Psychiatrie und Psychotherapie

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1 Psychiatrie und Psychotherapie Therapie der Depression alles Wichtige für den Praxisalltag Klaus Lieb Mainz, Universitätsmedizin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie

2 ICD-10 Diagnosekriterien der depressiven Episode Hauptsymptome gedrückte, depressive Stimmung Interessenverlust, Freudlosigkeit = 2 = 2 Antriebsmangel, erhöhte Ermüdbarkeit Zusatzsymptome Verminderte Konzentration und Aufmerksamkeit Vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen Gefühle von Schuld und Wertlosigkeit Negative und pessimistische Zukunftsperspektiven Suizidgedanken / -handlungen Schlafstörungen Verminderter Appetit Schweregrad + = 2 und leichte + = 3-4 und Symptome > 2 Wochen mittelgradige Depressive Episode Verlaufsaspekte monophasisch rezidivierend im Rahmen eines ICD-10 F 32.xx F 33.xx bipolaren Verlaufs F 31.xx 2

3 Wirksame Behandlungsalternativen Diagnose Depression Optionen Optionen (keine (keine Behandlung) Behandlung) Antidepressiva Antidepressiva Psychotherapi Psychotherapi e Antidepressiva Antidepressiva + Psychotherapi Psychotherapi e Beobachtendes Beobachtendes Abwarten Abwarten Andere Verfahren: Bewegung/Sport Lichttherapie Schlafentzugstherapie Elektrokonvulsionstherapie (EKT) bei Therapieresistenz 3

4 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 Körperliches Training Patienten mit einer depressiven Störung und ohne Kontraindikation für körperliche Belastungen sollte die Durchführung eines strukturierten und supervidierten körperlichen Trainings empfohlen werden. B LoE: mehrere Metaanalysen 4

5 S3-Leitlinie Unipolare Depression (2015) Leichte Depression Bei einer leichten depressiven Episode kann, wenn anzunehmen ist, dass die Symptomatik auch ohne aktive Behandlung abklingt, im Sinne einer aktiv-abwartenden Begleitung zunächst von einer depressionsspezifischen Behandlung abgesehen werden. LoE: klinische Expertise, Referenzleitleitlinien Empfehlung 3-7-mod: Hält die Symptomatik einer leichten depressiven Episode nach einer Kontrolle nach spätestens 14 Tagen noch an oder hat sie sich verschlechtert, soll mit dem Patienten über eine Intensivierung der Behandlung gesprochen werden. Als Behandlungsmöglichkeiten stehen beispielsweise zur Verfügung: Beratung (Counselling) Psychoedukativ-supportive Gespräche Qualifizierte angeleitete Selbsthilfe z.b. Selbsthilfebücher / Online- Programme Problemlöseansätze (Problem-solving) Psychiatrisch-psychother. bzw. psychosomatische Grundversorgung LoE: klinische Expertise bis Metaanalysen, Referenzleitlinien 0 0 5

6 S3-Leitlinie Unipolare Depression (2015) Antidepressiva bei leichter Episode 6

7 S3-Leitlinie Unipolare Depression (2015) Johanniskraut 7

8 Opipramol (Insidon ) Trizyklische Struktur ist mit der von Imipramin und Carbamazepin nahezu identisch (Unterschiede über Seitenkette) Über Agonismus an Sigmarezeptoren modulierend auf das NMDA-System, blockiert H1- und 5-HT2a-Rezeptoren, keine Wiederaufnahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin zugelassen bei Generalisierter Angststörung und somatoformen Störungen Tagesdosis 200mg, maximal 300mg Anxiolytischer > antidepressiver Effekt (2 Placebo-kontrollierte Studien aus 2000 und 2001, keine Metaanalyse) Gut verträglich, lediglich milde Vigilanzstörungen und anticholinerge Effekte Exzessive Metabolisierung über CYP2D6 Nach Amitriptylin auf Platz 6 der am häufigsten verordneten Antidepressiva (AVR 2015) Gahr, Fortschr. Neurol Psychiatr

9 S3-Leitlinie Unipolare Depression (2015) Psychotherapie bei Depression Sofern die eingesetzten Behandlungsmöglichkeiten (Empfehlung nach 3-7-mod.) nicht zur Besserung der Symptomatik geführt haben, soll eine Psychotherapie angeboten werden. Dies gilt auch für mittelschwere depressive Episoden. A Bei akuten schweren depressiven Episoden soll eine Kombinationsbehandlung mit medikamentöser Therapie und Psychotherapie angeboten werden. LoE: mehrere Metaanalysen Wenn ein alleiniges Behandlungsverfahren in Betracht gezogen wird, soll bei ambulant behandelbaren Patienten mit akuten mittelschweren bis schweren depressiven Episoden eine alleinige Psychotherapie gleichwertig zu einer alleinigen medikamentösen Therapie angeboten werden. A A LoE: mehrere Metaanalysen 9

10 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 Antidepressiva mittelgradige Depr. Zur Behandlung einer akuten mittelgradigen depressiven Episode soll Patienten eine medikamentöse Therapie mit einem Antidepressivum angeboten werden. A LoE: mehrere Metaanalysen 10

11 Vergleichende Wirksamkeit von Psychound Pharmakotherapie bei Depression Huhn et al., JAMA Psychiatry

12 Effektstärken von Psychotherapie bei Depression I KVT: 0,71 (NNT = 3; 159 Studien) Verhaltensaktivierung: 0,82 (NNT = 2; 11 Studien) Interpersonelle Psychoth.: 0,67 (NNT = 3; 22 Studien) Problem-Solving-Th.: 0,48 (NNT = 4; 21 Studien) Supportive Therapie: 0,52 (NNT = 4; 17 Studien) Psychodynamische Th.: 0,44 (NNT = 4; 8 Studien) Mindfulness-based cogn. Th. (MBCT): 0,73 (NNT = 3; 6 Studien) Fazit: Keine relevanten Unterschiede zw. Therapien. Cuijpers, EPA Kongress

13 Effektstärken von Psychotherapie bei Depression II Hinweise für schwächere Effekte bei chron. Verlauf, komorbiden Suchterkrankungen und stat. Patienten Behandlungsformat hat keine Auswirkungen, solange ein Therapeut involviert ist (Einzeltherapie, Gruppentherapie, angeleitete Selbsthilfe, Internet-basierte Therapie) Die Anzahl der Sitzungen/Kontaktzeit hat keinen Einfluss auf die Effekte Cuijpers, EPA Kongress

14 Die wahren Effekte von kognitiver Verhaltenstherapie bei Depression Effektstärke alle Studien: 0.71 (NNT = 3; 159 Studien) Bei Ausschluss aller Studien mit Warteliste: 0.54 (NNT = 3; 77 Studien) Bei Ausschluss aller Studien mit hohem Bias-Risiko: 0.39 (NNT = 5; 34 Studien) Bei Berücksichtigung des Publication Bias: 0.34 (NNT = 5; 38 Studien) Cuijpers, EPA Kongress

15 Bsp. Depression: Bessere Langzeiteffekte der Psychotherapie? Psychotherapeutische Behandlung Pharmakologische Behandlung Behandlung (12 Wochen) Nach 12 Monaten ist KVT ohne Weiterbehandlung einer Pharmakotherapie mit Absetzen überlegen (OR=2,61, p<0,001) Einer Pharmakotherapie mit Weiterbehandlung ist sie nicht überlegen (OR=1,62; p = 0,07) Cuijpers et al., BMJ Open

16 Stufenschema nach Wirksamkeit und Verträglichkeit 1. Stufe: (Johanniskraut); SSRIs - (Es)Citalopram, Sertralin und ggf. Benzodiazepin/niederpotentes Antipsychotikum 2. Stufe: Hochdosiert Venlafaxin (mind. 225, stationär bis 375 mg), aber nicht Duloxetin, oder SSRI-Augmentierung mit Mirtazapin Facharzt 3. Stufe Lithium, ggf. vorher Umstellung auf trizyklisches Antidepressivum (Amitriptylin) Rangfolge der 2016 am häufigsten verordneten Antidepressiva: Citalopram (290 Mio. DDD) > Venlafaxin (190) > Mirtazapin (180) > Sertralin (133) > Escitalopram (103) 16

17 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 Dosissteigerung bei pharmakol. Therapieresistenz Bei zahlreichen Antidepressiva (z.b. TZA, Venlafaxin, Tranylcypromin) kann eine sinnvolle Maßnahme bei Non- Response im Aufdosieren der Substanz im Einklang mit den Anwendungsempfehlungen des Herstellers bestehen. Dies gilt nicht für SSRI. 0 17

18 Metaanalyse zur Wirksamkeit von Agomelatin I Effektstärke von 0,24 gegen Placebo signifikant, aber nicht klinisch relevant 18

19 Tianeptin (Tianeurax ) Seit 1988 in Frankreich und seit 1999 in Österreich als Stablon auf dem Markt, seit 11/2012 auch in Deutschland Wirkmechanismus unklar: Serotoninaufnahme-Enhancer und NMDA-Modulator, Erhöhung Dopamin-Konzentration? Vorteile: Kaum NW, keine EKG-Veränderungen, hpts. renal eliminiert (ggf. Dosisanpassung) Nachteil: Schwache Wirksamkeit; 3 x 12,5 mg wegen kurzer HWZ Es gibt Hinweise für Missbrauch und Abhängigkeitsentw. (in Frankreich seit 2012 Btm-Rezept-pflichtig) Fazit: Teure (1,30 /Tag) gut verträgliche Placebo-Medikation mit Abhängigkeitsrisiko 19

20 Vortioxetin (Brintellix ) Atypisches Antidepressivum : SSRI (Ki=1.6 nm bei SERT) und zusätzlich antagonistisch an 5-HT 1D -, 5-HT 3 - und 5-HT 7 -Rezeptoren, partialagonistisch an 5-HT 1B - sowie agonistisch an 5-HT 1A -Rezeptoren NW: nicht anticholinerg oder antihistaminerg; wichtigste NW sind Übelkeit und Erbrechen, Schwitzen sowie Durchfall Start mit 5-10 mg. Bei Bedarf auf 20 mg steigerbar Plasma-HWZ ca. 66h; In vitro sind CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 und CYP2B6 am Metabolismus beteiligt. IQWiG bescheinigt Vortioxetin 2015 keine Überlegenheit gegenüber bewährten Antidepressiva 20

21 Seit 1997 in Frankreich auf dem Markt, in D seit Milnacipran (Milneurax ) SSNRI wie Duloxetin und Venlafaxin Vorteil: Keine Metabolisierung in der Leber, sondern renal ausgeschieden Metaanalyse findet in 6 Studien keine Unterschiede in den Responseraten zw. Milnacipran (58,9%) und SSRIs (58,3%; Papakostas und Fava, 2007) Cochrane Review findet in 16 RCTs keinen Unterschied von Milnacipran zu anderen AD, war aber besser verträglich als TZA (Nakagawa et al., 2009) 5 x teurer als Venlafaxin bei 100 mg/tag Fazit: entbehrlich, ggf bei Slow/ultra-rapid Metab. 21

22 (Es)Citalopram (da nicht besser als andere AD und mehr QT- Zeit-Verlängerungen). Alternative: Sertralin Duloxetin und Venlafaxin: RR, Tachyarhythmien (beide), Hepatitis und Steven Johnson S. (Dlx) und häufiger Todesfälle bei Überdosierung i.vgl. zu SSRI (VLX) Agomelatin: Nicht besser als Placebo, aber Risiko von Hepatitis, Pankreatitis, Steven Johnson Syndrom Tianeptin: Kein Wirksamkeitsnachweis, aber Risiko von lebensgef. Hautreaktionen, Abhängigkeitsentwicklungen! Rev. Prescrire

23 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 Aufklärung Pharmakotherapie Eine intensive Aufklärung und engmaschige Betreuung (wöchentlich) sollte in den ersten vier Wochen erfolgen, um die Mitarbeit des Patienten zu fördern. Wichtige Inhalte des Aufklärungsgesprächs sind: Bedenken gegenüber Antidepressiva (z. B. Sucht-, Toleranzentwicklung, Persönlichkeitsveränderungen) erkennen und besprechen; biologische Wirkmechanismen erklären; auf Wirklatenz und mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten hinweisen; Nebenwirkungen erläutern; Behandlungsdauer begründen. KKP Außerdem kann es dabei vorteilhaft sein, Angehörige und/oder Selbsthilfegruppen einzubeziehen. LoE: klinische Expertise 23

24 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 Therapiemonitoring In den ersten 4 Behandlungswochen wird ein wöchentliches Monitoring, danach in Intervallen von 2-4 Wochen und nach 3 Monate in längeren Intervallen, empfohlen. Spätestens nach 4 Wochen sollte eine genaue Wirkungsprüfung erfolgen und entschieden werden, ob ein Wechsel oder eine Ergänzung der Behandlungsstrategie indiziert ist oder nicht. KKP LoE: klinische Expertise, Referenzleitlinien, Übersichten mehrerer Beobachtungsstudien 24

25 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 SSRI Besonders zu Beginn der Therapie mit SSRI sollte auf Hinweise auf ein Serotoninsyndrom (Verwirrtheit, Delir, Zittern/Frösteln, Schwitzen, Veränderungen des Blutdrucks, Myoklonus und Mydriasis); Blutungsneigung, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika; Hyponatriämie v. a. bei älteren Patienten (SIADH = vermehrte Produktion oder Wirkung des antidiuretischen Hormons ADH); Diarrhöe; Suizidgedanken; eine erhebliche Zunahme von motorischer Unruhe und von Angst und Agitiertheit B geachtet werden. Die Patienten sollten auf die Möglichkeit solcher Symptome zu Beginn der medikamentösen Behandlung hingewiesen werden und bei deren Auftreten umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen. LoE: Übersichten und Metaanalysen mehrerer randomisierter Studien und Beobachtungsstudien 25

26 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 Plasmaspiegelbestimmung Ist [nach spätestens 4 Wochen] keine Verbesserung erkennbar, sollte die Mitarbeit des Patienten und bei den dafür in Frage kommenden Medikamenten der Plasmaspiegel geprüft werden. Grundsätzlich angeraten sind Plasmaspiegelkontrollen bei Behandlung mit der Maximaldosis, Verträglichkeitsproblemen, multimedizierten oder komorbiden Patienten, Symptomverschlechterung bei dosisstabiler antidepressiver Medikation und Non-Respondern bzw. Problemen in der Mitarbeit des Patienten. Im Fall des ausbleibenden erwarteten Therapieeffekts ist das Monitoring der Konzentrationen von Antidepressiva im Serum inzwischen für die meisten Antidepressiva gut etabliert (Ausnahmen: nicht etabliert für Tranylcypromin und Agomelatin, eingeschränkt etabliert für Paroxetin, Mianserin und Bupropion). KKP KKP KKP 26

27 Antidepressiva: Dosis, Plasmaspiegel - I Lieb et al. Intensivkurs

28 Antidepressiva: Dosis, Plasmaspiegel - II Lieb et al. Intensivkurs

29 Wichtige Interaktionen 2D6-Inhibitoren (z.b. bei Kombi mit TZAs) Bupropion, Fluoxetin, Paroxetin Das Interaktionsrisiko von Fluoxetin hält nach Absetzen von Fluoxetin wegen der langen HWZ von Norfluoxetin noch 2 8 Wochen an 2C19-Inhibitoren (z.b. bei Kombi mit Clozapin oder Citalopram, die Substrate von 2C19 sind) Fluvoxamin, Moclobemid, Omeprazol 29

30 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 Dauer der Behandlung Stellt sich in der Akutbehandlung 3-4 Wochen nach Behandlungsbeginn keine po-sitive Entwicklung im Sinne der Zielvorgaben ein, sollte ein bislang nicht wirksa-mes Vorgehen nicht unverändert fortgesetzt werden. 0 30

31 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 Erhaltungstherapie Antidepressiva sollen mindestens 4-9 Monate über die Remission einer depressiven Episode hinaus eingenommen werden, weil sich hierdurch das Risiko eines Rückfalls erheblich vermindern lässt. In dieser Erhaltungsphase soll die gleiche Dosierung wie in der Akutphase fortgeführt werden. LoE: mehrere Metaanalysen A Zur Stabilisierung des Therapieerfolgs sowie zur Senkung des Rückfallrisikos soll im Anschluss an eine Akutbehandlung eine angemessene psychotherapeutische Nachbehandlung (Erhaltungstherapie) angeboten werden. LoE: Metaanalyse A 31

32 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 pharmakologische Rezidivprophylaxe Patienten mit 2 oder mehr depressiven Episoden mit bedeutsamen funktionellen Einschränkungen in der jüngeren Vergangenheit sollten dazu angehalten werden, das Antidepressivum mindestens 2 Jahre lang zur Langzeitprophylaxe einzunehmen. LoE: mehrere RCTs Zur Vorbeugung eines Rezidivs sollte die gleiche Dosierung des Antidepressivums verabreicht werden, die bei der Akuttherapie wirksam war. LoE: mehrere RCTs Bei suizidgefährdeten Patienten soll in der Rezidivprophylaxe zur Reduzierung suizidaler Handlungen (Suizidversuche und Suizide) eine Medikation mit Lithium in Betracht gezogen werden. LoE: Metaanalyse B 0 A 32

33 S3-Leitlinie Unipolare Depression 2015 psychotherapeutische Rezidivprophylaxe Längerfristige stabilisierende Psychotherapie (Rezidivprophylaxe) soll Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein Rezidiv angeboten werden. LoE: mehrere Metaanalysen A 33

34 Take home - Depression Therapieplanung und monitoring nach Schweregrad Antidepressiva wegen der relativ geringen Effektstärken und ihrer Risiken nicht leichtfertig einsetzen Antidepressiva bei leichten Depressionen vermeiden! (Johanniskraut) und Sertralin als Mittel 1. Wahl Agomelatin, Tianeptin und Vortioxetin vermeiden Vorsicht bei (Es)Citalopram wegen QT-Zeit-Verlängerungen Venlafaxin und Amitriptylin nur bei Non-Response auf einen SSRI An Wechselwirkungen denken! Über Entzugssyndrome v.a. bei SSRI und SSNRI aufklären 34