Höhepunkte des Amerikanischen Hämatologie-Kongresses ASH Tübingen, Lymphome. Gerald Illerhaus

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1 Höhepunkte des Amerikanischen Hämatologie-Kongresses ASH Tübingen, Lymphome Gerald Illerhaus Klinikum Stuttgart Klinik für Hämatologie und Onkologie (KH, BH) Stuttgart Cancer Center - Tumorzentrum Eva-Mayr-Stihl

2 Inhalt Hochmaligne Lymphome Niedrigmaligne Lymphome Hodgkin-Lymphome

3 Risiko ZNS-Befall 394: Validation of a Prognostic Model to Assess the Risk of CNS Disease in Patients with Aggressive B-Cell Lymphoma (Kerry J. Savage; Vancouver, Canada) Hintergrund: Trotz großer Fortschritte in der B-Zell-Lymphombehandlung: Verbesserungsbedarf bei ZNS- Rezidiven Herausforderung: Bei welchen Patienten soll spezifische ZNS-Diagnostik erfolgen? DSHNHL Ergebnis: 5 IPI-Faktoren (PS, Alter, LDH >N, Stadium 3 oder 4, EN-Lokalisierungen >1) plus NIERENBEFALL ergeben 3 Risikogruppen 4-6 RF - erhebliches Risiko Validierung dieses Modells in einer DLBCL-Kohorte, die mit R-CHOP behandelt worden ist

4 Risiko ZNS-Befall Einfluss des Befalls Niere/NN auf ZNS-Reszidive nach R-CHO(E)P (n=2164) DCBCL und mind. 1 Zyklus R- CHOP (kurativ) Zeit bis ZNS-Rezidiv (median): 7,2 Monate

5 Risiko ZNS-Befall Fazit für die Praxis Gruppe mit hohem Risiko für ZNS-Erkrankung: lässt sich gut identifizieren Untersuchungsempfehlungen: MRT, Liquor-Analyse Nieren/Nebennieren-Beteiligung: hohes Risiko eines ZNS-Rezidivs während der Rituximab-Behandlung ZNS-Prophylaxe in Therapie integrieren

6 CNS Risk Model Empfehlung DSHNHL

7 PETAL-Studie 391: Positron Emission Tomography (PET) Guided Therapy of Aggressive Lymphomas a Randomized Controlled Trial Comparing Different Treatment Approaches Based on Interim PET Results (PETAL Trial) (Ulrich Duehrsen; Essen, Deutschland) Hintergrund: Prognose-Wert der frühen 18-Fluorodeoxyglukose PET-CT s nach wenigen Zyklen Chemotherapie (z.b. 2) bei aggressiven Lymphomen wird diskutiert Änderung der Therapie bei Patienten mit ungünstigem Interims-PET-CT (ipet) wurde bisher nicht in randomisierter Studie untersucht PETAL-Studie

8 PETAL-Studie

9 DLBCL only: A1 vs. A2 and B1 vs. B2

10 DLBCL only: A1 vs. A2 and B1 vs. B2 Fazit: Das aggressivere Protokoll B-ALL Protokoll bei ipet positiven Patienten nach 2x R- CHOP kann das Überleben nicht verbessern Zusätzliche 2 Gaben von R nach 6x R-CHOP haben keinen Einfluss auf das Überleben bei PET negativen Patienten

11 Double-Hit-Lymphome 325: Preliminary Report of a Multicenter Prospective Phase II Study of DA-EPOCH-R in MYC-Rearranged Aggressive B-cell Lymphoma (K. Dunleavy; ) Hintergrund:

12 Double-Hit-Lymphome - DA-EPOCH DA-EPOCH overcomes high tumor proliferation

13 Double-Hit-Lymphome DA-EPOCH-R in Burkitt lymphoma Dunleavy et al. NEJM 2013

14 Double-Hit-Lymphome DA-EPOCH-R in MYC-R and MYC DLBCL Dunleavy Lugano 2011

15 DA-EPOCH-R med FU 14 Mo 52 Patienten Untreated patients Age 18 years De-novo DLBCL (transformed excluded) or BCL-U MYC-R + by FISH or cytogenetics

16 DA-EPOCH-R PFS Impact of BCL2 R, (DHL)

17 BCL2 Protein-Expression

18 BCL2 Protein-Expression Fazit: DA-EPOCH-R zeigt (im frühen follow-up) hohe Effektivität bei DLBCL und BCL-U BCL-2 rearrangement ist nicht mit schlechterem Überleben assoziiert Hohe BCL2 Protein Expression jedoch schon Beschränkte Aussagekraft aufgr. frühem Follow-up

19 CARs Tumorspezifische Programmierung von T-Zellen durch chimäre Antigenrezeptoren (CARs) beim DLBCL

20 CARs 3087: Phase IIa Trial of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells Directed Against CD19 (CTL019) in Patients with Relapsed or Refractory CD19+ Lymphomas (Stephen J. Schuster; Philadelphia, USA) Hintergrund: CAR (anti-cd19 single chain antibody domain mit CD3ζ and 4-1BB signaling domains (CTL019 cells)) hat seine Wirksamkeit schon bei der Therapie-refraktären ALL und CLL gezeigt (NEJM) Wirksamkeit auch beim rezidivierten DLBCL?

21 CARs Ergebnisse: 8 Patienten behandelt (6 DLBCL, 2 fl) Alle Patienten entwickelten Fieber nach der T cell Infusion (CRS). CRS trat in der ersten Woche nach Infusion auf und war häufig gering (12 pts grade 2; 1 pt grade 3; 1 pt grade 4. Ein Patient erhielt Steroide und Tocilizumab bei grade 4 CRS. CRS trat innerhalb der ersten Woche der T cell infusion bei allen Patienten auf. Es wurde Neurologische Toxizität bei 2 Patienten beobachtet, die jedoch reversibel war. Es gab bisher keine TRM. 4/8 Patienten haben angesprochen

22 CARs 550: Anti-CD19 CAR T Cells Administered after Low-Dose Chemotherapy Can Induce Remissions of Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (James N Kochenderfer; Bethesda, USA)

23 Follikuläre Lymphome

24 Follikuläre Lymphome BTK-Inhibition

25 Follikuläre Lymphome - BTK Inhibition 800: Ibrutinib Monotherapy in Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma (FL): Preliminary Results of a Phase 2 Consortium (P2C) Trial (Nancy L. Bartlett, St. Louis, MO) Hintergrund: Bruton-Tyrosinkinase (BTK): wichtige Komponente des B Zell Rezeptor Signalwegs (krischer Signalweg im Überleben und Proliferation von malignen B-Zellen) Ibrutinib: Inhibitor von BTK signifikant wirksam bei B Zell-Lymphomen z.zt. von FDA zugelassen zur Behandlung von Patienten mit CLL oder MCL mit mindestens einer vorherigen Behandlung 560 mg täglich: gut vertragene Dosis

26 Follikuläre Lymphome - BTK Inhibition

27 Follikuläre Lymphome - BTK Inhibition

28 Follikuläre Lymphome - BTK Inhibition

29 Follikuläre Lymphome - Lenalidomide

30 Follikuläre Lymphome - Lenalidomide 799: Rituximab Plus Lenalidomide Improves the Complete Remission Rate in Comparison with Rituximab Monotherapy in Untreated Follicular Lymphoma Patients in Need of Therapy. Primary Endpoint Analysis of the Randomized Phase-2 Trial SAKK 35/10 (Eva Kimby; Stockholm, Schweden)

31 Follikuläre Lymphome - Lenalidomide 799: Rituximab Plus Lenalidomide Improves the Complete Remission Rate in Comparison with Rituximab Monotherapy in Untreated Follicular Lymphoma Patients in Need of Therapy. Primary Endpoint Analysis of the Randomized Phase-2 Trial SAKK 35/10 (Eva Kimby; Stockholm, Schweden) Hintergrund: Vorherige Studien der SAKK und NLG: Rituximab als Monotherapie Langzeitremission bei einem betrachtlichen Teil von FL-- Patienten OS dabei nicht geringer als bei Chemotherapie Begründung für Entwicklung von chemotherapiefreien Behandlungen Rituximab + Lenalidomid: vielversprechende Studienergebnisse SAKK 35/10 Phase-II-Studie (von SAKK in Kooperation mit NLG): Vergleich der Wirksamkeit von Rituximab + Lenalidomid vs. Rituximab in der Erstlinientherapie des FL

32 Follikuläre Lymphome - Lenalidomide

33 Follikuläre Lymphome - Lenalidomide Overall Response (ITT)

34 Follikuläre Lymphome - Lenalidomide Adverse Overall Response events (ITT) Grade 3

35 Follikuläre Lymphome - Lenalidomide R+R=R²

36 PI3Kδ Inhibition

37 PI3Kδ Inhibition 802: A Phase 1 Evaluation of Duvelisib (IPI-145), a PI3K δ,γ Inhibitor, in Patients with Relapsed/Refractory inhl (Ian Flinn, Nashville, TN)

38 PI3Kδ Inhibition 802: A Phase 1 Evaluation of Duvelisib (IPI-145), a PI3K δ,γ Inhibitor, in Patients with Relapsed/Refractory inhl (Ian Flinn, Nashville, TN) Hintergrund: Signalling via PI3K--δ und PI3K-γ: essenziell für Proliferation, Überleben und Migration von normalen und malignen B- und T- Zellen Duvelisib (IPI-145): neuartiger oraler PI3K-δ, γ-inhibitor in Entwicklung für Therapie von hamatologischen Neoplasien Laufende Phase-I-Studie: beachtliche Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen hamatologischen Neoplasien; einschließlich Patienten mit r/r indolenten NHL

39 Follikuläre Lymphome - PI3Kδ Inhibition

40 Lymphome PD-1-Inhibition

41 Lymphome PD-1-Inhibition

42 Follikuläre Lymphome - PD-1-Inhibition 291: Preliminary Results of a Phase I Study of Nivolumab (BMS ) in Patients with Relapsed or Refractory Lymphoid Malignancies (Alexander M. Lesokhin; New York, NY)

43 Follikuläre Lymphome - PD-1-Inhibition 291: Preliminary Results of a Phase I Study of Nivolumab (BMS ) in Patients with Relapsed or Refractory Lymphoid Malignancies (Alexander M. Lesokhin; New York, NY) Hintergrund: Programmierter Zelltod 1 (PD 1): Immun Checkpoint Rezeptor inhibiert T Zell Aktivierung durch Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2

44 Lymphome - PD-1-Inhibition

45 Lymphome - PD-1-Inhibition

46 Follikuläre Lymphome - PD-1-Inhibition

47 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition 289: Nivolumab in Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin-Lymphoma Preliminary Safety, Efficacy and Biomarker Results of a Phase I Study (Philippe Armand, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA)

48 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition 289: Nivolumab in Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin-Lymphoma Preliminary Safety, Efficacy and Biomarker Results of a Phase I Study (Philippe Armand, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA) Hintergrund: Hodgkin-Lymphom: wenig Lymphomzellen umgeben von inflammatorische Zellen Hyopothese: HL sind im Wesentlichen PD-1 getrieben

49 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition Design: Phase I, Dosis-Eskalation (1mg/kg 3mg/kg) Endpunkte: Safety, Response (OR, PFS) Characteristic N(%) Total 23 (100) Alter 35 (20-54) chl histology Prior ASCT Prior Brentiximab Ved. Prior systemic therapies NS Mixed (96) 1 (4) 18 (78) 18 (78) 8 (35) 7 (30) 8 (35)

50 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition Safety: Any AE Rl. AE Grade 3 Rel. AE Grade 4 Rel. AE Discontinued For rel. AE Patients, n (%) 22 (96) 18 (78) 5 (22) 0 (0) 2 (9) Keine Grad 4-Toxizität oder Therapie-assoziierte Mortalität

51 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition Efficacy: Overall Response Best Response CR PR SD Total ASCT-Failure Brentux Failure (N=15) n (%) ASCT-Naive Brentux- Failure (N=3) N (%) Brentux Naive (N=5) N (%) 20 (87%) 13 (87%) 3 (100%) 4 (80%) 4 (17) 1 (7) 0 3 (60) 16 (70) 12 (80) 3 (100) 1 (20) 3 (13) 2 (13) 0 1 (20) PD week PFS 86% 85% n/c 80%

52 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition Efficacy: Overall Response Best Response CR PR SD Total ASCT-Failure Brentux Failure (N=15) n (%) ASCT-Naive Brentux- Failure (N=3) N (%) Brentux Naive (N=5) N (%) 20 (87%) 13 (87%) 3 (100%) 4 (80%) 4 (17) 1 (7) 0 3 (60) 16 (70) 12 (80) 3 (100) 1 (20) 3 (13) 2 (13) 0 1 (20) PD week PFS 86% 85% n/c 80%

53 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition Efficacy: Overall Response Best Response CR PR SD Total ASCT-Failure Brentux Failure (N=15) n (%) ASCT-Naive Brentux- Failure (N=3) N (%) Brentux Naive (N=5) N (%) 20 (87%) 13 (87%) 3 (100%) 4 (80%) 4 (17) 1 (7) 0 3 (60) 16 (70) 12 (80) 3 (100) 1 (20) 3 (13) 2 (13) 0 1 (20) PD week PFS 86% 85% n/c 80%

54 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition Best Response:

55 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition Response-Duration:

56 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition Response-Duration: Fazit: Nivolumab ist sicher und effektiv beim refraktären / relabierten Hodgkin-Lymphom Ansprechrate: 87% Alle untersuchten Lymphome zeigten eine genetische Anomalität auf 9p24.1 mit Überexpression von PD-1 Liganden Hodgkin-Lymphome scheinen eine genetisch bedingte Vulnerabilität auf PD-1-Blockade zu haben

57 Hodgkin-Lymphom - PD-1-Inhibition Response-Duration: Fazit: Nivolumab ist sicher und effektiv beim refraktären / relabierten Hodgkin-Lymphom Ansprechrate: 87% Alle untersuchten Lymphome zeigten eine genetische Anomalität auf 9p24.1 mit Überexpression von PD-1 Liganden Hodgkin-Lymphome scheinen eine genetisch bedingte Vulnerabilität auf die PD-1- Blockade zu haben

58 Take-Home Messages Hochmaligne Lymphome ZNS-Risikomodell bestätigt PETAL-Studie ohne Konsequenz für die klinische Praxis DA-EPOCH-R als neue Wunderwaffe bei HR hgnhl??

59 Take-Home Messages Hochmaligne Lymphome ZNS-Risikomodell bestätigt PETAL-Studie ohne Konsequenz für die klinische Praxis DA-EPOCH-R als neue Wunderwaffe bei HR hgnhl?? Niedrigmaligne Lymphome vielversprechenden Wirkprinzipien werden uns auf Trapp halten.

60 Take-Home Messages Hochmaligne Lymphome ZNS-Risikomodell bestätigt PETAL-Studie ohne Konsequenz für die klinische Praxis DA-EPOCH-R als neue Wunderwaffe bei HR hgnhl?? Niedrigmaligne Lymphome vielversprechenden Wirkprinzipien werden uns auf Trapp halten. Hodgkin-Lymphome Neue Therapie dank neuem Verständnis oder neues Verständnis dank neuer effektiver Therapie

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