Relapsed Aggressive Lymphoma, GELA Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte, GITMO Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo, GOELAMS Groupe Ouest-Est d Etude des Leucémies et Autres Maladies du Sang. gleich die Studie wegen schlechter Rekrutierung frühzeitig geschlossen wurde, zeigte sich eine signifikante Verbesserung des PFS und OS nach Durchführung einer autologen HD-SZT (unabhängig von der Durchführung des purging, [24]). Allerdings wird in der Rituximab-Ära die Frage des kurativen Potenzials der HD-SZT für Patienten mit Hochrisiko- FL kontrovers diskutiert [25]. Eine angloamerikanische retrospektive Studie deutete einen OS-Vorteil für Patienten nach HD-SZT an; dies galt allerdings nur für Patienten in 2. Remission [26]. Le Gouill et al. [27] von der Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte/Groupe Ouest- Est d Etude des Leucémies et Autres Maladies du Sang (GELA/GOELAMS) zeig- 4 Der Onkologe 2015

5 ten in einer großen retrospektiven Studie ein besseres 3-Jahres-OS für Patienten nach HD-SZT im Vergleich zu denjenigen ohne HD-SZT (92% vs. 63%). Eine andere Analyse von Sebban et al. [28] aus der Groupe d Etude des Lymphomes Folliculaires, in welcher Patienten mit Rezidiv/ Progress untersucht wurden, zeigte ein 5-Jahres-OS von 93% nach HD-SZT für rituximabvorbehandelte Patienten. Zwei retrospektive Registerstudien der EBMT und des IBMTR/ABMTR (International Bone Marrow Transplant Registry/Autologous Blood and Marrow Transplant Registry) ergaben kein Plateau im OS nach HD-SZT bei Patienten mit FL-Rezidiv ([20, 29],. Tab. 1). Allogene SZT bei B-Zell-Lymphomen Aufgrund der kritischen Prognose von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL auch bei Durchführung einer HD-SZT [5] wird intensiv nach neuen Therapieoptionen gesucht. Die allogene SZT ermöglicht ein lymphomfreies Transplantat und die Option eines GvL- Effekts. Sie stellt eine mögliche Therapieoption besonders für jüngere Patienten mit ungünstigem Verlauf eines DLBCL dar [30, 31].» Die allogene SZT ermöglicht ein lymphomfreies Transplantat Retrospektive Vergleichsstudien zeigten entweder keinen Überlebensvorteil zwischen der allogenen SZT (3-Jahres- EFS:19%; 3-Jahres-OS: 24%) und HD-SZT (3-Jahres-EFS: 31%; 3-Jahres-OS: 33%) [32] oder sogar ein ungünstigeres OS für Patienten mit DLBCL nach allogener SZT (5-Jahres-OS: 22% vs. 49%), obgleich die Rezidivrate geringer war [33]. Dies war v. a. durch die höhere transplantationsbedingte Mortalität (TRM) von etwa 30% bei allogener SZT bedingt [34]. Die Einführung der reduzierten Konditionierung für Patienten mit DLBCL resultierte in einer geringeren TRM; dennoch war diese immer noch höher als bei der autologen HD-SZT [35]. Somit bleibt der endgültige Stellenwert der allogenen SZT für DLBCL-Patienten weiter durch Studien zu definieren. Rezidive sind nach allogener SZT seltener als nach HD-SZT und treten meist in den ersten 2 Jahren auf, wohingegen sie nach HD-SZT unbegrenzt später auftreten können [33]. Diese Beobachtungen unterstützen die Existenz eines Graftvs.-DLBCL-Effekts. Vermutlich profitieren am meisten jüngere Patienten mit chemosensiblem DLBCL-Rezidiv von einer allogenen SZT [36]. Sogar therapierefraktäre DLBCL-Patienten können dauerhafte Remissionen nach allogener SZT erreichen [37]. Für Patienten mit FL gibt es klare Hinweise für die Existenz eines GvL-Effekts. Patienten mit FL entwickeln 2 3 Jahre nach allogener SZT ein Plateau im Überleben. Die Möglichkeit dauerhafter Remissionen nach allogener SZT sogar bei Patienten mit erneutem FL-Rezidiv nach HD-SZT weist ebenfalls auf einen relevanten Graft-vs.-FL-Effekt hin [38, 39]. Auch bei Patienten mit FL hat die Entwicklung der reduzierten Konditionierung die TRM deutlich gesenkt [39]. Aufgrund der geringeren TRM und der Existenz eines relevanten GvL-Effekts wurde die allogene SZT mit reduzierter Konditionierung sogar als erste Transplantatoption bei Patienten mit FL-Rezidiv evaluiert [40]. Zwei retrospektive Registerstudien verglichen die Ergebnisse der allogenen SZT bei Patienten mit FL mit der autologen HD-SZT. In der Studie der EBMT zeigte sich keine Verbesserung des OS nach allogener SZT, aber die Patienten waren rituximabnaiv [41]. In der Analyse des CIBMTR war das OS bei den Patienten, welche mindestens 24 Monate nach Transplantation überlebt hatten, nach allogener SZT signifikant besser als nach HD-SZT. Die Rate an sekundären hämatologischen Malignomen war nach HD- SZT höher [42]. Wenngleich diese Ergebnisse retrospektiven Studien entstammen, lässt sich aus dem Plateau im OS und PFS ab 2 Jahren nach allogener SZT ableiten, dass die allogene SZT bei FL-Patienten ein kuratives Potenzial hat. Allerdings bleiben Komplikationen wie schwere akute graft vs. host disease (Spender-gegen-Wirt- Erkrankung, GvHD) eine Limitation. Die Gabe von Rituximab hat in randomisierten Studien bei Patienten mit Rezidiv/Progress aggressiver Lymphome die GvHD- Rate nicht beeinflusst [43]. Diskussion Auf der Basis der neueren Therapieoptionen für B-Zell-Lymphome stellt sich die Frage nach dem aktuellen Stellenwert der autologen und allogenen SZT. Kurz gesagt, war vor Einführung des B-Zell-Antikörpers Rituximab die Durchführung einer HD-SZT einer Chemotherapie allein in der Rezidivsituation oder bei primär therapierefraktärem Verlauf des DLBCL klar überlegen [2]. Eine Rezidivrate von allerdings immer noch 10 40% verleiht der HD-SZT weiterhin einen Stellenwert für das DLBCL. Bei Patienten mit chemosensiblem DLBCL-Rezidiv ließ sich durch die HD-SZT immerhin noch ein 3-Jahres- PFS von etwa 50% erzielen [5]. Allerdings sind die Ergebnisse der HD-SZT z. B. bei DLBCL-Frührezidiven ungünstiger. Für Patienten mit einem Rezidiv eines FL wird vielfach die autologe HD-SZT eingesetzt [20, 22]; der Vorteil gegenüber einer reinen Immunchemotherapie wird allerdings für diese Entität seit der Einführung von Rituximab kontrovers diskutiert [25]. Zunehmendes Interesse besteht an der Option der allogenen SZT für Patienten mit B-Zell-Lymphomen. Wenngleich die Strategien noch im Fluss sind, scheint für jüngere Patienten mit DLBCL-Rezidiv die allogene SZT eine bessere Option darzustellen [36]. Auch für Patienten mit FL zeigen sich klare Hinweise für die Existenz eines GvL-Effekts [41]. Abschließend ist die autologe HD- SZT nicht aus dem Spektrum der Therapieoptionen für Patienten mit rezidivierten oder refraktären B-Zell-Lymphomen wegzudenken. Allerdings sollte inzwischen zumindest für jüngere Patienten ohne signifikante Komorbiditäten individuell geprüft werden, ob eine allogene SZT infrage käme. Ferner bleibt der Stellenwert von HD-SZT und allogener SZT kontinuierlich angesichts des Einzugs neuer Substanzen in die Therapie der B- Zell-Lymphome zu prüfen. 5

6 Fazit für die Praxis F Indikationen zur SZT bei DLBCL: 1 Die autologe HD-SZT hat einen hohen Stellenwert in der Zweitlinientherapie bei Patienten mit DLBCL: Klarer Vorteil der autologen HD-SZT vs. Chemotherapie allein in der Prä- Rituximab-Ära; erstes chemosensibles Rezidiv: HD-SZT als Goldstandard auch in der Rituximab-Ära. 1 Prognostisch ungünstig: Frührezidive (<12 Monate; kontrovers diskutiert), Refraktärität auf vorherige Applikation von Rituximab (CO- RAL-Studie). 1 Primäre Chemorefraktärität/1. Rezidiv mit Refraktärität auf die Salvagetherapie: geringe Heilungschancen durch die autologe HD-SZT; Alternativen: allogene SZT; neue Substanzen. F Indikationen zur SZT bei Patienten mit FL: 1 Die autologe HD-SZT ist relevant für die Zweitlinientherapie für Patienten mit FL: am besten geeignet für jüngere FL-Patienten mit chemosensiblem Rezidiv. 1 Verbesserung des PFS durch autologe HD-SZT bei FL in der Prä-Rituximab-Ära gezeigt; jedoch kein besseres OS (u. a. vermutlich aufgrund höherer Frequenzen myeloischer Neoplasien nach autologer HD-SZT). 1 Stellenwert der autologen HD-SZT vs. Chemotherapie allein in der Rituximab-Ära kontrovers diskutiert; bislang zeigte nur eine Studie einen signifikanten Vorteil für das OS; Interpretation der Daten z. T. wegen Selektionsbias erschwert. 1 Klare Hinweise für einen allogenen Graft-vs.-FL-Effekt; Prüfung der Indikation zur allogenen SZT bei jüngeren Patienten mit Hochrisiko-FL. Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. U. Bacher Klinik für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Universitätsmedizin Göttingen Robert-Koch-Str. 40, Göttingen ulrike.bacher@ med.uni-goettingen.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. E. Klyuchnikov und U. Bacher geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Gopal AK, Kahl BS, Vos S de et al (2014) PI3Kdelta inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 370(11): Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al (1995) Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 333(23): Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trumper L et al (2011) CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 12(11): Tarella C, Zanni M, Di Nicola M et al (2007) Prolonged survival in poor-risk diffuse large B-cell lymphoma following front-line treatment with rituximab-supplemented, early-intensified chemotherapy with multiple autologous hematopoietic stem cell support: a multicenter study by GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi). Leukemia 21(8): Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N et al (2010) Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 28(27): Mounier N, Canals C, Gisselbrecht C et al (2012) High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in first relapse for diffuse large B cell lymphoma in the rituximab era: an analysis based on data from the European Blood and Marrow Transplantation Registry. Biol Blood Marrow Transplant 18(5): Hamadani M, Hari PN, Zhang Y et al (2014) Early failure of frontline rituximab-containing chemo-immunotherapy in diffuse large B cell lymphoma does not predict futility of autologous hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 20(11): Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al (2012) Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL ). Lancet Oncol 13(12): Stiff PJ, Unger JM, Cook JR et al (2013) Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 369(18): Greb A, Bohlius J, Schiefer D et al (2008) High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in the first line treatment of aggressive non-hodgkin lymphoma (NHL) in adults. Cochrane Database Syst Rev 1:CD Briones J, Novelli S, Garcia-Marco JA et al (2014) Autologous stem cell transplantation after conditioning with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan plus BEAM in refractory non-hodgkin diffuse large B-cell lymphoma: results of a prospective, multicenter, phase II clinical trial. Haematologica 99(3): Jaeger U, Trneny M, Melzer H et al (2015) Rituximab maintenance for patients with aggressive B- cell lymphoma in first remission: results of the randomized NHL13 trial. Haematologica 100(7): Coiffier B, Radford J, Bosly A et al (2013) A multicentre, phase II trial of ofatumumab monotherapy in relapsed/progressive diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol 163(3): Witzens-Harig M, Memmer ML, Dreyling M, Hess G (2013) A phase I/II trial to evaluate the safety, feasibility and activity of salvage therapy consisting of the mtor inhibitor Temsirolimus added to standard therapy of Rituximab and DHAP for the treatment of patients with relapsed or refractory diffuse large cell B-Cell lymphoma the STORM trial. BMC Cancer 13: Maddocks K, Christian B, Jaglowski S et al (2015) A phase 1/1b study of rituximab, bendamustine, and ibrutinib in patients with untreated and relapsed/refractory non-hodgkin lymphoma. Blood 125(2): Cohen Y, Solal-Celigny P, Polliack A (2003) Rituximab therapy for follicular lymphoma: a comprehensive review of its efficacy as primary treatment, treatment for relapsed disease, re-treatment and maintenance. Haematologica 88(7): Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E et al (2004) Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104(9): Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al (2009) Highdose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood 113(5): Ladetto M, De Marco F, Benedetti F et al (2008) Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in highrisk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood 111(8): Montoto S, Canals C, Rohatiner AZ et al (2007) Long-term follow-up of high-dose treatment with autologous haematopoietic progenitor cell support in 693 patients with follicular lymphoma: an EBMT registry study. Leukemia 21(11): Metayer C, Curtis RE, Vose J et al (2003) Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after autotransplantation for lymphoma: a multicenter case-control study. Blood 101(5): Der Onkologe 2015

7 22. Bierman PJ, Vose JM, Anderson JR et al (1997) High-dose therapy with autologous hematopoietic rescue for follicular low-grade non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 15(2): Cao TM, Horning S, Negrin RS et al (2001) Highdose therapy and autologous hematopoietic-cell transplantation for follicular lymphoma beyond first remission: the Stanford University experience. Biol Blood Marrow Transplant 7(5): Schouten HC, Qian W, Kvaloy S et al (2003) Highdose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-hodgkin s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 21(21): Montoto S, Corradini P, Dreyling M et al (2013) Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party. Haematologica 98(7): Rohatiner AZ, Nadler L, Davies AJ et al (2007) Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol 25(18): Le Gouill S, De Guibert S, Planche L et al (2011) Impact of the use of autologous stem cell transplantation at first relapse both in naive and previously rituximab exposed follicular lymphoma patients treated in the GELA/GOELAMS FL2000 study. Haematologica 96(8): Sebban C, Brice P, Delarue R et al (2008) Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol 26(21): Besien K van, Loberiza FR Jr, Bajorunaite R et al (2003) Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 102(10): Bishop MR, Dean RM, Steinberg SM et al (2008) Clinical evidence of a graft-versus-lymphoma effect against relapsed diffuse large B-cell lymphoma after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Ann Oncol 19(11): Thomson KJ, Morris EC, Bloor A et al (2009) Favorable long-term survival after reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple-relapse aggressive non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 27(3): Aksentijevich I, Jones RJ, Ambinder RF et al (2006) Clinical outcome following autologous and allogeneic blood and marrow transplantation for relapsed diffuse large-cell non-hodgkin s lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 12(9): Lazarus HM, Zhang MJ, Carreras J et al (2010) A comparison of HLA-identical sibling allogeneic versus autologous transplantation for diffuse large B cell lymphoma: a report from the CIBMTR. Biol Blood Marrow Transplant 16(1): Kampen RJ van, Canals C, Schouten HC et al (2011) Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non- Hodgkin s lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. J Clin Oncol 29(10): Bacher U, Klyuchnikov E, Le-Rademacher J et al (2012) Conditioning regimens for allotransplants for diffuse large B-cell lymphoma: myeloablative or reduced intensity? Blood 120(20): Klyuchnikov E, Bacher U, Kroll T et al (2014) Allogeneic hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma: who, when and how? Bone Marrow Transplant 49(1): Hamadani M, Saber W, Ahn KW et al (2013) Impact of pretransplantation conditioning regimens on outcomes of allogeneic transplantation for chemotherapy-unresponsive diffuse large B cell lymphoma and grade III follicular lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 19(5): Escalon MP, Champlin RE, Saliba RM et al (2004) Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic transplantation: a promising salvage therapy for patients with non-hodgkin s lymphoma whose disease has failed a prior autologous transplantation. J Clin Oncol 22(12): Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM et al (2008) Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood 111(12): Tomblyn MR, Ewell M, Bredeson C et al (2011) Autologous versus reduced-intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with chemosensitive follicular non-hodgkin lymphoma beyond first complete response or first partial response. Biol Blood Marrow Transplant 17(7): Robinson SP, Canals C, Luang JJ et al (2013) The outcome of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation and autologous stem cell transplantation when performed as a first transplant strategy in relapsed follicular lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant 48(11): Klyuchnikov E, Bacher U, Kroeger N et al (2015) Reduced-intensity allografting as first transplantation approach in relapsed/refractory grade 1 2 follicular lymphoma provides improved outcomes in long-term survivors. Biol Blood Marrow Transplant Aug 4. doi: /j.bbmt [Epub ahead of print] 43. Glass B, Hasenkamp J, Wulf G et al (2014) Rituximab after lymphoma-directed conditioning and allogeneic stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive non-hodgkin lymphoma (DSHNHL R3): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 15(7):