Aktuelles in der GMP- Welt

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1 Aktuelles in der GMP- Welt Eine Auswahl CLS Um Fachwissen voraus.

2 Kurzprofil Peter Furtner Dipl.-Ing. Peter F U R T N E R (ZT) Geschäftsführender Gesellschafter Ausbildung und Befugnisse staatlich beeideter und befugter Ingenieurkonsulent WiW/Maschinenbau (r) Ingenieurbüro Maschinenbau geprüfter Auditor (1st, 2nd Party) Validierungsbeauftrager VEXAT Sicherheitsvertrauensperson nationale und internationale Schulungen für Pharma- und Reinraumtechnik TU-Wien Studium Maschinenbau (Industrial Engineering) HTL Maschinenbau Mitgliedschaften (Auswahl) International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) Arbeitsgemeinschaft für Simulation (ASIM) Parenteral Drug Association (PDA) Österreichische Reinraumgesellschaft (ÖRRG) Österreichische Gesellschaft für Sterilgutversorgung (ÖGSV) Verein Interessengemeinschaft Pharmabau 3000 e.v. 20+ Jahre nationale und internationale Erfahrung in GMP und GxP-Projekten 2

3 CLS Lösungen für

4 Inhaltsübersicht EU-GMP Leitfaden Annex 1 Aktueller Stand ISO 14644:2015 Reinraumtechnik praktische Umsetzung ISO Luftfilter OENORM EN 799:2012 vs. ISO 16890:2016 DIN SPEC 91323: Norm zur Qualifizierung von klimatisierten Nutzfahrzeugen 4

5 Aktuelles in der GMP- Welt Eine Auswahl ANNEX 1 5

6 Annex 1 EU GMP Leitfaden Herstellung steriler Arzneimittel Ursprüngliches Erscheinungsdatum: Herbst 2016 Umfangreichste Überarbeitung seit der Erstveröffentlichung 1972 Spekulationen Ausdehnung auf nicht-sterile Produkte? (Cremes, Salben etc.) Prinzipien der Risikomanagements Berücksichtigung neuer Technologien und Innovationen seit 2009 z.b. geschlossene Einweg- und Wegwerf-Systeme, RABS aseptische Verbindungen etc. => Personal vom Produkt trennen 6

7 Annex 1 EU GMP Leitfaden Herstellung steriler Arzneimittel Spekulationen Änderungen der ISO 14644:2015 Eigene Kapitel für Pharmazeutisches Qualitätsmanagement (Änderungswesen, Ursachenanalyse, CAPA) Utilities Umgebungs- und Prozessmonitoring WFI Questions & Answers Dokument zur Implementierung von neuen Möglichkeiten der WFI- Herstellung (HPW) vgl: gem. Eu.Pharm 169 / WFI mit anderen Verfahren außer Destillation zu gewinnen 7

8 Aktuelles in der GMP- Welt Eine Auswahl ISO REINRAUMTECHNIK TEIL 1 & 2 22

9 ISO :2015 ISO Klasse N Tabelle 1 Höchstwerte der zulässigen Konzentration einer betrachteten Partikelgröße [Partikel je m 3 Luft] N 0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1,0 µm 5,0 µm ISO Klasse 1 10 d d d d e ISO Klasse d d e ISO Klasse d e ISO Klasse e ISO Klasse e ISO Klasse ISO Klasse 7 c c c ISO Klasse 8 c c c ISO Klasse 9 c c c c sehr hohe Partikelkonzentrationen => für Klassifizierung ungeeignet d Probenahme und statistische Begrenzungen => nicht für Klassifizierung geeignet e mögliche Partikelverluste bei niedrigen Konzentrationen => nicht für Klassifizierung geeignet 23

10 ISO :2015 Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration Wichtige Änderungen im Überblick Anzahl der Probenahmeorte nach m 2 und Tabellenangabe Anordnung der Probenahmeorte durch zufällige Anordnung innerhalb gleich großer Abschnitte des Raumes Entfall des niedrigsten Grenzwertes der größten Partikelgröße bei den ISO-Klasse 1-3 und 5 Entfall der UCL-Berechnung bei der Auswertung für 2-9 Messpunkte Kalibrierung optischer Partikelzähler gemäß ISO :2007 Empfehlung für Schlauchlänge auf max. 1m für Partikel 1µm 24

11 ISO :1999 vs. ISO :2015 ISO : 1999 ISO :2015 Anzahl der Auswahl nach m Probenahmen N A 2 L Anordnung der Probe Auswertung Partikel > 5.0µm (vgl. EU-GMP Leitfaden) Gem. Messstellenplan wiederholt Abhängig von Anzahl der Probenahmestellen 1: Mittelwert v. 3 Messungen 2-9: Einzelmesswerte und 95% UCL-Wert >9: schlechteste Probe 29 Teilung des Reinen Bereiches in gleiche Abschnitte stichprobeweise Anordnung im Abschnitt Mittelwerte der Probenahme < Partikelzahl lt. Tabelle 1 Grenzwert entfällt => nicht zur Beurteilung empfohlen Kalibrierung OPZ nach ISO :2007 Nicht gefordert gefordert 25

12 Versuchsreihe: Verlustfrei Messen Stark ansteigende Verluste der 5,0µm Partikel mit zunehmender Schlauchlänge Quelle: CLS eigene Versuchsreihen 26

13 ISO :2015 Überwachung zum Nachweis der Reinraumleistung bezüglich Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration Risikobasierter Ansatz zur Bestimmung der Prüfungsintervalle 33

14 Reinraummesstechnik Prüfintervalle (Zeitplan) Prüfintervalle Prüfintervalle beruhen auf den Ergebnissen der Risikoanalysen, werden für gewöhnlich aber alle 24 Monate durchgeführt 34

15 ISO :2015 Überwachung zum Nachweis der Reinraumleistung bezüglich Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration Risikobasierter Ansatz zur Bestimmung der Prüfungsintervalle Praxis Verzicht auf risikobasierten Ansatz Prüfungen im Intervall von 6, 12 und 24 Monaten LSAPC = light scattering air particle counters 35

16 Aktuelles in der GMP- Welt Eine Auswahl ISO :2016 REINRAUMTECHNIK TEIL 3 PRÜFTECHNIK (ENTWURF) 36

17 ISO :2016 (Entwurf) Prüfverfahren Unterteilung in Attributprüfungen und Hilfsprüfungen Im Hinblick auf die Klassifizierung von Reinräumen und reinen Bereichen sind eine oder mehrere Prüfungen zur Reinheitsklassifizierung durchzuführen. Die angewandte(n) Prüfung(en) werden durch die betreffenden Reinheitsattribute bestimmt. Es können die folgenden Reinheitsattribute gewählt werden ISO :

18 ISO :2016 (Entwurf) Prüfverfahren 38

19 ISO :2016 (Entwurf) Prüfverfahren Ausgelagert wurden u. a. zu ISO : Messung der luftgetragenen Partikelkonzentration Klassifikationstests Messung der Konzentration der ultrafeinen Partikel Makropartikeltest 39

20 Aktuelles in der GMP- Welt Eine Auswahl ISO 16890:

21 ISO Taschenfilter Feinstaubfilter Hi Flo XLT7/ (F7) Feinstaubfilter I Opakfil ES (F7, F8, F9) 41

22 Normänderung OENORM EN 779:2012 Partikel-Luftfilter für die allgemeine Raumlufttechnik Bestimmung der Filterleistung Übergangszeit 18 Monate ab Nov ISO 16890:2016 Luftfilter für die allgemeine Raumlufttechnik Air filters for general ventilation 4 Teile Gültig seit Dezember 2016 NEU 42

23 Partikelgrößen Grobe Partikel Sichtbarer Staub, Sand, Blätter, Haare, etc. PM10 Rauch, Staub, Schmutz, Pollen, etc. PM2.5 Große Sporen und andere organische Partikel PM1 Gesundheit & Hygiene Sehr feiner Staub, Nanopartikel, Viren, kleine Bakterien 47

24 Aktuelles in der GMP- Welt Eine Auswahl DIN 12980:

25 DIN 12980: Sicherheitswerkbänke und Isolatoren Übergangsfrist bis Änderungen zur DIN 12980: im Überblick Begriffe wurden geändert Anforderungen und Prüfungen für Zytostatika-Isolatoren wurden in die Norm aufgenommen Ergänzung der Anforderungen und Prüfungen für Sicherheitswerkbänke für Zytostatika Erweiterung der Sicherheits- und Schutzziele 53

26 DIN 12980: Sicherheitswerkbänke und Isolatoren Begriffe Sicherheitswerkbank für Zytostatika (SfZ) Schutzeinrichtung mit turbulenzarmer Verdrängungsströmung im Innenraum, bei der die Bedienperson über einen bewegliche Sichtscheibe Zugang zum Innenraum erhält DIN 12980: Isolator für Zytostatika (IfZ) geschlossene Schutzeinrichtung mit turbulenzarmer Verdrängungsströmung im Innenraum, bei der die Bedienperson über Zugangsvorrichtungen (siehe 3.7) Zugang zum Innenraum erhält DIN 12980: Rückhaltevermögen Fähigkeit einer Barriere, Mikroorganismen und/oder Aerosole zurückzuhalten, gemessen als das Verhältnis der Konzentration eines gegebenen Testaerosols in einem beaufschlagten Bereich zu der in einem daran angrenzenden Bereich DIN 12980:

27 DIN 12980: Sicherheitswerkbänke und Isolatoren Anforderungen & Prüfungen für SfZ und IfZ für Überwachungseinrichtungen, Verdrängungsströmung, Lufteintrittsgeschwindigkeit, Rückhaltevermögen - Personenschutz der SfZ, Rückhaltevermögen Produktschutz, Betriebsanleitung, Kennzeichnung Sicherheits- und Schutzziele SfZ und IfZ müssen die Bedienperson und die Umgebung vor schädlichen Einflüssen durch im Innenraum freigesetzte Aerosole schützen (Personenschutz) keine schädlichen Umgebungseinflüsse die Qualität der Zubereitungen beeinträchtigen können (Produktschutz) nicht mehr als zulässige Mengen von luftgetragenen partikulären Verunreinigungen (Produktschutz und Verschleppungsschutz) in Arbeitsraum keine Gefährdung für die Bediener (z. B. durch mechanische oder elektrische Gefährdungen) 55

28 Aktuelles in der GMP- Welt Eine Auswahl GUTE VERTRIEBSPRAXIS (GDP) 56

29 GDP Vorgaben Ein Überblick Europäische Union EU-GDP Leitlinie Nov für Humanarzneimittel EU-GDP Leitlinie März 2015 für Wirkstoffe (API) Weltgesundheitsorganisation WHO Good Distribution Practices for pharmaceutical products TRS No. 957 Annex 5 57

30 DIN SPEC 91323: Klimatisierte Nutzfahrzeuge für die Distribution von Arzneimitteln (human und veterinär) Leitlinien für die Qualifizierung Veröffentlicht im März 2016 KEINE Norm nicht rechtsverbindlich öffentlich verfügbar Hilfestellung bei der Qualifizierung von Fahrzeugen mit klimatisierten Nutzraum legt Prüfanforderungen für die Funktionsqualifizierung fest 59

31 DIN SPEC 91323: Klimatisierte Nutzfahrzeuge für die Distribution von Arzneimitteln (human und veterinär) Leitlinien für die Qualifizierung Inhalt Begriff Nutzraumklimatisierung Erzeugung und Aufrechterhaltung erforderlicher Temperaturbedingungen für den Arzneimitteltransport in einem Nutzraum/Laderaum unter definierten Bedingungen DIN SPEC 91323:2016 Unterscheidung von 2 Fahrzeugkategorien A: Kastenwagen/Lieferwagen mit durchgehen geschlossener Laderaumtrennwand B: Kofferfahrzeuge, Wechselbehälter, Anhänger und Sattelanhänger Temperaturbereiche wie gewohnt, Fehlergrenze + 0,5 K 60

32 DIN SPEC 91323: Klimatisierte Nutzfahrzeuge für die Distribution von Arzneimitteln (human und veterinär) Leitlinien für die Qualifizierung Inhalte Definition der Messpunkte der Messfühler Definition der Kompressor-/Motorkennzahl mit der Kühl- bzw. Heizeinrichtungen am LKW betrieben werden Testverfahren und Versuche z.b. Ausfall der Kühleinrichtungen Übertragung von Qualifizierungen auf Nutzfahrzeuge des gleichen Typs Hygiene von Nutzfahrzeugen Fazit: Hilfreiches Dokument, jedoch nicht verbindlich 61

33 Weitere Information & Kontakt DI Peter FURTNER Geschäftsführung CLS Ingenieur GmbH Rathausviertel Guntramsdorf T: +43 (2236) F: +43 (2236) E: peter.furtner@cls.co.at Karl Höfler CLS Ingenieur GmbH CLS Um Fachwissen voraus.