Brustzentrum der Landeshauptstadt Stuttgart Fertilitätsprotektion unter Chemotherapie GNRH Analoga Pro und Contra

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1 Brustzentrum der Landeshauptstadt Stuttgart Fertilitätsprotektion unter Chemotherapie GNRH Analoga Pro und Contra Prof.Dr.med.U.Karck Ärztlicher Direktor Frauenklinik KlinikumStuttgart Zentrum für Gynäkologische Krebserkrankungen

2 Ovarialfunktion Pro Zyklus werden ca Primordialfollikel rekrutiert

3 Das Recruitment ist teilweise FSH abhängig, teilweise unabhängig FSH;LH Ovulation Proliferation Selektion Dominanz Dominanter Follikel Startkohorte Atresie Zyklustag

4 Endorphin-Neurone Progesteron * - GnRH GABA Hypothalamus Noradrenalin Dopamin Estrogen * Hypophyse Inhibin Ovar FSH/LH

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6 Eine Chemotherapie schädigt und zerstört in den wachsenden Follikeln auch die Funktion von Granulosazellen und weiteren Elementen des Cumulus Oophorus Inhibin Estradiol FSH, LH Mehr Primordialfollikel gehen ins Recruitment Schnellerer Verbrauch an PF POF!

7 Ovarialtoxizität der Chemotherapie

8 Ovarialtoxizität einer Chemotherapie Ovarialtoxizität = Dosis Medikamententyp Dauer Alter der Frau

9 Besonders toxisch: Alkylantien, z.b Cyclophosphamid, Therapie mit Alkylantien erhöht Risiko für prämature Menopause um Faktor 9! Ab dem 35. Lebensjahr ist die Anzahl von Primordialfollikeln bereits so stark reduziert, dass bereits geringe ovarialtoxische Effekte faktisch zu einem Verlust der Reproduktionsfähigkeit führen können.

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14 Was wollen Krebspatientinnen? Schover et al., (Cancer, 1999, 86: ) Befragung 3-5 Jahre nach einer Krebstherapie 76% der Befragten, die zum Zeitpunkt der Krebstherapie kinderlos waren, wünschten sich in Zukunft ein Kind. Unter jenen Befragten, die bereits Kinder hatten, waren es durchschnittlich 29%. Durchschnittlich 93% der Befragten fühlten sich für eine Elternschaft gesund genug. 63% wünschten sich ein Kind selbst bei einem vorzeitigen Tod.

15 GnRH A zum Schutz der Ovarien unter Chemotherapie Die Grundlage einer solchen Therapie ist die wesentlich geringere Schädigung des Ovars durch eine Chemotherapie bei präpubertären Mädchen. Da ruhende Ovarien, d.h. Ovarien ohne FSH-Stimulation, weniger empfänglich für toxische Chemotherapien sind, wird die FSH-Ausschüttung postpubertärer Frauen mit Hilfe von GnRH-Agonisten gehemmt. Blockade des FSH abhängigen Recruitments!

16 Studien Prospektiv, randomisierte Studie Triptorelin +/- bei Frauen und Chemotherapie bei Lymphomen, 84 Frauen 1 Jahr follow up Triptorelin + NET NET AMH 1,4 +/- 0,35 0,5 +/-0,15 Metrorrhagie 15,6% 38,4% JCO, 2013, Demeestere et al

17 Studien Retrospektive Studie GNRH A vs DMPA vs Nil bei 101 Frauen unter myelosuppressiver Therapie mit Thrombocytopenie Pts Schwere vaginale Blutung GNRH-A 39 Pts DMPA 42 Pts NIL (21%) 9 (40%) Cancer 2006, Meirow et aldemeestere et al

18 Studien Prospektiv, randomisierte Studie, 80 Frauen mit Mammakarzinom unter 40, Chemotherapie +/- GNRH-A GnRH A Nil Wiedereinsetzen 89,6% 33,3% Mens Ovulation 69,2% 25,6% Badawy et al Fertil Steril 2009

19 Studien Prospektiv, randomisiert, multizentrische Studie, 281 prämenopausale Frauen mit Mammakarzinom, Chemotherapie +/- GnRH A GnRH-A Nil No mens plus high FSH 8,9% 25,9% RR POF 0,28 JAMA 2011, Del Mastro et al

20 Meta-Analysen Zwischen 2010 und 2014 sind 6 Meta-Analysen zum Thema Auswirkung von GnRH Analoga beim Mammakarzinom publiziert worden! Publikation BenAharon etal Breast Cancer TreatRes, 2010 Bedawy et al. FertilSteril 2011 Chen et al Cochrane 2011 Befunde Weniger Amenorhoe, RR 0,26; Höhere Schwangerschaftsrate Höhere Ovulationsrate, weniger Amenorrhoe Höhere Ovulationsrate, weniger Amenorhoe, aber nicht für nasal GnRH-A

21 Meta-Analysen II Zwischen 2010 und 2014 sind 6 Meta-Analysen zum Thema Auswirkung von GnRH Analoga beim Mammakarzinom publiziert worden! Publikation Yang 2013, Breast Del Mastro 2013, Cancer Treat Rev Befund 528 MaCa Pts, weniger POF 765 pts, less POF, (OR = 0,43) Sun 2014 Int J Oncol 621 pts, less POF (RR = 0,45), 9,7% vs 26,7%

22 Studien- Fazit Richtig: nicht alle Frauen werden nach einer Chemotherapie amenorrhoisch, und GnRH-A können nicht bei alle Frauen die Entwicklung eines prämaturen Untergangs der Ovarien verhindern,

23 Studien Meta Analysen- Fazit Wir haben Level I Evidenz, dass eine gleichzeitig durchgeführte GnRH-A Therapie bei Frauen, die eine Chemotherapie erhalten, dazu führt, dass die ovarielle Reserve weniger stark angegriffen wird und bei mehr Frauen die Ovarialfunktion erhalten bleibt

24 Kasuistik Pat. MS * 1986, Z.n. M.Hodgkin behandelt 2008 mit 8 Zyklen BEACOPP AMH aktuell: < 0,05 Kinderlosisgkeit hat einen dramatischen Effekt auf den persönlichen Lebensentwurf

25 Plädoyer Wer bei dieser Beweislage Frauen, die eine Chemotherapie erhalten müssen, die gleichzeitige Gabe von Fertilitäts- und Ovarialfunktions erhaltenden GnRH Analoga vorenthält, verkennt die Bedürfnisse der Frauen, die sich in der Regel trotz einer malignen Erkrankung den Erhalt ihrer Fertilität dringend wünschen.

26 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

27 LH Cholesterol Pregnenolon Theka Zelle 3-B-OHDH Progesteron 17-OH-Prog 17-Hydroxylase 17,20 Lyase Androstenedion 17-B-Red. Testosteron + FSH - - Granulosa Zelle Östron Aromatase Östradiol Inhibin

28 Vorgehensweise Werden GnRH-Agonisten während einer Chemotherapie appliziert, so sollte die Gabe idealerweise 1 Woche vor dem Beginn der Chemotherapie verabreicht werden, da die initiale FSH-Freisetzung (flare up) zu einer ungewünschten ovariellen Stimulation führt. Ist das Zeitfenster bis zum Beginn der Chemotherapie deutlich kürzer als eine Woche, so besteht entweder die Möglichkeit, die GnRH-Agonisten mit GnRH- Antagonisten zu kombinieren, um den Flare up zu verringern oder die erste Gabe des GnRH-Agonisten erst 1-2 Wochen nach dem 1. Zyklus der Chemotherapie zu applizieren.

29 c) Follikelphase Lutealphase GnRH-Pulsatilität 60 Min 4 Std b) LH FSH a) E2 Prog -14 O +14 Startkohorte Sekundärfollikel Ovulation Gelbkörperphase Graf scher Follikel Menstruation Sekretorische Phase Menstruation