SPEZIAL. Biosimilars. präsentiert von. September ZELLKULTUR Antikörper in hoher Ausbeute. INTERVIEW Dr. Karsten Kissel Boehringer Ingelheim

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1 SPEZIAL September 2017 präsentiert von ZELLKULTUR Antikörper in hoher Ausbeute INTERVIEW Dr. Karsten Kissel Boehringer Ingelheim BIOSIMILAR-ANALYTIK Die Erwartungen der Behörden Biosimilars

2 Passion for Performance Rentschler A world-class biopharmaceutical CDMO Full service from gene to vial and from concept to market Best-in-class formulations provide significant competitive advantages Complete solutions with state-ofthe-art fill and finish facilites Strategic Alliance with Strategic Partnership with Rentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Str Laupheim Germany info@rentschler.de

3 Spezial. Intro Biosimilars machen Druck Bis 2020 werden zwölf der umsatzstärksten Biopharmazeutika darunter zahlreiche monoklonale Antikörper ihren Patentschutz verlieren. Das Rennen um Marktanteile und die Gunst der Kostenträger ist bereits in vollem Gange. Sind Biosimilars nur ein Plan B für Unternehmen mit schwacher Pipeline? Das jedenfalls behauptete Stefan Oschmann, Chef der Darmstädter Merck KGaA, steif und fest noch bis kurz vor dem Verkauf des seit 2012 aufgebauten Biosimilargeschäftes für 670 Mio. Euro an den Medizintechnik- und Gesundheitskonzern Fresenius im April. Unsere Pipeline war 2012 etwas mau, erklärt der Firmenlenker, der aktuell Unsummen in die klinische Entwicklung von Kombinationstherapien mit dem firmeneigenen Checkpoint-Inhibitor Avelumab pumpt, um sein Unternehmen gut im Milliardenmarkt der gehypten Krebsimmuntherapien zu positionieren. Oder kamen die Konkurrenten Amgen und Boehringer Ingelheim den Darmstädtern mit ihren Biosimilar-Versionen des Auto-Immun- Blockbusters Adalimumab (Humira, Abbvie) einfach nur zuvor? sei die Produktion der Antikörper, als dass diese kopiert werden könnten. Noch 2016 erzielte der Baseler Konzern mehr als 13 Mrd. CHF Umsatz mit beiden patentierten Antikörpern. Doch Analysten prognostizieren Umsatzeinbußen um mindestens 4 Mrd. CHF durch die Biosimilar-Konkurrenz nach Ablauf des Patentschutzes. Zwei Biosimilars empfahl das Onkologische Komitee der Food and Drug Administration (ODAC) im Juli einstimmig (10:0) zur Marktzulassung im weltgrößten Verkaufsgebiet für Antikörperwirkstoffe, den USA: Amgens Avastin-Biosimilar ABP 215 und Mylans Herceptin-Biosimilar MYL-1401O. Marktprognosen von Visiongain Abb.: Thomas Söllner/fotolia.com (oben), Waters Corporation (unten) Der Umsatz mit diesen Produkten ist so hoch, dass es auch bei mehreren Konkurrenten wirtschaftlich lohnend bleibt, sagt Dr. Karsten Kissel, Head of Global Medical Affairs Biosimilars bei Boehringer Ingelheim, im Interview mit transkript (S. 32). Dass die in anderen Produktionszelllinien, mit anderen Medien und anderen Prozessen als die Originale produzierten Billig-Biologika den Herstellern der Originale ordentlich zusetzen können, zeigte nicht zuletzt eine Pressekonferenz der Roche AG im März. Tenor: Ärzte sollten auf keinen Fall ihre derzeit mit Roches Krebsblockbustern Avastin und Herceptin therapierten Patienten auf Biosimilars umstellen. Zu komplex Aufgrund des Produktionsprozesses in Zellen sind Biosimilars niemals exakte Kopien ihrer Referenzmoleküle. Bei der Zulassung prüft man daher gründlich die Übereinstimmung qualitätsbestimmender Merkmale. transkript

4 Spezial. In Europa zugelassene Biosimilars (Stand August 2017) Handelsname/Hersteller INN Referenzprodukt Zulassung Omnitrope /Sandoz Somatropin Genotropin 04/2006 Binocrit /Sandoz Epoetin alfa Eprex 08/2007 Epoetin alfa Hexal Epoetin alfa Eprex 08/2007 Hexal Abseamed /Medice Epoetin alfa Eprex 08/2007 Retacrit /Hospira Silapo / STADA Epoetin zeta Eprex 12/2007 Biograstim /AbZ Filgrastim Neupogen 09/2008 Filgrastim Hexal /Hexal Filgrastim Neupogen 02/2009 Nivestim /Hospira Filgrastim Neupogen 06/2010 Grastofil /STADA/ cell pharm Filgrastim Neupogen 10/2013 Accofil /Accord Healthcare Filgrastim Neupogen 09/2014 Inflectra /Hospira Infliximab Remicade 09/2013 Remsima /Mundipharma Infliximab Remicade 09/2013 Flixiabi /Biogen Infliximab Remicade 05/2016 Truxima /Celltrion Rituximab MabThera 12/2016 Rixathon /Sandoz Rituximab MabThera 04/2017 Riximyo /Sandoz Rituximab MabThera 04/2017 Ovaleap /Teva Follitropin GONAL-f 09/2013 Bemfola /Finox Follitropin GONAL-f 03/2014 Abasaglar /Lilly/Boehringer Ingelheim Insulin Glargin Lantus 09/2014 Imraldi /Samsung Bioepis Adalimumab Humira 06/2017 Elrezi /Sandoz Etanercept Enbrel 04/2017 Benepali /Biogen Etanercept Enbrel 01/2016 zufolge wächst das Biosimilar-Segment unaufhaltsam, mit 23,9% pro Jahr. Schon 2020 soll die 4,2 Mrd. US-Dollar-Umsatzschwelle erreicht werden, bis 2027 der Umsatz auf 7,9 Mrd. US-Dollar steigen. Anders als in den USA, wo die Biosimilars anhand eines numerischen Zusatzes zu ihrem generischen Namen (INN) eindeutig identifizierbar sind, sind sie in Europa für Ärzte nicht anhand des INN vom Original zu unterscheiden. Diese Intransparenz begrenzt einer Studie des Biotech-Verbandes EuropaBio zufolge derzeit die Akzeptanz der durchschnittlich um 30% billigeren Biologika-Alternativen bei den verschreibenden Ärzten. Der Verband schlug deshalb im Sommer vor, die Packungsbeilage so zu ändern, dass eine Biosimilar-Definition an erster Stelle steht und ein Link zum Bewertungsbericht (EPAR) der Europäischen Medizinagentur (EMA) gegeben wird. Dort können Ärzte prüfen, in welcher Indikation klinische Daten erhoben wurden, um die Ähnlichkeit zum Original klinisch zu belegen, und in welchen Indikationen die EMA nach dem Nachweis der Biosimilarität einfach nur eine vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit auf Basis der vorliegenden Vergleichsdaten postuliert hat. Lohnhersteller, die den qualtitativ hohen Ansprüchen der EMA beim analytischen Nachweis einer ähnlichen Proteinmikroheterogenität, -modifikation, Pharmakokinetik/ dynamik, Immunogenität sowie klinischen Sicherheit als auch Wirksamkeit sowie konsistenten Produktion gelingt (vgl. S. 37), können bei Entwicklungskosten von bis zu Euro auf ein gutes Geschäft hoffen. tg.. 30 transkript

5 advertorial. Besserer Zugang zu neuen Therapien durch Biosimilars Vor nicht einmal vier Jahren gründete die führende spanische Pharmagruppe Cinfa den Biosimilar-Spezialisten Cinfa Biotech. Unlängst beendete dieser erfolgreich das Entwicklungsprogramm für seinen ersten Biosimilar-Kandidaten B12019, ein Pegfilgrastim- Biosimilar, und bereitet nun einen EU-Zulassungsantrag vor. Cinfa Biotech, die Biosimilar-Tocher des Pharmakonzerns Cinfa Group (vormals: Infarco Group), mit Hauptsitz in Pamplona (Spanien) und Büros in München, entwickelt Biosimilars im Bereich Onkologie und Entzündungskrankheiten, um dem wachsenden Bedarf an wirtschaftlichen Biologika zu begegnen. Mit einem erfahrenen Biosimilar-Team, Flexibilität und einer schlanken Struktur bietet das Unternehmen maßgeschneiderte Vermarktungslösungen für lokale Märkte und Partner an. Der erste Produktkandidat des Unternehmens, B12019, eine Biosimilar-Version von Pegfilgrastim (Neulasta ) zur Behandlung chemotherapiebedingter Neutropenie, hat das Entwicklungsprogramm erfolgreich abgeschlossen. B12019 ist ein pegylierter Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (G- CSF-Rezeptoragonist), der eingesetzt wird, um das Knochenmark zu stimulieren, mehr neutrophile Granulozyten zu produzieren. Dadurch kann das Auftreten von Infektionen bei Krebspatienten verringert werden, die eine Chemotherapie erhalten. Das GMP-Herstellungsverfahren für B12019 wurde während der Entwicklung im kommerziellen Maßstab etabliert. Das klinische Programm für B12019 beruhte auf wissenschaftlichen Empfehlungen der Europäischen Medizinagentur EMA und umfasste zwei klinische Studien. Beide Studien erreichten die definierten Endpunkte und bestätigten die Vergleichbarkeit von B12019 und Neulasta hinsichtlich Qualität, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Immunogenität. Zusammen mit den analytischen und biofunktionellen Daten bestätigen die klinischen Studien die Biosimilarität von B12019 und Neulasta sowie die hohe Qualität unseres Produktkandidaten, so Dr. Rüdiger Jankowsky, Geschäftsführer der Cinfa Biotech GmbH. Wir bereiten nun den europäischen Zulassungsantrag für den Herbst 2017 vor. Ich bin stolz, dass unser Team innerhalb kurzer Zeit ein so effizientes Entwicklungsprogramm abgeschlossen hat. Pharmazeutische Expertise Produktentwicklung, klinische Studien, Herstellung und Qualitätskontrolle werden bei Cinfa Biotech ausschließlich in Europa durchgeführt. Cinfa Biotech teilt die traditionellen Werte der Cinfa Group, die in den 1960er Jahren von Pharmazeuten in Spanien gründet wurde und die Rolle des Pharmazeuten in der Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Arzneimitteln betont. Pharmazeuten haben eine ganzheitliche Sicht auf Arzneimittel, erklärt Jankowsky. Die Qualität des Produktes, Wirtschaftlichkeit der Therapie, Benutzerfreundlichkeit sowie eine stabile Versorgungskette sind für die Beurteilung eines Produktes gleichermaßen wichtig und spielen eine zentrale Rolle in der Entscheidung des Apothekers für ein Arzneimittel. Breiter Zugang zu neuen Therapien Aufgrund des hohen medizinischen Bedarfs an sicheren und wirksamen Biologika sieht Cinfa Biotech es als Aufgabe, Patienten bewährte und für die Gesundheitssysteme finanzierbare Arzneimittel zugänglich zu machen. Mit einem ganzheitlichen Entwicklungsansatz, der auf höchsten europäischen Qualitätsstandards, der Expertise des Cinfa- Teams und maßgeschneiderten Vermarktungsmodellen basiert, kann Cinfa Biotech diesen Weg selbstbewusst beschreiten. Abb.: Cinfa Group Hauptsitz der Cinfa Group bei Pamplona (Spanien) Kontakt: Cinfa Biotech info@cinfabiotech.com transkript

6 Spezial. Biosimilars Eine strategisch wichtige Ergänzung Rund 15,9 Mrd. US-Dollar setzte Abbvie 2016 mit seinen TNFa-Blocker Adalimumab um. Jetzt haben Amgen, Pfizer, Sandoz und Boeringer Ingelheim Adalimumab-Biosimilars in der Zulassung. Wie sich der Markt verändern wird, darüber sprach transkript mit dem Leiter Global Medical Affairs Biosimilars bei Boehringer Ingelheim, Dr. Karsten Kissel. Dr. Karsten Kissel Head of Global Medical Affairs Biosimilars bei Boehringer Ingelheim transkript. Boehringer Ingelheim ist der größte Antikörper-Lohnhersteller der Welt. Wie kann Ihr Unternehmen dieses Know-how bei der Bio similar-entwicklung nutzen? Kissel. Das Biosimilargeschäft ist eine strategisch sinnvolle Erweiterung der langjährigen Aktivitäten Boehringer Ingelheims in der Human- und Veterinärmedizin sowie der Lohnherstellung von Biologika. Außerdem können wir auf unsere 35-jährige Erfahrung bei der Herstellung von Proteintherapeutika, insbesondere Antikörper, aufbauen. Gleichwohl gibt es eine strikte interne und vertraglich geregelte Trennung beider Bereiche. Wir achten darauf, dass es keine Konflikte zwischen der Auftragsfertigung und der Biosimilarpipeline gibt. Dass diese Trennung gut so ist und von unseren Kunden geschätzt wird, sehen wir an einer ungebrochen guten Auftragslage des Contract- Manufacturing-Geschäftes auch nach dem Start unserer Aktivitäten in der Biosimilar-Entwicklung. Das sieht man nicht zuletzt daran, dass wir rund 700 Mio. Euro in den Ausbau unserer Produktionskapazitäten für Biologika am Standort Wien stecken werden. transkript. Auf der EULAR-Konferenz hat Boehringer Ingelheim erstmals genauen Einblick in die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten des Adalimumab-Biosimilars von BI gegeben. Wie fällt der Vergleich aus? Kissel. Die Ergebnisse unserer doppelblinden, randomisierten Phase III-Studie VOLTAIRE - RA weisen darauf hin, dass BI in punkto Sicherheit, Wirksamkeit und Immunogenität vergleichbar mit dem Referenzprodukt Adalimumab (HUMIRA ) ist. Der primäre Endpunkt, ein mit Adalimumab vergleichbarer ACR20 (American College of Rheumatology 20)-Score, wurde in der Studie mit 645 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Rheumatoider Arthritis (RA) erreicht. Dieser Endpunkt würde mögliche Unterschiede besonders sensitiv anzeigen. Abb.:Boehringer Ingelheim. 32 transkript

7 SPEZIAL. Weiterhin deuteten auch die zusätzlichen Endpunkte ACR50, ACR70 und DAS28 klar auf die Vergleichbarkeit mit dem Referenzprodukt hin. transkript. Ihre Konkurrenten Amgen, Sandoz und Pfizer haben ebenfalls die Vergleichbarkeit ihrer Adalimumab-Biosimilars zeigen können. Inwieweit gibt es dennoch Differenzierungspotential? Kissel. Ganz grundsätzlich ist Konkurrenz natürlich gut, denn Arzt und Patient können aus einer größeren Zahl von Therapieoptionen das optimale Produkt auswählen. Zudem ist der Umsatz mit diesen Produkten so hoch, dass es auch bei mehreren Konkurrenten wirtschaftlich lohnend bleibt. Amgens Produkt ist zugelassen, aber noch nicht auf dem Markt. Auch andere Hersteller haben nach und nach Vergleichbarkeitsdaten geliefert. Eine Differenzierung aus wissenschaftlich-medizinischer Sicht ist auf dieser Basis nicht zu erwarten. Sie muss auf anderen Ebenen erfolgen. Wir werden uns durch zusätzliche Services und Informationen differenzieren. Darüber hinaus werden wir zusätzliche Studien für Indikationen wie Morbus Crohn durchführen. Zudem bieten wir auch hinsichtlich der Verabreichungsform für Arzt und Patient eine Wahlmöglichkeit: Die ebenfalls auf dem EULAR 2017 vorgestellte Studie VOLTAIRE -AI zeigt die pharmakokinetische Vergleichbarkeit der Fertigspritze und des Autoinjektors. transkript. Darf man also erwarten, dass sich die Biosimilarentwicklung nur lohnt, wenn die Originatoren Blockbuster sind? Kissel. Es führt hier sicher zu weit, die Parameter für eine Entwicklungsentscheidung im Detail darstellen zu wollen. Dass Boehringer bis jetzt nur die Entwicklung von HUMIRA - und AVASTIN -Biosimilars bekanntgegeben hat, heißt nicht, dass wir eine Entwicklung bei weniger umsatzstarken Orginatoren grundsätzlich als nicht lohnend betrachten. Ist man etwa Alleinanbieter eines Biosimilars, kann dies sicher auch einen Business Case darstellen. Von daher kann ich mir durchaus Aktivitäten jenseits der Blockbuster-Referenzprodukte vorstellen. Denn obgleich Generika nicht mit Biosimilars vergleichbar sind, haben wir aus diesem Bereich gelernt, dass starke Konkurrenz den Verkaufspreis weit sinken lassen kann. tg. Endotoxin and Pyrogen Testing* Rapid Microbiological Methods and Mycoplasma Testing* Pharmacopoeial Microbiology Update USP and EP Developments* Analytik, Bioanalytik aly ik & Mikrobiologie iolo ogi ie Kongress & Fachmesse se Swissôte sôt tel Düsse seldorf/ f/neuss 7./8. November ala ab- res s.de Code scannen und mehr erfahren Ganz gleich ob Bioassays, Bioanalytik, Stabilitätsprüfung oder Validierung bioanalytischer Methoden, PharmaLab bietet Ihnen das ideale Forum, um die aktuellen Trends, Entwicklungen und Anwendungen rund um das pharmazeutische Labor zu diskutieren. Stellen Sie sich aus den folgenden Konferenzen Ihr eigenes Programm zusammen: Analytik Bioanalytik Mikrobiologie Methodenvalidierung bei Wirkund Hilfsstoffen Leachables und Extractables Optimierung von Laborprozessen Computerised Systems in Analytical Laboratories* cgmp Compliance Trends in Analytical Laboratories* Bioassays und Proteinanalytik Validation Approach of Bioassays using Statistical Methods* Media Partner: Abb.: Boehringer Ingelheim * Englischsprachige Konferenzen transkript

8 Spezial. Biosimilars Antikörperproduktion: lohnender Vergleich Der Autor Auf die Methode kommt es an. Bei der Produktion von monoklonalen Antikörpern hat die Art der Kultivierung großen Einfluss auf die Produktausbeute, den Zeitaufwand und die Herstellungskosten. In Zeiten reger Biosimilar-Entwicklungen lohnt daher ein detaillierter Blick auf die unterschiedlichen Vorzüge der etablierten Produktionsmethoden. Ma Sha, PhD Direktor, Technische Applikationen bei Eppendorf Inc. Humane monoklonale Antikörper (monoclonal antibodies, mab) aus Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen haben seit Jahrzehnten den größten Marktanteil in der biopharmazeutischen Industrie. Seit 1997 Rituximab, ein erster chimärer, human-muriner monoklonaler Antikörper zugelassen wurde, hält die Entwicklung an. Eine Vielzahl von chimären, humanisierten und humanen mabs haben seitdem die Marktreife erreicht. Sie werden erfolgreich in Diagnostik und Therapie eingesetzt. Der Patentschutz der ersten Produkte läuft nun aus und in Forschungslaboren weltweit wird mit Nachdruck an der Entwicklung von Biosimilars zu bewährten mabs gearbeitet. Die Entwicklungs- und Produktionskosten gering zu halten ist das Ziel jedes Herstellers. Eine wichtige Stellschraube ist hier die Methode, mit der die Antikörper-produzierenden Zellen kultiviert werden. Ein Prozess vier Methoden In der hier beschriebenen Vergleichsstudie wurden die häufigsten Kultivierungsmethoden in der Antikörperproduktion analysiert: Batch, Fed-Batch und Perfusion. Als Modellprozess wurde die Herstellung eines potentiellen humanen mab-biosimilars aus CHO-Zellen gewählt. handelt es sich um ein potentielles Biosimilar. Zur präzisen Kontrolle der relevanten Prozessparameter wurde eine Eppendorf BioFlo 320 Bioreaktor-Kontrolleinheit verwendet. Vier unterschiedliche Kultivierungsmethoden wurden verglichen: je ein Batch- und Fed- Batch-Ansatz sowie zwei Perfusionsprozesse. Bei der Perfusion wird das Kulturmedium kontinuierlich ausgetauscht, wobei die Zellen im Bioreaktor zurückgehalten werden. In einem Ansatz erfolgte dies durch alternierende Tangentialflussfiltration (ATF, Repligen, Inc.). In dem anderen Ansatz wurde ein Festbett-Bioreaktor gefüllt mit Fibra-Cel Disks verwendet. Diese dienten als Matrix, in der die Zellen immobilisiert waren. In den Untersuchungen wurden das Zellwachstum, die Stoffwechselaktivität und die Produktausbeute in den unterschiedlichen Kultivierungsansätzen verglichen. Alle Untersuchungen wurden mit einer einzigen BioFlo 320 Bioreaktor-Kontrolleinheit durchgeführt. Für den nahtlosen Wechsel zwischen den verschiedenen Kultivierungsprotokollen waren neben Gefäßen und Motoren keine Änderungen in Hard- oder Software nötig. In Tabelle 1 sind die Prozessparameter zusammengefasst, unter denen die Versuche durchgeführt wurden. Die Versuche erfolgten im Labormaßstab mit einer mab-exprimierenden CHO-Zelllinie von TPG Biologics Inc. Bei dem produzierten mab Kosten, Zeit oder Titer was darf es sein? Auf den ersten Blick zeigt der ATF-Perfusionsansatz die besten Ergebnisse: Innerhalb Abb.: Eppendorf. 34 transkript

9 SpeziaL. Material und Prozessparameter der vier untersuchten Kultivierungsmethoden Batch Fed-Batch ATF-Perfusion Festbett-Perfusion Kontrolleinheit Eppendorf BioFlo 320 Bioreaktor Doppelwandiges Glasgefäß Eppendorf BioBlu 5c Einweg-Bioreaktor Eppendorf BioBLU 5c Einweg-Bioreaktor mit angepasstem Perfusionstauchrohr Eppendorf BioBLU 5p Einweg-Bioreaktor Zellretention Repligen ATF-2 Fibra-Cel Disks Nährstoffzugabe Glukose Soll > 3 g/l Inokulationsdichte Begasung 0,3 x 10 6 Zellen/mL 0,02 1 SLPM Gelöstsauerstoff 50 % Agitation 100 rpm ph 7,0 Temperatur Probenahme 37 C 37 C, ab der ersten Medienzugabe 32 C 2 x 5 ml pro Tag 37 C, ab dem 7. Tag 32 C Quelle: Eppendorf (Tabelle) von 14 Tagen wurden eine bemerkenswert hohe Zelldichte von 74 x 10 6 Zellen pro ml erreicht und 11,4 g des mab produziert. Gegenüber den Batch- und Fed-Batch-Kulturen in dieser Untersuchung ist das eine 12-fache beziehungsweise 2,5-fache Produktionssteigerung. Die Wahl des besten Produktionsprozesses hängt dennoch entscheidend von den Rahmenbedingungen ab. Was ist das Ziel? Wie viel Antikörper wird benötigt, wie viel Zeit steht dafür zur Verfügung und mit welchem Budget soll dies umgesetzt werden? Zeit- und kostengünstig Für sehr kleine Mengen mab kann eine einfache Batch-Kultur der günstigste und schnellste Prozess sein. Hierfür reicht ein einfach ausgestattetes Bioreaktorsystem. Der Personalaufwand ist gering und ebenso werden verhältnismäßig kleine Mengen an Medium

10 SPEZIAL. Fed-Batch-Kultivieren, ähnlich dem Batch- Verfahren, relativ wenig Medium benötigt wird, so ist der Prozess jedoch komplexer und bedarf vermehrter manueller Zuarbeit. Viel Produkt mit Perfusion Die größte Zelldichte und Produktausbeute liefert die ATF-Perfusionsmethode. Dies ist allerdings auch das kosten- und zeitintensivste Verfahren, das hier untersucht wurde. Die ATF-Anlage benötigt Laborplatz und stellt zusätzlich nötige Investitionen dar. Durch die Bedienung der komplexen Geräte, täglich mehrfache Probenahme und stetige manuelle Überwachung des Arbeitsvolumens ist der Personalaufwand erhöht, ebenso wie der Verbrauch von Kulturmedium. Zelldichte, Zellviabilität und mab-titer in den verschiedenen Prozessen. In den Batch-, Fed-Batch und ATF-Perfusionsprozessen wurden Zelldichte und Viabilität mittels eines Vi-Cell XR-Analysegeräts (Beckman-Coulter) ermittelt. Im Festbett-Perfusionsprozess wurde die Zelldichte indirekt über den Glukoseverbrauch ermittelt. Die Tabelle fasst die maximalen Zelldichten und die mab-titer zusammen. benötigt. Häufig genügt auch eine Prozesslaufzeit von unter einer Woche, um die angestrebte Produktmenge zu erreichen. Eine Fed-Batch-Kultur ermöglicht die Produktion von größeren Antikörpermengen, allerdings bei einer weit längeren Laufzeit. In der hier beschriebenen Studie wurde nach verdoppelter Laufzeit, fünfmal mehr mab hergestellt als mit dem Batch-Verfahren. Während auch beim Anzeige Eine kostengünstigere Variante der Perfusion lässt sich mit Festbett-Bioreaktoren umsetzen. Diese lassen sich direkt in die Bioreaktor-Kontrolleinheit integrieren, wodurch das Monitoring des Arbeitsvolumens automatisiert wird. Im hier analysierten Prozess konnten mit der Festbett-Perfusion ähnliche Zelldichten wie mit der ATF-Perfusionsmethode erreicht werden ohne zusätzliche Investitionskosten und ohne intensive manuelle Arbeiten. Auch das Material nimmt Einfluss Einweg-Bioreaktoren können die Produktion von mab zusätzlich beschleunigen. Sie reduzieren Rüstzeiten und Ausfälle durch Kreuzkontaminationen. In dieser Studie wurden erfolgreich BioBLU Single-Use Bioreaktoren für die Fed-Batch- und Perfusionsversuche eingesetzt.. Literatur K.P. Jayapal, K.F. Wlaschin, M.G.S. Yap, W.-S. Hu, Recombinant protein therapeutics from CHO cells 20 years and counting, Chem. Eng. Prog. (2007), 103(7): Poles-Lahille, et al., Evaluation of single-use bioreactors for perfusion processes. BMC Proceedings (2013), 7(Suppl6) : p101. Autoren Stacey S. Willard [1], Amanda Suttle [1], Xiaofeng Han [1], Michelet Dorceus [1], Pei-Jiun Chen [2] und Ma Sha [1] [1] Eppendorf Inc., Enfield, CT, USA [2] TPG Biologics, Taipei, Taiwan Abb.: Eppendorf. 36 transkript

11 Spezial. Biosimilars Der Autor Produktions-Know- how made in Poland Nur wenige Unternehmen haben das Produktions- und Analyse-Know-how, um Biosimilars auch im hochregulierten EU-Markt zur Zulassung zu bringen. Polpharma Biologics hat seit 2013 eine proprietäre Pipeline aufgebaut, wobei eine kostengünstige Produktion in Zell- und Bakterienkultur essentiell für den späteren Markterfolg ist. Bis 2019 entsteht eine State-of-the-art-Produktionsstätte. Seit 2013 treibt der polnische Generikaspezialist Polpharma die Auftragsproduktion von Biologika und Entwicklung einer proprietären Pipeline an Biosimilars in einem eigenen Geschäftsbereich voran: Polpharma Biologics. Ziel des expandierenden Biologika-Spezialisten ist es, die achtzigjährige Erfolgsgeschichte der im osteuropäischen Generikamarkt führenden Polpharma Group im schnell wachsenden Biologics-Segment zu wiederholen: als Anbieter für die Lohnherstellung und Entwicklung von Biosimilars und Biologika im streng regulierten europäischen, amerikanischen und weltweiten Markt. Durch eine Reihe von Akquisitionen sowie Investitionen im dreistelligen Millionen Euro- Bereich hat Polpharma Biologics nicht nur eine nahtlose Produktionskette für die Herstellung von Biologika in proprietären Säugerzelllinien und Bakterienkultur aufgebaut, sondern verfügt heute über eine Pipeline von fünf Bio similars. Der am weitesten entwickelte Kandidat befindet sich in zulassungsrelevanten klinischen Tests der Phase III (vgl. Tabelle S. 38). Durch die Übernahme des holländischen CHO-Zelllinien-Spezialisten Bioceros und alleinige oder gemeinsame Entwicklung mit dem Münchner Joint Venture-Partner Bioeq verfügt Polpharma Biologics sowohl über eine proprie täre Plattform für CHO-Produktionszelllinien als auch wahlweise lizenzierbare oder proprietäre Zellklone zur Produktion verschiedenster Biosimilars mit hohem Marktpotential. Expansion für den europäischen Markt Im Zuge seiner Expansion in den europäischen Markt baut Polpharma Biologics derzeit seine Bioanalytik-, Entwicklungs-, Produktions- und Abfüllkapazitäten am Standort Danzig aus. In dem State-of-the-Art-Forschungszentrum stehen bereits heute Expertise und Kapazitäten Federico Pollano ist als Global Business Development and Contract Manufacturing Director bei Polpharma Biologics für die kommerzielle Entwicklung des CDMO- und Biosimilar-Geschäftes verantwortlich. In seinen 28 Jahren Industrietätigkeit hat er Erfahrung bei Richter-Helm Biotec, der Helm AG, Biogenerix AG, Ratiopharm, GSK und Zambon gesammelt. Abb.: Polpharma Biologics Aktuell noch im Aufbau: Die kommerzielle Produktionseinheit von Polpharma Biologics am Standort Warschau. Hier können Kunden sowie Polpharma Biologics selbst kostengünstig Biologics und Biosimilars für hochregulierte Märkte produzieren. transkript

12 Spezial. Proprietäres Biosimilar1-Portfolio von Polpharma und Auswahl einiger etablierter Zelllinien Programm Indikation Umsatz Referenzprodukt Entwicklungsphase 001 feuchte AMD 3,2 Mrd. Euro Phase III 002 Multiple Sklerose 1,9 Mrd. Euro Phase I 003 Psoriasis 3,2 Mrd. Euro techn. Entwicklung 004 Osteoporose 3,6 Mrd. Euro Klonselektion 005 allergisches Asthma 2,4 Mrd. Euro Klonselektion ausgewählte Zelllinien Indikation Referenzprodukt BC002REEM Krebs Herceptin Ausbeute, 2,4 g/l, fertig zum Auslizenzieren BC004 Rheumatoide Arthritis Humira Ausbeute, 4,0 g/l, fertig zum Auslizenzieren BC005 Krebs Erbitux Ausbeute, 1,5 g/l, fertig zum Auslizenzieren BC006 Krebs Avastin Ausbeute, 2,0 g/l, fertig zum Auslizenzieren BC007 Krebs und Rheumatoide Arthritis Mabthera Ausbeute, 3,0 g/l, fertig zum Auslizenzieren BC008 Rheumatoide Arthritis Enbrel Ausbeute, 3,0 g/l, fertig zum Auslizenzieren für das Zellscreening, die Hochdurchsatz-Prozessentwicklung, Analytik und GMP-gerechte Produktion von Biologika und Biosimilars im Maßstab für klinische Studien zur Verfügung. Die Produktionskapazität in Säugerzellen wird bis Q1/2018 von 1.000L auf 2 x 1.000L aufgestockt. Die bakterielle Produktion auch zur Produktion von Lots des Biosimilar-Leitkandidaten wird auf 500L ausgebaut. Entsprechend wächst die Aufreinigungskapazität. Am Standort wird bis Q2/2018 auch eine erweiterte Anlage zur sterilen EU/US-GMP-gerechten Abfüllung von 5 Millionen Fertigspritzen und Vials pro Jahr in Betrieb genommen. Kostengünstige Produktion Für die Produktion und sterile Abfüllung im kommerziellen Maßstab entsteht bis 2019 am Standort Warschau zudem eine modulare Single-Use-Produktionseinheit mit einer Kapazität von schrittweise 4 12 x L und Abfüll- sowie Lyophilisierungsmöglichkeiten für 30 Millionen Einmalspritzen und Vials p.a. Das Facility-Design der aktuell noch nicht eingerichteten Einheit ist derzeit noch flexibel und kann daher auch an spezielle Produktionsbedürfnisse angepasst werden. Die Entscheidung, vor Kundenanfragen auf Single-Use-Module zu setzen, ist der Tatsache geschuldet, dass Produktionszelllinien für Biologika und Biosimilars immer höhere Ausbeuten liefern, der Zuwachs an stratifizierten/personalisierten Biologics und Orphan Drugs am Biologika-Markt (Niche Buster) die Zielgruppen künftig für viele Therapeutika schrumpfen lassen wird. Obgleich Polpharma Biologics aktuell sein Hauptgeschäft als kompetente und kostengünstige One-Stop-Shop-Contract Development and Manufacturing-Organisation (CDMO) für die Biologika- und Biosimilar-Produktion macht, hat die proprietäre und lizenzierbare Produktion von Biosimilars bereits aktuell beträchtliches Marktpotential: Die fünf Biosimilars in Entwicklung zielen auf einen adressierbaren Markt von 17,8 Mrd. US-Dollar ab. Die 12 proprietären Produktionszelllinien decken unter anderem Blockbuster-Biologika ab, die bis 2020 den Patentschutz verlieren werden. Bis dahin soll der Biosimilarmarkt jährlich um 23,9% wachsen transkript

13 spezial. Spezial. Biologics-Analytik Erwartungshaltung der Behörden Der Autor Abb.: Vela Labs Compliance mit regulatorischen Erfordernissen ist der Schlüssel zur erfolgreichen Zulassung von Biopharmazeutika und Biosimilars in den hochregulierten US- und EU-Märkten. Informationen aus erster Hand über die sich verändernde Erwartungshaltung der Behörden in Zeiten neuer analytischer Möglichkeiten gibt der Autor auf dem PharmaLab-Kongress im November. Der Begriff Biopharmazeutika umfasst eine äußerst heterogene Gruppe von Produkten, die von monoklonalen Antikörpern, Hormonen, Enzymen über Plasmaprodukte und Advanced Therapies (ATMPs) bis hin zu den Biosimilars reicht. Dabei ergeben sich sowohl für den Hersteller als auch für die Zulassungs- und Aufsichtsbehörden eine Reihe neuer Herausforderungen, um die notwendige Sicherheit und Qualität der Produkte in Übereinstimmung mit der Direktive 2001/83/ EC zu gewährleisten. Für den Hersteller bedeutet dies, dass er seinen Herstellprozess hervorragend kennen und umfassend kontrollieren muss, da sich das Produkt auf diesem Wege definiert. Im Rahmen des Herstellprozesses sollen dabei Verunreinigungen eliminiert werden, ohne die biologische Aktivität des Produktes negativ zu beeinflussen. Dabei spielen natürlich auch diverse Materialien, Medien und Reagenzien von qualifizierten Lieferanten in gleichbleibender Qualität eine maßgebliche Rolle. Um dies zu gewährleisten, muss bereits in frühen Stadien der Produkt- und Prozessentwicklung das Therapeutikum umfassend getestet und charakterisiert werden. Dafür sind geeignete Prüfmethoden zu evaluieren und auch entsprechend einzusetzen, um eine nachhaltige Produktcharakterisierung zu ermöglichen. Diese analytischen Methoden werden während des gesamten Entwicklungsprozesses durchgeführt in der frühen Phase zum Beispiel beim Klon-Screening, bei In-vitro- und In-vivo-Tests, während der Präklinik und schließlich bei klinischen Studien durch ausgewählte Prüfzentren, wobei die zu analysierenden Proben verschiedene Matrices aufweisen können. Unter dem Aspekt des Produkt-Life-Cycle würde dies also für das Prä-Marketing, die Prozessvalidierung, die Inprozess-Kontrolle, die Freigabetestung und natürlich die Eingangstestung der Reagenzien und Hilfsstoffe gelten. Bei Biosimilars wäre ergänzend die Vergleichbarkeit mit dem Referenzprodukt in einem schrittweisen Verfahren ( Step-Wise Approach entsprechend den Vorgaben EMA/CHMP/437/04 Rev.1 und EMA/CHMP/ BWP/247713/2012) nachzuweisen. In der Post-Marketing-Phase würden Änderungen des Produktionsprozesses, des Herstellortes oder die Etablierung eines neuen Herstellers gegebenenfalls weitere Analytik erfordern. Während sich bei der klassischen Analytik häufig Inline-, Online- oder Atline-Methoden anbieten, erfordert die Bioanalytik (matrixspezifisch) meist eine Offline-Methodik, da häufig mehrere Methoden, ein erhöhter Zeitaufwand pro Methode und spezielle Mess- Dr. Markus Fido, Geschäftsführer Vela Labs, Wien Von 1996 bis 2006 arbeitete Markus Fido mit Schwerpunkt rekombinante Proteine, Impfstoffe, Plasmaprodukte und monoklonale Antikörper für Baxter, Octapharma und Igeneon. Seit 2006 ist der Experte für Qualitätskontrolle, klinische Entwicklung und Zulassung von Biopharmazeutika & Biosimilars Geschäftsführer der Firma Vela Labs. Dort verantwortet er auch das Gebiet Quality Operations & Regulatory Affairs. transkript

14 spezial. systeme erforderlich sind. Dabei wird von der eingesetzten Methode erwartet, dass sie sensitiv ist, das heißt die Detektion kleinster struktureller Unterschiede oder geringster Mengen an Verunreinigungen beziehungsweise die Quantifizierung geringster Mengen eines Analyten ermöglicht. Darüber hinaus wird eine hohe Spezifität und Robustheit erwartet, um eine eindeutige Identifizierung des Analyten zu gewährleisten. Die eingesetzten bioanalytischen Verfahren sollten außerdem möglichst früh in der Entwicklung gemäß ICH Q2(R1) validiert werden. Besonders bei anspruchsvollen Analysen zum Beispiel beim Nachweis der Ähnlichkeit von Biosimilars oder der Charakterisierung kritischer Moleküle kann eine orthogonale Methodik, das heißt die Untersuchung eines Parameters mit unterschiedlichen Methoden, sinnvoll und notwendig sein. Bei der Auswahl der Testmethodik sollte der zunehmende Fokus der europäischen Behörden, Tierversuche im Rahmen der 3R-Strategie Reduction, Replacement, Refinement zu vermeiden, beachtet werden. Anforderungen in Kürze Dementsprechend lassen sich die Erwartungen der Behörden wie folgt zusammenfassen: Es wird das Vorgehen nach relevanten Guidelines, z.b. ICH Q2(R1), den Pharm. EU-Produktmonographien oder bei Biosimilars CHMP/437/04/Rev.1 Guideline on Similar Biological Medicinal Products, erwartet. Validierte Methoden sollten zu einem möglichst frühen Zeitpunkt in der Entwicklung, spätestens in der klinischen Phase III, zum Einsatz kommen. Wirkmechanismen sollten ausführlich beschrieben und eindeutig aufgezeigt werden, zum Beispiel die Bindungskapazität spezifischer Rezeptoren oder Antigene (evtl. mittels unterschiedlicher Assays). Wenn bestimmte funktionsrelevante Strukturen nicht untersucht werden, muss eine wissenschaftlich basierte Begründung vorliegen. Bei Verunreinigungen sollten jene nachgewiesen werden, die selbst eine biologische Aktivität besitzen, die die biologische Aktivität des Wirkstoffs beeinflussen und die immunogene Eigenschaften besitzen (produktspezifische Nebenwirkungen). Darüber hinaus sollte die Reduktion von Verunreinigungen im Rahmen des Herstellprozesses untersucht und Höchstwerte, gegebenenfalls orientiert an entsprechenden Leitfäden der Industrie, festgelegt werden. Für Hilfsstoffe, Roh- und Ausgangsmaterialien, insbesondere biologischen Ursprungs, sollte eine Gehaltsbestimmung im Endprodukt vorliegen und ein potentieller Einfluss auf den Wirkstoff untersucht werden. Betreffend der Detektion von sogenannten Adventitious Agents (z. B. Mycoplasmen oder Viren) wird eine Testung des Ausgangsmaterials und des unprocessed bulk erwartet und/oder ein Nachweis, dass virale Kontaminanten effektiv durch den Herstellprozess eliminiert werden. Auch eine potentielle Kontamination durch Prionen muss bei bestimmten Produkten untersucht werden. Heterogene Produktgruppen, wie im Falle von Biopharmazeutika, erfordern die Entwicklung neuer oder die Anpassung vorhandener Testmethoden. In diesem Fall sollten den Behörden eine entsprechende Begründung der Methodenwahl, eine Kurzbeschreibung, eine Darstellung der Unterschiede zur bisherigen Methode und entsprechende Vergleichsdaten vorgelegt werden. In diesem Rahmen kommt einem guten Methodentransfer besondere Bedeutung zu, der belegt, dass ein anderes Testlabor/Geräte/etc. vergleichbare Ergebnisse liefern. Relevante Information Informationen über die Herausforderungen in der Produkt- und Prozess-Entwicklung von Biopharmazeutika gibt es auf dem diesjährigen PharmaLab-Kongress am 7./8. November in Düsseldorf/Neuss. Dort besteht unter anderem die Gelegenheit, mit dem Autor und einem Behördenvertreter Fallbeispiele aus der Zulassung zu diskutieren und was Behörden in Bezug auf die Analytik biotechnologischer Arzneimittel erwarten. Genauere Informationen finden Interessierte unter 40 transkript

15 SPEZIAL. UGA Biopharma GmbH High-Performance Cell Culture Media Das leistungsstarke Zellkulturmedium First CHOice der UGA Biopharma GmbH ist ein Basalmedium für die Produktion von Biopharmazeutika und wurde für CHO-Zelllinien optimiert. Das chemisch defi nierte Medium ist frei von tierischen Bestandteilen und wurde in enger Zusammenarbeit mit Kunden für CHO-S, DG44 und CHO-K1 entwickelt. Ziel war eine Steigerung der Proteinexpression und der Produktqualität, für Biosimilars und NBEs (New Biological Entities). Das entwickelte Medium führt zu einer signifikanten Erhöhung der Produktivität der Zellen bei gleichzeitiger Minimierung der Produktion von Metaboliten, die durch Zellstress hervorgerufen werden, wie zum Beispiel Laktat und Ammonium. In allen Prozessphasen können so hohe Viabilitäten sichergestellt werden. Ein kostenloses Testpaket kann bezogen werden unter UGA Biopharma GmbH, ein Lohnentwickler im Bereich Biotechnologie, bietet Zelllinienentwicklungen angepasst an die verschiedenen Anforderungen der Kunden an. Das Spektrum reicht von fertig nutzbaren Research Cell Banks (RCB) bis hin zu maßgeschneiderten Entwicklungsprojekten und Services für die Biosimilars- und NBE-Entwicklung.. UGA Biopharma GmbH Neuendorfstr. 20a Hennigsdorf Tel.: Biosimilars Vorteil für Patienten? Bis 2020 werden zwölf der umsatzstärksten Biopharmazeutika ihren Patentschutz verlieren, darunter viele monoklonale Antikörper. Das Wettrennen um einen gigantischen Markt beginnt. Allerdings mit anderen Regeln als herkömmlich. IP-KOMMENTAR Ein Biopharmazeutikum ist ein Arzneimittel, dessen Wirkstoff mittels eines biologischen Verfahrens hergestellt wird. Läuft der Patent- und Unterlagenschutz für ein Biopharmazeutikum aus, kann ein generisches Biosimilar unter Bezugnahme auf das Zulassungsdossier des Originators zugelassen werden. Im Unterschied zu chemischen Wirkstoffen wird jedoch das biologische Produkt entscheidend durch den Herstellungsprozess geprägt. Unterschiede in der verwendeten Zelllinie, dem Produktionsprozess, der Glykosylierung des Moleküls, des Reinigungsprozesses können Unterschiede in Wirksamkeit, Verträglichkeit, pharmakodynamischen Eigenschaften und Sicherheit nach sich ziehen. Ein Biosimilar ist nur ähnlich, nie identisch. Deshalb sind Biosimilars verschieden hinsichtlich ihrer Zulassung (bei der EMA), der Substitution (durch den Apotheker), der Preisregulierung und der Nutzenbewertung. Dr. Ute Kilger Abb.: Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Für die Zulassung muss nachgewiesen werden, dass das Biosimilar dem Original-Biologikum im Hinblick auf Qualität, biologische Aktivität, Sicherheit und Wirksamkeit in hohem Maße ähnlich ist. Schon ein Up- Scaling des Herstellungsprozesses kann zu dramatischen Änderungen des Produktes und damit zum Verlust der Zulassung führen, zum Beispiel beim Myozym-Up-Scaling: niedrigere Bioverfügbarkeit, wesentlich höhere Aufnahme in der Leber und wesentlich niedrigere Aufnahme im Muskelgewebe. Als Nachweis für die Biosimilarität fordert die EMA daher mindestens eine präklinische und eine klinische Studie, die in Art und Umfang individuell festgelegt werden. Für die Zulassung von Inflectra etwa, einem Biosimilar des Blockbuster-Immunsuppressivums Remicade, musste eine randomisierte, doppelt-verblindete Phase III- Studie mit mehr als 600 Patienten durchgeführt werden. Eine erhebliche Hürde im Vergleich zu normalen generischen Zulassungen. Aber selbst wenn das Biosimilar zugelassen ist, wird es trotzdem nicht automatisch in den Apotheken substituiert. Die Entscheidung über die Substitution soll durch einen Mediziner getroffen werden. Trotz der erheblichen Hürden sind die wachsenden Märkte für Biosimilars sehr attraktiv. Bleibt zu hoffen, dass das Wettrennen der Generika auch dem Vorteil der Patienten dient und Probleme hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen weitgehend vermieden werden.. Partner, Boehmert & Boehmert transkript

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