Resistenzsituation in der Zentralschweiz 2013

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1 Resistenzsituation in der Zentralschweiz 2013 Dr. med. Sigrid Pranghofer und Ivo Amrein AUS DEM LABOR BIOANALYTICA Die Resistenzentwicklung der Infektionserreger ist in den verschiedenen Ländern, Kantonen oder gar in den einzelnen Spitälern und im ambulanten Bereich teilweise sehr unterschiedlich. Die Bioanalytica führt zur Überwachung der regionalen Resistenzsituation in der Zentralschweiz ein langfristiges Antibiotikaresistenz-Monitoring durch und leistet einen Betrag zur Erkennung von regionalen Resistenztrends 1. Die gesammelten Daten liefern die Grundlage für eine regionsspezifische, kalkulierte Antibiotikatherapie und können zur Begrenzung einer weiteren Ausbreitung von Resistenzen beitragen. Einleitung Seit der Entdeckung der Antibiotika und der erstmaligen Herstellung des Penicillins 1942 sind Antibiotika zu einem der wichtigsten Instrumente in der Behandlung von Infektionskrankheiten geworden. Das Sprichwort «viel hilft viel» trifft jedoch auf eine Therapie mit Antibiotika nicht zu. Aufgrund des breiten Einsatzes von Antibiotika treten zunehmend Bakterien auf, die Resistenzen gegen mehrere Antibiotikagruppen aufweisen. Besonders besorgniserregend ist, dass keine neuen Substanzen zur Behandlung multiresistenter Erreger in Sicht sind. Es ist also dringend notwendig, die Antibiotikatherapie im ambulanten und stationären Bereich zu optimieren. Es gibt zahlreiche Hinweise, dass auch in der Schweiz die Problematik der Antibiotikaresistenz zunimmt. Nachdem in den letzten Jahrzehnten vor allem grampositive Infektionserreger wie Methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Glykopeptid()-resistente Enterokokken (VRE) im Vordergrund standen, steigt seit einigen Jahren die Zahl der mehrfachresistenten gramnegativen Infektionserreger, die neben anderen Antibiotikagruppen auch gegen alle Beta-Laktam-Antibiotika resistent sind. Ursachen für diese Antibiotikaresistenzentwicklung sind: das Vorhandensein von resistenten Bakterien (Normalflora, Umwelt) und von übertragbaren Resistenzgenen der durch den Antibiotikaeinsatz zugunsten dieser Keime ausgeübte Selektionsdruck. Diese Tatsachen begründen die Wichtigkeit der Resistenzüberwachung. Nur so können Strategien erarbeitet werden, die eine optimale Antibiotikatherapie gewährleisten. In unmittelbarem Zusammenhang stehen auch die Steigerung der Effizienz des Antibiotika-Einsatzes, die Reduktion der Antibiotikaresistenz und der Kosten beim Antibiotika-Einsatz. Strategien zur Prävention und Bekämpfung von Antibiotikarestistenz in der Schweiz «Die Bundesräte Alain Berset und Johann Schneider-Ammann wollen die Massnahmen gegen Antibiotikaresistenzen bündeln und ein breit abgestütztes, nationales Programm lancieren. Sie haben das Bundesamt für Gesundheit BAG beauftragt, gemeinsam mit den Bundesämtern für Veterinärwesen BVET und Landwirtschaft BLW bis 2015 eine Strategie und darauf aufbauend ein Programm zu Antibiotikaresistenzen zu erarbeiten. Dies soll unter Einbezug des Bundesamtes für Umwelt BAFU, der Kantone und der betroffenen Kreise geschehen.» (Medienmitteilung BAG, ) 2 In diesem Strategieplan Antibiotikaresistenzen werden folgende Massnahmen angeführt: ein Auf- bzw. Ausbau von bestehenden Überwachungssystemen für Antibiotikaresistenz und -verbrauch Massnahmen gegen die Verbreitung und Übertragung resistenter Bakterien Aus- und Fortbildung der im Gesundheitsbereich tätigen Berufsgruppen und Information der Öffentlichkeit. Resistenzdaten für die Zentralschweiz In diesem Resistenzbericht werden die Resistenzdaten der häufigsten bzw. klinisch relevanten Bakterien, die bei der Bioanalytica im Jahr 2013 aus Patientenproben gewonnen wurden, dargestellt. Unsere Einsender sind niedergelassene Ärzte der Kantone Luzern, Obwalden, Nidwalden, Uri, Schwyz, Zug, Aargau sowie das Kantonsspital Obwalden und die Hirslandenklinik St. Anna in Luzern. Insgesamt wurde die Resistenzlage von 6759 Bakterienstämmen analysiert. Unsere Resistenzdaten repräsentieren vor allem die Situation im niedergelassenen Bereich. 84,2% der Isolate stammten von Patientenproben aus dem niedergelassenen Bereich und 15,8% aus dem Spitalbereich. Die Probenzusammensetzung ist auf alle Fachrichtungen verteilt. Häufigste Proben waren Harnwegsmaterialien (65,7%), gefolgt von Wundmaterial, Biopsien und Punktaten (21,5%), Atemwegsmaterialien (9,5%) und Blut (3,3%) (Tabelle 7 und Anhang Tabellen 9 11). Die Empfindlichkeitsprüfung erfolgte durch Bestimmung der Hemmhofdurchmesser oder der minimalen Hemmkonzentration (MHK) mittels Agardiffusionstest. Die Interpretation der Antibiotikaempfindlichkeit wurde nach den europäischen Empfehlungen (EUCAST) 3 durchgeführt. Für die Datenanalyse wurden nur Erstisolate berücksichtigt. Ergebnisse In den Tabellen 1 (gramnegative Bakterien) und 2 (grampositive Bakterien) ist das Verhältnis der sensiblen zu den resistenten Bakterienstämmen zusammengestellt. Die Tabellen enthalten für jedes untersuchte Antibiotikum den Prozentsatz resistenter Stämme. Als intermediär empfindlich getestete Antibiotika werden als resistent berichtet. Tabelle 1: Resistenzsituation der häufigsten, klinisch relevanten, gramnegativen Bakterien aus stationärer und ambulanter Versorgung, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Tabelle 2: Resistenzsituation der häufigsten, klinisch relevanten, grampositiven Bakterien aus stationärer und ambulanter Versorgung, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus sind grampositive Kokken, die ca. 20% der gesunden Bevölkerung kolonisieren. Dieser eigentlich harmlose Kommensale kann unter besonderen Umständen schwere Infektionen verursachen. Bei nosokomialen Infektionen spielt Staphylococcus aureus, vor allem die Oxacillin-resistente und damit schwer behandelbare Form (MRSA) eine grosse Rolle. Sie verursachen wie alle anderen nosokomialen Infektionen verlängerte Spitalaufenthalte, erhöhen die Mortalität und nicht zuletzt die Kosten für den Spitalaufenthalt. Im Jahr 2013 wurden insgesamt 1269 Staphylococcus aureus nachgewiesen, bei 767 Stämmen wurde ein Antibiogramm erstellt. Sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich wurde Staphylococcus aureus am häufigsten aus Wundmaterialien isoliert. Am zweithäufigsten wurde er im ambulanten Bereich aus Harnwegsmaterialien und im stationären Bereich aus Blutkulturen isoliert (Tabelle 3). Tabelle 3: Materialverteilung von Staphylococcus aureus: stationär ambulant Luzerner Arzt 97/

2 Januar bis Dezember 2013 Piperacillin/Tazobactam Cefpodoxim gramnega ve Bakterien Nonfermenter Ce azidim Ce riaxon Cefepim Imipenem Meropenem Gentamycin Tobramycin Norfloxacin Levofloxacin Fosfomycin Nitrofurantoin Doxycyclin Erythromycin Acinetobacter baumanii K. 28,6 7 14,3 7 0,0 7 28,6 7 28,6 7 28,6 7 Acinetobacter spp. 0,0 14 0,0 14 0,0 12 6,3 16 0,0 13 0,0 16 Pseudomonas aeruginosa 10, , , , , , , ,2 105 Stenotroph. maltophilia 12,5 32 3,1 32 Citrobacter freundii 1 100, , , , , ,2 24 6, ,3 21 0,0 15 0,0 16 6,7 15 9, ,3 68 8,8 68 2,3 43 0,0 1 Citrobacter koserii 100,0 86 2, ,0 20 6,0 67 0,0 20 0,0 33 0,0 19 0,0 20 0,0 19 0,0 12 0,0 19 1,5 67 1,2 86 1,2 86 0,0 52 0,0 2 Citrobacter spp. 100, ,0 8 33,4 3 16,7 6 33,4 3 25,0 4 0,0 2 0,0 3 0,0 2 0,0 2 0,0 2 0,0 6 0,0 8 0,0 8 0,0 4 Enterobacter aerogenes 100, , , , , ,3 17 0,0 12 0,0 13 0,0 12 0,0 5 0,0 11 0,0 22 0,0 34 0, ,8 16 Enterobacter cloacae K , , , , , ,6 70 8,9 56 4,8 63 0,0 56 7, ,9 55 6,0 67 4, , , ,0 1 Escherichia coli 3 42, , , , , , , , , , , , , , , ,7 91 Klebsiella oxytoca 100, , ,3 30 9,7 72 3,3 30 2,6 39 0,0 25 0,0 30 0,0 25 6,3 16 0,0 25 1,1 88 0, , ,6 74 Klebsiella pneumoniae 4 100, , ,5 69 3, ,8 65 4, ,9 51 3,0 67 0,0 52 4,1 49 7, , , , , ,5 8 Morganella morganii 5 100, ,0 56 7, , ,2 26 9,4 32 4, ,3 28 0, ,8 19 0,0 22 8,6 35 8, , , ,0 14 Proteus mirabilis 33, , ,6 61 0, ,6 61 1,3 79 0,0 52 4,9 61 0, , , , , , , ,0 90 Proteus vulgaris 100,0 57 5,3 57 4, ,0 38 4,2 24 3,7 27 0, ,5 24 0,0 19 0,0 16 0,0 18 5,3 38 1, , , ,0 22 Serra a marcescens 100, ,0 62 0, ,0 28 0,0 38 0,0 44 0,0 36 0,0 37 0,0 36 0, ,9 36 0,0 26 0,0 62 0,0 62 0,0 18 Haemophilus influenzae 28, ,7 97 4,1 97 4,1 98 1, ,4 98 0, ,0 54 Moraxella catarrhalis 100,0 15 3,8 26 3,8 26 0,0 25 0,0 26 0, , davon 1 ESBL E rläuterungen: < 1 1 bis 50 > 50 2 davon 2 ESBL nur Ers solate eines Pa enten wurden berücksich gt 3 davon 116 ESBL fe gedruckte Zahl: Anteil der resistenten Testungen in % 4 davon 4 ESBL Tiefgestellte Zahlen: Anzahl getesteter Bakterien, leere Felder: nicht getestet 5 davon 1 ESBL intermediär empfindlich getestete Ergebnisse wurden als resistent bewertet (I=R) Tabelle 1: Resistenzsituation der häufigsten, klinisch relevanten, gramnegativen Bakterien aus stationärer und ambulanter Versorgung, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Januar bis Dezember 2013 gramposi ve Bakterien Penicillin Ce riaxon Imipenem Oxacillin Levofloxacin Erythromycin Clindamycin Gentamycin Linezolid Rifampicin Fusidinsäure Doxycyclin Enterococcus faecalis 1,0 99 1, ,0 99 0,0 77 0,0 60 Enterococcus faecium 67, , ,9 55 0,0 40 0,0 16 Enterococcus spp. 7,8 13 7,8 13 0,0 13 9,1** 11 0,0 6 Staphylococcus aureus 1 81, , , , , , , , , , , , , , , ,2 273 Koagulasenega ve Staphylokokken 75, , , , , , , , , , , , , , , ,3 157 Pneumokokken 3,7* 54 0,0 52 0,0 52 0,0 50 0,0 55 0,0 39 1, ,9 55 0,0 33 3,6 55 0,0 55 3,8 53 Streptococcus milleri-gruppe 0,0 49 0,0 50 0,0 50 0,0 49 0,0 50 0,0 5 6,2 48 0,0 50 Vergrünende Streptokokken 0,0 25 0,0 25 0,0 25 0,0 25 0, ,0 1 8,0 25 0,0 25 Streptococcus pyogenes 0,0 50 0,0 50 0,0 50 0,0 49 0,0 50 0,0 50 4,0 50 6,3 32 2,0 50 0,0 49 2,4 41 Streptococcus agalac ae 0,0 31 0,0 34 0,0 34 0,0 34 0,0 27 0,0 31 9, , ,5 27 0, ,7 9 Andere hämolys. Streptokokken 0,0 14 0,0 14 0,0 14 0,0 14 0,0 14 0,0 14 0, ,7 6 21,4 14 0,0 14 0,0 7 1 davon 48 MRSA E rläuterungen: < 1 1 bis 50 > 50 nur Ers solate eines Pa enten wurden berücksich gt fe gedruckte Zahl: Anteil der resistenten Testungen in % Tiefgestellte Zahlen: Anzahl getesteter Bakterien, leere Felder: nicht getestet intermediär empfindlich getestete Ergebnisse wurden als resistent bewertet (I=R) *die Stämme waren intermediär empfindlich gegenüber Penicillin ** ein Enterococcus casseliflavus = intrinsch resistent gegenüber Tabelle 2: Resistenzsituation der häufigsten, klinisch relevanten, grampositiven Bakterien aus stationärer und ambulanter Versorgung, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Materialien Urine Wundmaterialien Respirat. Proben Blutkulturen Sons ge ambulant sta onär ambulant sta onär ambulant sta onär ambulant s ta onär ambulant sta onär Ers solate Ers solate MRSA Tabelle 3: Materialverteilung von Staphylococcus aureus: stationär ambulant Luzerner Arzt 97/2014

3 Streptococcus pneumoniae Abbildung 1: Staphylococcus aureus Resistenzverlauf Die Penicillinresistenz ist leicht angestiegen von 79,3% im Jahr 2012 auf 81,1%. Die isoliert hohe Penicillinresistenz wird durch eine Beta-Laktamase hervorgerufen, die von Staphylococcus aureus produziert wird. Bei Beta-Laktamase-stabilen Penicillinen, wie Methicillin, ist diese Beta-Laktamase unwirksam. Die Trimethoprim / Sulfamethoxazol ()-Resistenz sank von 3,8% (2012) auf 0,9% (2013). Auch 2013 wurden keine Glycopeptid ( oder Teicoplanin)-resistenten Stämme isoliert (Abb. 1). Zentralschweiz 5,8%. In der Ostschweiz sinkt die MRSA-Rate kontinuierlich seit Im internationalen Vergleich liegt die Schweiz im unteren Drittel. Die MRSA-Raten in Europa reichen von 0,7% in Schweden bis zu 53,8% in Portugal (Abbildung 2) 5. Infektionen mit Pneumokokken gehören zu den häufigsten Infektionskrankheiten. Betroffen sind v.a. Kinder, Patienten in höherem Lebensalter und Patienten mit Immundefekten. Pneumokokken verursachen Pneumonien, Bakteriämien, Meningitiden, Konjunktivitis und Otitis media wurden insgesamt 103 Pneumokokken isoliert, bei 55 Stämmen wurde ein Antibiogramm erstellt. Während Pneumokokken im ambulanten Bereich am häufigsten aus respiratorischen Untersuchungsmaterialien nachgewiesen wurden, wurden sie im stationären Bereich am häufigsten aus Blutkulturen isoliert (Tabelle 4). Penicillin ist das Mittel der Wahl für die Therapie einer Pneumokokkeninfektion. Nach EUCAST werden in Abhängigkeit von Klinik und beabsichtigter Verabreichungsform unterschiedliche Grenzwerte für Penicillin angewendet. Die MHK des Erregers für Penicillin ist bei Meningitis bis 0,06 mg/l, bei allen anderen Infektionen bis 0,5 mg/l als empfindlich zu interpretieren. Von einem «hochresistenten» Isolat würde man bei einer MHK von > 2 mg/l sprechen. Es wurde 2013 kein Isolat mit einer MHK > 0,5 mg/l nachgewiesen. Zwei Stämme zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Penicillin. Diese beiden intermediär empfindlichen Pneumokokken-Stämme hatten eine MHK von 0,185 mg/l bzw. 0,25 mg/l. In der Gesamtschweiz betrug 2012 die Rate für Penicillin-intermediär empfindliche Pneumokokken 6,9% und für Penicillinresistente Stämme 3,1%. Eine induzierbare MLSB-Resistenz (Resistenz gegen Makrolide, Lincosamide und Streptogramin B) wurde bei 3,8% der Staphylococcus aureus-stämme detektiert. Erwartungsgemäss zeigten sich grosse Unterschiede in der Häufigkeit zwischen den MSSA- (Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus) und MRSA-Isolaten: die MLS B -Resistenz-Rate bei den MRSA- Stämmen betrug 16,2% und bei den MS- SA-Stämmen 3,1%. MRSA 48 von den 767 getesteten Staphylococcus aureus zeigten den MRSA-Phänotyp (Resistenz gegen Oxacillin / Cefoxitin). Neun Isolate wurden molekularbiologisch (PCR) detektiert. Die Mehrzahl der MRSA (ambulant: 42 MRSA, stationär: 6 MRSA) wurden im ambulanten Bereich aus Wundmaterialien isoliert (Tabelle 3). Es ist ein leichter Anstieg der MRSA-Rate gegenüber 2012 von 4,0% auf 6,3% zu verzeichnen. Diese MRSA-Rate ist international und auch national (2012: 10,2%) als niedrig zu bewerten. Die MRSA-Raten variieren zwischen den Regionen: 2012 betrug sie in der Ostschweiz 4,7%, in der Westschweiz 17,5 % und in der gesamten Abbildung 2: MRSA-Raten in europäischen Ländern Absolute Anzahl der MRSA-Isolate in Klammer. y-achse: MRSA-Rate in Prozent. Quelle: TESSy, The European Surveillance System 2014, part of the ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) network 5. Luzerner Arzt 97/

4 Materialien Urine Wundmaterialien Respirat. Proben Blutkulturen Sons ge ambulant sta onär ambulant sta onär ambulant sta onär ambulant s ta onär ambulant sta onär Ers solate Ers solate Tabelle 4: Materialverteilung von Streptococcus pneumoniae: stationär ambulant Makrolide sind Therapie der Wahl bei der Behandlung einer Pneumokokken-Infektion falls eine Penicillin-Unverträglichkeit besteht. Makrolid-resistente Stämme wurden nicht nachgewiesen. Ein Stamm war gegenüber Levofloxacin resistent. Enterokokken Enterokokken gehören zur Normalflora des Gastrointestinaltrakts von Menschen, Säugetieren, Vögeln und Reptilien. Wenn die Wirt/Erreger-Beziehung gestört wird, etwa bei Immunsuppression des Wirtes, kann es zu schweren Infektionen kommen. Die Bandbreite reicht von Endokarditis über Bakteriämie, Meningitis, Wund- und Harnwegsinfektionen bis hin zu Peritonitis und intraabdominalen Abszessen. Die meisten Infektionen werden durch Enterococcus faecalis verursacht. Enterokokken sind natürlich resistent gegen eine Vielzahl von Antibiotika wie Clindamycin, und Cephalosporine. Durch diese Tatsache sowie ihre leichte Übertragbarkeit von Mensch zu Mensch haben Enterokokken vor allem als nosokomiale Erreger an Bedeutung gewonnen Enterokokken wurden 2013 isoliert. Bei 172 Stämmen wurde ein Antibiogramm erstellt. Eine Empfindlichkeitsprüfung wurde nur bei systemischen, invasiven Infektionen durchgeführt, bei nicht-invasiven Infektionen erfolgte sie nur bei hohen Bakterienkonzentrationen. Sowohl im stationären als auch im ambulanten Bereich wurden Enterokokken am häufigsten aus Harnwegsmaterialien nachgewiesen. (Tabelle 5, Tabelle 7). Materialien Urine Wundmaterialien Respirat. Proben Blutkulturen Sons ge ambulant sta onär ambulant sta onär ambulant sta onär ambulant s ta onär ambulant sta onär Ers solate Ers solate Tabelle 5: Materialverteilung von Enterokokken: stationär ambulant Die Resistenzrate von Enterococcus faecium gegenüber betrug 69,5% und diejenige von Enterococcus faecalis 1,0%. Bei Harnwegsinfektionen im stationären Bereich waren 46,2% der Enterokokken gegenüber und Amoxicillin mit Clavulansäure (Augmentin) resistent, bedingt durch einen relativ hohen Anteil von Enterococcus faecium in stationären Harnproben. 16,6% der Enterokokken-Stämme zeigten 2013 eine Hochresistenz gegenüber Gentamycin. Diese hochgradige Resistenz gegenüber Aminoglykosiden, welche zum Verlust des Synergismus zwischen Beta- Laktam-Antibiotika und Aminoglykosiden führt, ist damit im Vergleich zum Vorjahr um 4,0% gesunken (2012: 20,6%). -resistente Enterokokken wurden 2013 wie auch 2012 nicht nachgewiesen. Die Resistenzentwicklung in der Gesamtschweiz ist seit 2010 konstant niedrig bei Enterococcus faecalis (0,1%) und deutlich rückläufig bei Enterococcus faecium (von 3,6% in 2010 auf 1,1% in 2012). Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae können Infektionen wie Sepsis, Meningitis, Epiglottitis, Otitis media, Konjunktivitis und Sinusitis verursachen oder zur akuten Exacerbation einer chronischen Bronchitis führen wurden 162 Haemophilus influenzae nachgewiesen. Bei 98 Stämmen wurde eine Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt. Die Resistenz gegenüber ist von 37,5% in 2012 auf 28,6% gesunken, wohingegen die Resistenzrate von Augmentin aufgrund der sensitiveren Testmethode nach EUCAST mit 24,7% (2012: 11,4%) stark zugenommen hat. Daraus kann man schliessen, dass Haemophilus influenzae, die eine Beta-Laktamase bilden, abgenommen und die Stämme, die ein verändertes Penicillin-Bindeprotein (PBP3) tragen, zugenommen haben 2. Diese Resistenzraten liegen immer noch weit über dem gesamtschweizerischen Durchschnitt von 18,1% für und 9,9% für Augmentin im Jahr Allerdings steigen diese Raten auch in der gesamten Schweiz kontinuierlich seit Das Resistenzniveau von sank von 25,3% in 2012 auf 18,4% in 2013, das von Cefpodoxim von 13,6% auf 4,1%. Doxycyclin-resistente Stämme wurden 2013 keine nachgewiesen (2012: 1,2%). Gegenüber Makroliden sind alle Haemophilus influenzae-stämme erwartungsgemäss resistent (Wildtyp-Isolate sind nach EUCAST als intermediär empfindlich kategorisiert). Multiresistente gramnegative Erreger Die letzten Jahrzehnte waren durch eine zunehmende Ausbreitung grampositiver multiresistenter Erreger (MRSA, VRE) gekennzeichnet. In den letzten Jahren zeichnete sich zudem eine deutliche Zunahme der Resistenzen bei gramnegativen Stäbchenbakterien ab. MRSA oder VRE sind durch die Resistenz gegen ein bestimmtes Leitantibiotikum definiert. Diese Resistenz wird nur durch einen oder zwei Resistenzmechanismen ausgelöst, so dass die Bezeichnung MRSA oder VRE phänotypisch und genotypisch einheitlich ist. Diese Mechanismen haben nur in wenigen Spezies der einzelnen Gattungen eine klinische Bedeutung. Anders verhält es sich bei den multiresistenten gramnegativen Erregern, deren Resistenzeigenschaft phänotypisch als erweiterte Resistenz gegenüber Beta-Laktam-Antibiotika beschrieben wurde. Genotypisch können jedoch viele verschiedene resistenzvermittelnde Enzyme für diese Multiresistenz verantwortlich sein: Breitspektrum-Beta-Laktamasen (Extended-Spectrum Beta-Lactamases, ESBL) wurden erstmals 1983 beschrieben. Es handelt sich um eine Gruppe von Enzymen, die die 3. und 4. Generations- Cephalosporine hydrolysieren können. ESBL sind durch die Beta-Laktamase- Inhibitoren Sulbactam, Clavulansäu- 68 Luzerner Arzt 97/2014

5 re und Tazobactam hemmbar. Diese Eigenschaft kommt in der phänotypischen Labordiagnostik zur Anwendung. Mittlerweile geht man davon aus, dass die Inhibitor-Kombinationspräparate Amoxicillin/Clavulansäure und Piperacillin/Tazobactam bei in vitro-empfindlichkeit auch bei schweren Infektionen in vivo einsetzbar sind. Dadurch kann der zunehmende Verbrauch von Carbapenemen reduziert werden. Bei Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae sind ESBL besonders verbreitet. Ein weiterer Grund für eine Resistenz gegenüber 3. Generations-Cephalosporinen sind die AmpC-Beta-Laktamasen (AmpC-BL). Sie wurden erstmals 1988 beschrieben und zeigen ein breiteres Wirkspektrum als ESBL. AmpC-BL hydrolysieren zusätzlich die Cephamycine (Cefoxitin) und die Inhibitor-Kombinationspräparate. Sie sind in vitro durch Borsäure und Cloxacillin hemmbar diese Eigenschaft macht man sich für den labordiagnostischen Nachweis zu Nutze. Bei vielen Spezies wie Enterobacter cloacae und Citrobacter freundii sind die AmpC-BL chromosomal kodiert, während sie bei E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis und Salmonella sp. meist auf Plasmiden lokalisiert sind. Diese Plasmide können nicht nur spezies- sondern auch gattungsübergreifend weitergegeben werden. AmpC-BL-bildende Enterobakterien sind daher besonders spitalhygienisch relevante Erreger. Carbapenemasen sind Beta-Laktamasen, die in der Lage sind, Carbapeneme zu hydrolysieren und dadurch wirkungslos zu machen. Darüberhinaus spalten sie bis auf wenige Ausnahmen auch alle anderen Beta-Laktam-Antibiotika. Diese Plasmid-kodierten Carbapenemasen lassen sich nicht durch Beta-Laktamase-Inhibitoren hemmen. Man unterscheidet zahlreiche Carbapenemasen, wie die Klebsiella pneumoniae-carbapenemase (KPC), die New Delhi-Metallo-Beta-Laktamase (NDM) oder die Oxacillinase 48-Carbapenemase (OXA-48). Viele weitere werden unter der Gruppe der Metallo- Beta-Laktamasen zusammengefasst. Weitere Carbapenem-inaktivierende Mechanismen sind Impermeabilität der Bakterienwand oder bakterielle Efflux- Pumpen in Kombination mit ESBL und AmpC-BL. Angesichts dieser vielen verschiedenen genotypischen Resistenzmechanismen eignet sich deren Namen (ESBL, AmpC, etc.) nicht dafür, alle klinisch relevanten multiresistenten gramnegativen Bakterien einheitlich zu erfassen. Auch phänotypische Beschreibungen wie MDR (multidrug-resistant), XDR (extensively drug-resistant) oder PDR (pandrug-resistant) haben sich im Alltag nicht bewährt. Vor diesem Hintergrund erarbeitete die Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) beim Robert Koch-Institut eine umfassende Definition für alle multiresistenten Enterobakterien sowie Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii, welche die klinische Relevanz in den Mittelpunkt stellt 6. Ausgehend von vier bakteriziden Antibiotikagruppen wurden die phänotypischen Resistenzkategorien 3MRGN (multiresistente gramnegative Stäbchenbakterien mit Resistenz gegen Acylureidopenicilline, 3. / 4. Generations- Cephalosporine und Fluorochinolone) und 4MRGN (zusätzliche Resistenz gegen Carbapeneme) festgelegt. Diese Einteilung bezieht sich ausschliesslich auf das Resistenzverhalten der Bakterien ohne Berücksichtigung der Virulenzeigenschaften und definiert die klinisch und spitalhygienisch relevanten multiresistenten gramnegativen Erreger. E. coli E. coli gehört zur residenten menschlichen und tierischen Darmflora und ist fakultativ pathogen. Es handelt sich dabei um den häufigsten gramnegativen Erreger von Bakteriämien und den häufigsten Erreger von ambulant erworbenen Harnwegsinfektionen. Des Weiteren erstreckt sich das Spektrum der Infektionen von Peritonitis, Cholezystitis, Wundinfektionen, Pneumonie, Säuglings-Meningitiden bis hin zu Lebensmittel-assoziierten gastrointestinalen Infektionen. Bei den obligat pathogenen E.coli-Stämmen werden je nach Pathogenese und Krankheitsbild fünf Gruppen unterschieden: Enteropathogene (EPEC), enteroaggregative (EAEC), enteroinvasive (EIEC), enterotoxische (ETEC) und enterohämorrhagische (EHEC) E. coli-stämme wurden 3593 E. coli-stämme isoliert, bei 3112 Isolaten wurde eine Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt. Sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich wurde E. coli am häufigsten aus Harnwegsmaterialien (vgl. Tabelle 7) isoliert und am zweithäufigsten aus Blutkulturen (Tabelle 6). Tabelle 6: Materialverteilung von E. coli: stationär ambulant Tabelle 7: Resistenzsituation der häufigsten Erreger von Harnwegsinfektionen aus stationärer und ambulanter Versorgung, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Abbildung 3: E. coli Resistenzverlauf Die Resistenzrate gegenüber ist von 41,8% (2012) leicht angestiegen auf 42,7% (2013) und liegt geringfügig unter der gesamtschweizerischen Rate von 46,3% (2012). Aminoglykoside werden wegen ihrer geringen therapeutischen Breite und zahlreicher unerwünschter Nebenwirkungen immer seltener eingesetzt. Sie sind jedoch v.a. im intensivmedizinischen Bereich eine wichtige Reserve-Therapieoption. Die Resistenzrate für Gentamycin sank von 27,4% in 2012 auf 22,1% in 2013 und die Rate gegenüber Tobramycin von 6,9% auf 6,3%. Fluorochinolone sind eine wichtige Therapieoption bei schweren Infektionen mit E. coli. Die Resistenzrate gegenüber blieb 2013 weitgehend stabil bei 19,2% (2012: 19,4%). Die Resistenz gegenüber ist 2013 um 1,1% auf 28,5% angestiegen. Dieser Wert stimmt weitgehend mit der gesamtschweizerischen Resistenzrate von 27,4% (2012) überein. ESBL-Bildner 2013 wurden bei der Bioanalytica 124 ESBL-bildende Isolate (resistent gegenüber 3. und 4. Generations-Cephalosporinen) nachgewiesen (Tabelle 8). Darunter waren ESBL-bildende E. coli mit 116 Stämmen am häufigsten. Dies entspricht einem Anteil von 3,7% der getesteten E. coli-stämme (2012: 4,3%). ESBL-bildende E. coli spielen weltweit eine wichtige Rolle als Erreger von Harnwegsinfektionen im ambulanten Bereich und so wurden auch bei der Bioanalytica 113 der ESBL-bildenden E. coli aus Urinen isoliert, davon 107 im ambulanten und sechs im stationären Bereich. Die Therapie einer Harnwegsinfektion mit ESBL-bildenden E. coli war aufgrund der ausgeprägten Ko-Resistenz zu (73,3%) und (75,0%) schwierig. Von den bei Harnisolaten routinemässig getesteten Antibiotika zeigte sich lediglich Fosfomycin mit einer Resistenzrate von nur 5,8% als häufig noch wirksam (Carbapeneme werden bei Harnisolaten nicht routinemässig überprüft). Materialien Urine Wundmaterialien Respirat. Proben Blutkulturen Sons ge ambulant sta onär ambulant sta onär ambulant sta onär ambulant s ta onär ambulant sta onär Ers solate Ers solate Tabelle 6: Materialverteilung von E. coli: stationär ambulant Luzerner Arzt 97/

6 Januar bis Dezember 2013 ambulant sta onär Oxacillin Norfloxacin Fosfomycin Nitrofurantoin Escherichia coli 1 42, , , , , , , ,2 85 Proteus mirabilis 34, , , , , , , ,0* 84 HWI Bakterien Klebsiella pneumoniae 2 100,0* 295 4, , , , , , ,5 8 Enterobacter spp. 100,0* ,0* 76 80,3 76 2,6 76 3,9 76 0, ,8 69 Citrobacter spp ,0* , , , , , ,0 96 0,0 2 Staphylococcus saprophy cus 34,2 76 0,0 77 0,0 77 0,0 77 0,0 77 0,0 77 1,3 77 0,0 50 0,0 77 ber 2013 Staphylococcus aureus 71,6 74 1,4 74 1,4 74 1, , ,9 71 0,0 74 0,0 1 0,0 71 Enterococcus spp. 28, , ,0 62 8,3 60 2,9 35 sta onär Oxacillin Norfloxacin Fosfomycin Nitrofurantoin Escherichia coli 1 42, , , , , , ,0 46 0,0 6 Proteus mirabilis 15,4 13 0,0 13 0, , ,4 13 7,7 13 0, ,0* 6 HWI Bakterien Klebsiella pneumoniae 100,0* 57 1,8 57 5,3 57 3,5 57 7,0 57 5, ,4 14 Enterobacter spp. 100,0* ,0* 15 66,7 15 6,7 15 6, ,0 15 0,0 1 Citrobacter spp. 100,0* 18 55, ,3 18 0,0 18 0,0 18 5,6 18 0,0 2 0,0 1 Staphylococcus saprophy cus 0,0 1 0,0 1 0,0 1 0,0 1 0,0 1 0,0 1 0,0 1 0,0 1 0,0 1 Staphylococcus aureus 77,8 9 0,0 9 0,0 9 0,0 9 11,1 9 11,1 9 0,0 9 0,0 3 0,0 9 Enterococcus spp. 46, , , ,3 11 0,0 5 E rläuterungen: < 1 1 bis 50 > 50 nur Ers solate eines Pa enten wurden berücksich gt fe gedruckte Zahl: Anteil der resistenten Testungen in % Tiefgestellte Zahlen: Anzahl getesteter Bakterien, leere Felder: nicht getestet intermediär empfindlich getestete Ergebnisse wurden als resistent bewertet (I=R) * intrinsische Resistenz 1 davon 6 ESBL Tabelle 7: Resistenzsituation der häufigsten Erreger von Harnwegsinfektionen aus stationärer und ambulanter Versorgung, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Abbildung 3: E. coli Resistenzverlauf Luzerner Arzt 97/2014

7 ESBL Januar bis Dezember 2013 Norfloxacin Fosfomycin Escherichia coli ESBL 1 100, , , , , , ,8 104 Klebsiella pneumoniae ESBL 2 100,0 4 75, ,0 1 75, , , ,0 1 ESBL Enterobacter cloace K. ESBL 3 100, , , ,0 2 Citrobacter freundii ESBL 4 100, , ,0 1 0,0 1 0,0 1 0,0 1 0,0 1 Morganella morganii 5 100, , , , , , , Urinproben, 2 Wunden und 1 Blutkultur Erläuterungen: 2 1 Urinprobe, 2 Wunden und 1 Punktat nur Ers solate eines Pa enten wurden berücksich gt 3 1 Wunde, 1 respirat. Probe fe gedruckte Zahl: Anteil der resistenten Testungen in % 4 1 Urinprobe Tiefgestellte Zahlen: Anzahl getesteter Bakterien, leere Felder: nicht getestet 5 1 Urinprobe intermediär empfindlich getestete Ergebnisse wurden als resistent bewertet (I=R) < 1 1 bis 50 > 50 Tabelle 8: Resistenzsituation der ESBL-Bildner, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Die restlichen ESBL-Bildner verteilten sich auf vier Klebsiella pneumoniae-, zwei Enterobacter cloacae-stämme und einen Morganella morganii und einen Citrobacter freundii-stamm. Carbapenemase-produzierende Enterobakterien (CPE) Carbapeneme sind Beta-Laktam-Antibiotika mit erweitertem Wirkungsspektrum. Sie erfassen den Grossteil der klinisch relevanten gramnegativen Bakterien, inklusive ESBL-Bildner. Die rasche weltweite Ausbreitung von Enterobakterien mit enzymvermittelter Resistenz gegenüber Carbapenemen stellt die derzeit bedrohlichste Resistenzentwicklung dar. In einigen Ländern Europas (Griechenland, Italien, Ungarn, Irland) und ausserhalb Europas (mittlerer und ferner Osten, Nordafrika und USA) sind CPE sehr verbreitet (Abb. 4) 7. In der Schweiz sind CPE zur Zeit noch selten (2012: 158 CPE). Da CPE ein hohes nosokomiales Transmissionspotential haben 8, ist auf Patienten mit vorausgegangener medizinischer Behandlung in Ländern mit hoher CPE-Prävalenz jedoch ein besonderes Augenmerk zu legen. Bei der Bioanalytica wurde 2013 phänotypisch eine Resistenz oder intermediäre Empfindlichkeit gegen Carbapeneme bei einem E. coli-, zwei Klebsiella pneumoniae- und jeweils drei Citrobacter freundii- und Enterobacter cloacae-stämmen beobachtet. Eine molekularbiologische Bestätigung wurde nicht durchgeführt. Die Resistenz bei den Enterobacter cloacae beruhte auf AmpC-BL-Produktion und Efflux. Morganella morganii und Proteus species besitzen natürlicherweise eine geringe Empfindlichkeit gegenüber Imipenem. Abbildung 4: Vorkommen von Carbapenemase-produzierenden Enterobakterien in Europa, Stand März Quelle: The European Survey on carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (EuSCAPE) 7 3 MRGN und 4 MRGN Abbildung 5 zeigt die Anzahl der Isolate in der phänotypischen Resistenzkategorie 3MRGN für die Gruppe der Enterobakterien, die 2012 und 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Die Zahl der 3MRGN-E. coli stieg leicht von 16 Stämmen 2012 auf 19 Stämme im Jahr MRGN-Klebsiella pneumoniae-stämme wurden 2012 fünf und 2013 nur zwei nachgewiesen. Bei Citrobacter freundii und Enterobacter cloacae wurde 2013 jeweils ein 3MRGN-Stamm nachgewiesen. Abbildung 5: 3MRGN, die 2012 und 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Enterobakterien der Kategorie 4MRGN (zusätzlich noch Carbapenem-resistent) wurden bei der Bioanalytica bisher noch nicht isoliert. Fazit Regionale Resistenztrends 2013 J Auch 2013 wurden keine resistenten Staphylococcus aureus isoliert. J Penicillin hat nach wie vor eine gute Wirksamkeit gegenüber Pneumokokken. Falls eine Penicillin-Allergie besteht sind die Makrolide sehr gut wirksam. J Es traten 2012 und 2013 keine -resistenten Enterokokken auf. J Orale Cefalosporine der 3. Generation haben eine sehr gute Wirksamkeit gegenüber Haemophilus influenzae. Die Resistenzrate von Cefpodoxim sank auf 4,1%. K Die MRSA-Rate ist gegenüber 2012 nur geringfügig gestiegen auf 6,3%. Diese Rate ist regional, national und international jedoch als niedrig zu bewerten. L Bei Haemophilus influenzae hat die Resistenzrate von Augmentin stark zugenommen und liegt weit über dem schweizerischen Durchschnitt. L Die Resistenzproblematik bei den gramnegativen Stäbchenbakterien bleibt weiterhin bestehen, Tendenz zunehmend (Zunahme von 3MRGN und weltweite Ausbreitung von CPE). L Bei E. coli ist die Resistenzrate von auf 28,5% angestiegen und blieb bei mit 19,2% auf hohem Niveau stabil. L ESBL-Bildner werden am häufigsten bei ambulant erworbenen Harnwegsinfektionen isoliert und sind meist zusätzlich noch resistent gegenüber und. Luzerner Arzt 97/

8 Abbildung 4: Vorkommen von Carbapenemase-produzierenden Enterobakterien in Europa, Stand März Quelle: The European Survey on carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (EuSCAPE) 7. Abbildung 5: 3MRGN, die 2012 und 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. 72 Luzerner Arzt 97/2014

9 Kontaktadressen: Dr. med. Sigrid Pranghofer Laborleiterin FAMH medizinische Mikrobiologie Ivo Amrein Stv. Leitender biomedizinischer Analytiker HF Bioanalytica AG Maihofstrasse 95a 6000 Luzern 6 Dr. med. Sigrid Pranghofer Laborleiterin FAMH medizinische Mikrobiologie sigrid.pranghofer@bioanalytica.ch Ivo Amrein Stv. Leitender biomedizinischer Analytiker HF ivo.amrein@bioanalytica.ch Tabelle 10: Resistenzsituation der häufigsten Bakterien-Isolate aus respiratorischen Materialien, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Tabelle 11: Resistenzsituation der häufigsten Bakterien-Isolate aus Blutkulturen, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Fussnoten: 1) Pranghofer S, Amrein I: Resistenzsituation klinisch relevanter Erreger in der Zentralschweiz. Luzerner Arzt 2013; 2(93): ) Bundesamt für Gesundheit (BAG), Schweiz, 2013, Antibiotikaresistenzen: EDI und WBF geben Startschuss zur Erarbeitung eines nationalen Programms, antibiotikaresistenz 3) European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), eucast.org 4) Schweizerisches Zentrum für Antibiotikaresistenzen, 5) European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), 6) Empfehlung der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) beim Robert Koch-Institut (RKI) zu Hygienemassnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit multiresistenten gramnegativen Stäbchen. Bundesgesundheitsblatt 2012; 55: ) European Centre for Disease Prevention and Control. Carbapenemase-producing bacteria in Europe: interim results from the European Survey on carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (EuSCAPE) project. Stockholm: ECDC; ) Munoz-Price LS, Poirel L, Bonomo RA, Schwaber MJ, Daikos GL, Cormican M, et al.: Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. Lancet Infect Dis 2013; 13: Januar bis Dezember 2013 Penicillin Bakterien bei Wundinfekten Piperacillin/Tazobactam Oxacillin Ce riaxon Ce azidim Cefepim Imipenem Levofloxacin Doxycyclin Erythromycin Clindamycin Gentamycin Fusidinsäure Staphylococcus aureus 1 82, , , , , , , , , , , , , , ,4 204 Enterokokken spp. 18, , , ,0 68 0,0 75 Escherichia coli 2 44, , ,8 68 4,4 68 2,9 68 1,5 68 0,0 68 4,4 68 2, ,1 68 2,7 37 Klebsiella spp , ,3 28 3, , , ,0 25 0, ,5 26 5, ,5 26 5,6 18 Enterobacter spp , ,0 30 6, , ,7 30 3,3 30 6,7 30 3,3 30 0, ,3 30 5,9 17 Citrobacter spp. 100, , ,0 21 9,5 21 9,5 21 0,0 21 0,0 20 9, ,0 10 4,8 21 0,0 11 Proteus spp. 42,5 40 2,0 49 3,8 52 2,0 51 2,0 51 0,0 52 9,6 52 6,2 48 4,0 25 7,3 41 3,7 27 Pseudomonas aeruginosa 9,2 87 8,0 87 6, ,0 86 9, ,7 44 2, davon 26 MRSA < 1 1 bis 50 > 50 2 davon 2 ESBL davon 3 ESBL davon 1 ESBL Tabelle 9: Resistenzsituation der häufigsten Bakterien-Isolate aus Wundmaterialien, Biopsien und Punktaten, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Luzerner Arzt 97/

10 Januar bis Dezember 2013 Penicillin Piperacillin/Tazobactam Cefpodoxim Ce riaxon Ce azidim Cefepim Imipenem Levofloxacin Doxycyclin Erythromycin Clindamycin Gentamycin Streptococcus pneumoniae 7,4* 27 0,0 24 0,0 24 0,0 23 0,0 27 0,0 18 0,0 27 7,4 27 3,8 26 0,0 20 3,7 27 0,0 27 Haemophilus influenzae 26, ,4 64 6,3 64 4,7 64 1, ,3 64 0, ,0 36 Moraxella catarrhalis 100,0 12 5,0 20 5,0 20 0,0 19 0,0 20 0,0 19 7,7 13 Pseudomonas aeruginosa 7,1 28 7,1 28 3, , , , ,8 17 Stenotrophomonas maltophilia 0,0 10 0,0 10 Escherichia coli 34, ,0 23 4,3 23 0,0 23 0,0 23 0,0 23 0, ,0 23 0,0 9 17,4 23 0,0 10 Klebsiella oxytoca 100,0 13 7,7 13 7,7 13 7,7 13 7,7 13 0,0 13 0,0 13 0,0 13 0,0 3 0,0 13 0,0 4 Klebsiella pneumoniae 100,0 14 7, ,4 14 7,1 14 7,1 14 0,0 14 0,0 14 7,1 14 0,0 5 7,1 14 0,0 6 respiratorische Isola onen (keine ESBL) < 1 1 bis 50 > 50 * die Stämme waren intermediär empfindlich gegenüber Penicillin Tabelle 10: Resistenzsituation der häufigsten Bakterien-Isolate aus respiratorischen Materialien, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. Januar bis Dezember 2013 Penicillin Piperacillin/Tazobactam Oxacillin Ce riaxon Ce azidim Cefepim Imipenem Levofloxacin Doxycyclin Erythromycin Clindamycin Gentamycin FFusidinsäure Staphylococcus aureus 1 75, ,0 16 6,3 16 6,7 15 6,7 15 6,3 16 6,3 16 0,0 16 0,0 16 6, ,8 16 6,3 16 0,0 16 0,0 13 0,0 4 Koagulasenega ve Staphylokokken 86, , , , , , , , , , , , ,7 58 0, ,0 20 Enterokokken spp. 33,3 6 33,3 6 33, ,0 6 0,0 6 Streptococcus pneumoniae 0,0 15 0,0 15 0,0 15 0,0 15 0,0 15 0,0 12 6,7 15 6,7 15 0,0 14 0,0 5 0,0 15 0,0 15 Escherichia coli 2 40,0 18,2 3,6 0,0 10,0 24,1 6, , ,8 55 1, , Blutkulturisolate Klebsiella spp. 100,0 15 0,0 15 0,0 15 0,0 15 0,0 15 0,0 15 0,0 15 6, ,1 9 6,6 15 0, davon 1 MRSA < 1 1 bis 50 > 50 2 davon 1 ESBL Erläuterungen zu Tab. 9, 10 und 11: nur Ers solate eines Pa enten wurden berücksich gt fe gedruckte Zahl: Anteil der resistenten Testungen in % Tiefgestellte Zahlen: Anzahl getesteter Bakterien, leere Felder: nicht getestet intermediär empfindlich getestete Ergebnisse wurden als resistent bewertet (I=R) Tabelle 11: Resistenzsituation der häufigsten Bakterien-Isolate aus Blutkulturen, die 2013 bei der Bioanalytica isoliert wurden. 74 Luzerner Arzt 97/2014