β-crosslaps/serum β-crosslaps/serum (β-ctx in Serum) Elecsys 2010 MODULAR ANALYTICS E170 cobas e 411 cobas e 602

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1 (β-ctx in Serum) Deutsch Anwendungszweck Immunologischer in vitro Test zur quantitativen Bestimmung von Abbauprodukten aus Typ I Kollagen in Humanserum und -plasma als Hilfsmittel zur Beurteilung der Knochenresorption. Der Test wird eingesetzt zur Unterstützung der Verlaufskontrolle von antiresorptiven Therapien (z.b. Bisphosphonat, Hormonersatztherapie (Hormon-Replacement-Therapy, HRT)) bei postmenopausalen Frauen sowie bei Personen mit diagnostizierter Osteopenie. Der ElektroChemiLumineszenz ImmunoAssay ECLIA ist zur Durchführung an Elecsys und cobas e Immunoassay-Systemen vorgesehen. Zusammenfassung Mehr als 90 der organischen Knochenmatrix besteht aus Typ I Kollagen, das bevorzugt im Knochen synthetisiert wird. 1 Im Knochen findet ein geregelter Auf- und Abbau der Grundsubstanz statt. Während des normalen Knochenstoffwechsels wird reifes Typ I Kollagen abgebaut, Bruchstücke gelangen ins Blut und werden über die Niere ausgeschieden. Bei physiologisch (im Alter) oder pathologisch (z.b. bei Osteoporose) erhöhter Knochenresorption wird vermehrt Typ I Kollagen abgebaut, entsprechend steigt der Spiegel von Kollagenbruchstücken im Blut an. Durch die Bestimmung dieser Knochenresorptions-Marker lässt sich die Aktivität der Osteoklasten ermitteln. Besonders relevante Kollagen Typ I Bruchstücke sind die β isomerisierten C terminalen Telopeptide (β CTx). 2,3 Diese isomerisierten Telopeptide sind hoch spezifisch für den Abbau des im Knochen vorkommenden Typ I Kollagens. Erhöhte Serumspiegel von isomerisierten C terminalen Telopeptiden des Typ I Kollagens wurden bei Patienten mit gesteigerter Knochenresorption beschrieben. Die Serumspiegel normalisieren sich unter antiresorptiver Therapie. 4,5,6,7 Es wird empfohlen, die Bestimmung der C terminalen Telopeptide im Serum zur Effizienzkontrolle von antiresorptiven Therapien (z. B. Bisphosphonat, Hormonersatztherapie (Hormon-Replacement-Therapy, HRT)) bei Osteoporose oder anderen Knochenerkrankungen einzusetzen. Hierdurch können die Therapie induzierten Veränderungen bereits wenigen Wochen gewiesen werden. 6,8 Der Elecsys β CrossLaps/serum Test ist spezifisch für quervernetzte isomerisierte Typ I Kollagen Fragmente, unabhängig von der Natur der Quervernetzung (z. B. Pyrrole, Pyridinoline usw. 9 ). Die Spezifität wird durch den Einsatz zweier monoklonaler Antikörper, die jeweils lineare Oktapeptide β 8AA (EKAHD β GGR) erkennen, gewährleistet. Der Elecsys β CrossLaps/serum Test quantifiziert somit alle Fragmente aus dem Typ I Kollagenabbau, die das isomerisierte Oktapeptid β 8AA zweifach enthalten (β CTx). 6,7 Testprinzip Sandwichprinzip. Gesamtdauer des Tests: 18 Minuten 1. Inkubation: 50 µl Probe und ein biotinylierter monoklonaler anti β CrossLaps Antikörper werden zusammen inkubiert, wobei das Antigen der Probe von den Serumbestandteilen freigesetzt wird. 2. Inkubation: Nach Zugabe von Streptavidin beschichteten Mikropartikeln und eines mit Ruthenium-Komplex a) markierten, monoklonalen β CrossLaps spezifischen Antikörpers wird ein Sandwichkomplex gebildet, der über die Biotin-Streptavidin Wechselwirkung an die Festphase gebunden wird. Das Reaktionsgemisch wird in die Messzelle überführt, wo die Mikropartikel durch magnetische Wirkung auf die Oberfläche der Elektrode fixiert werden. Da werden die ungebundenen Substanzen mit ProCell/ProCell M entfernt. Durch Anlegen einer Spannung wird die Chemilumineszenzemission induziert und mit dem Photomultiplier gemessen. Elecsys 2010 MODULAR ANALYTICS E170 cobas e 411 cobas e 601 cobas e 602 Die Ergebnisse werden anhand einer Kalibrationskurve ermittelt. Diese wird durch eine 2 Punkt-Kalibration und eine über den Reagenzbarcode mitgelieferte Masterkurve gerätespezifisch generiert. a) Tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(II)-Komplex (Ru(bpy) ) Reagenzien gebrauchsfertige Lösungen Auf dem Reagenz-Rackpack-Etikett ist CROSSL angegeben. M R1 R2 Streptavidin beschichtete Mikropartikel (Deckel transparent), 1 Flasche, 6.5 ml: Streptavidin-beschichtete Mikropartikel, 0.72 mg/ml; Konservierungsmittel. Anti β CrossLaps Ak~Biotin (Deckel grau), 1 Flasche, 10 ml: Biotinylierter monoklonaler Anti β CrossLaps-Antikörper (Maus) 2.5 mg/l; Phosphatpuffer 100 mmol/l, ph 7.2; Konservierungsmittel. Anti β CrossLaps Ak~Ru(bpy) (Deckel schwarz), 1 Flasche, 8 ml: Monoklonaler Anti β CrossLaps-Antikörper (Maus) markiert mit Ruthenium-Komplex 2.4 mg/l; Phosphatpuffer 100 mmol/l, ph 7.2; Konservierungsmittel. Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise In-vitro-Diagnostikum. Die beim Umgang mit Laborreagenzien üblichen Vorsichtsmaßnahmen beachten. Die Entsorgung aller Abfälle ist gemäß den lokalen Richtlinien durchzuführen. Sicherheitsdatenblatt auf Anfrage für berufsmäßige Benutzer erhältlich. Schaumbildung bei allen Reagenzien und Probenarten (Proben, Kalibratoren und Kontrollen) vermeiden. Reagenz-Handhabung Die in der Packung befindlichen Reagenzien sind gebrauchsfertig zu einer untrennbaren Einheit zusammengefügt. Alle für die korrekte Anwendung benötigten Informationen werden über die jeweiligen Barcodes eingelesen. Lagerung und Haltbarkeit Aufbewahrung bei 2 8 C. Nicht einfrieren. Die Elecsys Reagenzpackung aufrecht stehend aufbewahren, um eine komplette Verfügbarkeit der Mikropartikel während des automatischen Mischens vor Gebrauch zu gewährleisten. Haltbarkeit: ungeöffnet bei 2 8 C dem Öffnen bei 2 8 C auf den Geräten bis zum angegebenen Verfallsdatum 12 Wochen 8 Wochen Probenentnahme und Vorbereitung Nur die folgend aufgeführten Proben wurden getestet und können verwendet werden. Serum, entnommen mit Standard-Probenentnahmeröhrchen. K 2 EDTA-, K 3 EDTA- und Li Heparin-Plasma. Bewertung: Wiederfindung des Probenwertes bei einer Konzentration > 0.5 oder absolute Abweichung ± 0.05 bei einer Probenkonzentration 0.5 oder Steigung / 5

2 (β-ctx in Serum) + Achsenabschnitt < ± 2 x analytische Nachweisgrenze (LDL) + Korrelationskoeffizient > Proben sollten morgens nüchternen Personen entnommen werden. Für Langzeituntersuchungen ist die Probenabnahme immer unter gleichen Bedingungen wie bei der Erstprobe durchzuführen, da die β CTx- Konzentration im Serum in gewissem Maß einem zirkadianen Rhythmus unterliegt. Vorzugsweise K 2 EDTA oder K 3 EDTA Plasma verwenden, da es eine bessere Haltbarkeit aufweist als Serum. Haltbarkeit Serum: 6 Stunden bei C, 8 Stunden bei 2 8 C. Haltbarkeit Li Heparinplasma: 4 Stunden bei C, 8 Stunden bei 2 8 C. Haltbarkeit K 2 EDTA und K 3 EDTA Plasma: 24 Stunden bei C, 8 Tage bei 2 8 C. Haltbarkeit Serum, Heparin und EDTA Plasma: 3 Monate bei 20 C. Für längere Aufbewahrung bei 70 C lagern. Nur einmal einfrieren. Hämolyse (Hb > 0.5 g/dl) führt zu erniedrigten β CTx-Konzentrationen. Die aufgeführten Probenarten wurden mit einer Auswahl an handelsüblichen Probenentnahmeröhrchen, die zu diesem Zeitpunkt erhältlich waren, getestet, d.h. nicht alle erhältlichen Röhrchen aller Hersteller wurden getestet. Probenentnahmesysteme von verschiedenen Herstellern können unterschiedliche Materialien enthalten, die die Testergebnisse im Einzelfall beeinflussen können. Bei der Verwendung von Primärröhrchen (Probenentnahmesysteme) sind die Anweisungen des Herstellers zu beachten. Proben, die Präzipitate enthalten, müssen vor dem Test zentrifugiert werden. Keine hitzeinaktivierten Proben verwenden. Keine mit Azid stabilisierten Proben und Kontrollen verwenden. Es muss sichergestellt werden, dass die Temperatur der Proben, Kalibratoren und Kontrollen zur Messung C beträgt. Auf den Geräten befindliche Proben, Kontrollen und Kalibratoren sollten wegen möglicher Verdunstungseffekte innerhalb von 2 Stunden vermessen werden. Gelieferte Materialien Siehe "Reagenzien - gebrauchsfertige Lösungen". Zusätzlich benötigte Materialien , β CrossLaps CalSet, für 4 x 1 ml , PreciControl Varia, für je 2 x 3 ml PreciControl Varia 1 und 2 Allgemein übliche Laborausrüstung Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170 oder cobas e Gerät Zubehör für Elecsys 2010 und cobas e 411 Geräte: , ProCell, 6 x 380 ml Systempuffer , CleanCell, 6 x 380 ml Messzellen- Reinigungslösung , Elecsys SysWash, 1 x 500 ml Zusatz zum Waschwasser , Adapter für SysClean , Elecsys 2010 AssayCup, 60 x 60 Reaktionsgefäße , Elecsys 2010 AssayTip, 30 x 120 Pipettenspitzen Zubehör für MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 601 und cobas e 602 Geräte: , ProCell M, 2 x 2 L Systempuffer , CleanCell M, 2 x 2 L Messzellen-Reinigungslösung , PC/CC Cups, 12 Gefäße zum Vortemperieren von ProCell M und CleanCell M , ProbeWash M, 12 x 70 ml Reinigungslösung für den Runabschluss und zum Spülen bei Reagenzwechsel , AssayTip/AssayCup Combimagazin M, 48 Magazine je 84 Reaktionsgefäße bzw. Pipettenspitzen, Abfallbeutel , WasteLiner, Abfallbeutel , SysClean Adapter M Zubehör für alle Geräte: , Elecsys SysClean, 5 x 100 ml System- Reinigungslösung Testdurchführung Um eine einwandfreie Funktion des Tests sicherzustellen, sind die gerätespezifischen Anweisungen zu befolgen. Gerätespezifische Testanweisungen sind im entsprechenden Bedienungshandbuch zu finden. Das Aufmischen der Mikropartikel vor Gebrauch erfolgt automatisch. Testparameter über die auf den Reagenzien befindlichen Barcodes einlesen. Sollte in seltenen Ausnahmefällen der Barcode nicht gelesen werden können, ist die 15 stellige Zahlenfolge einzugeben. Gekühlt gelagerte Reagenzien vor Beladung auf ca. 20 C temperieren und in den Reagenzrotor (20 C) des Gerätes platzieren. Schaumbildung vermeiden. Temperieren der Reagenzien sowie Öffnen und Schließen der Flaschen erfolgt selbsttätig im Gerät. Kalibration Rückführbarkeit: Diese Methode wurde durch Einwaage von genau definierten synthetischen Peptid-Referenzstandards abgeglichen. Jedes Elecsys Reagenz hat ein Barcode-Etikett mit spezifischen Informationen zur Kalibration der Reagenzcharge. Die vorgegebene Masterkurve wird durch den Einsatz des entsprechenden CalSets an das Gerät angepasst. Kalibrationsfrequenz: Eine Kalibration muss einmal pro Charge mit frischem Reagenz erfolgen (maximal 24 Stunden dem die Reagenzpackung auf dem Gerät registriert wurde). Erneute Kalibration wird empfohlen: 8 Wochen bei Einsatz der gleichen Reagenzcharge 7 Tagen (bei Einsatz der gleichen Reagenzpackung auf dem Gerät) bei Bedarf: z. B. Qualitätskontrolle außerhalb des definierten Bereichs Qualitätskontrolle Zur Qualitätskontrolle ist PreciControl Varia einzusetzen. Zusätzlich können andere geeignete Kontrollmaterialien verwendet werden. Die Kontrollen der verschiedenen Konzentrationsbereiche sind in Einfachbestimmung bei Gebrauch des Tests mindestens 1 x pro 24 Stunden, 1 x pro Reagenzpackung und anlässlich einer Kalibration mitzuführen. Die Kontrollintervalle und Kontrollgrenzen sind den individuellen Anforderungen jedes Labors anzupassen. Die Ergebnisse müssen innerhalb der definierten Bereiche liegen. Jedes Labor sollte Korrekturmaßnahmen für den Fall festlegen, dass Werte außerhalb der festgelegten Grenzen liegen. Bei der Qualitätskontrolle die entsprechenden Gesetzesvorgaben und Richtlinien beachten. Berechnung Das Gerät berechnet automatisch die Analytkonzentration jeder Probe (wahlweise in oder pg/ml). Einschränkungen des Verfahrens - Interferenzen Der Test wird nicht beeinflusst durch Ikterus (Bilirubin < 1112 µmol/l bzw. < 65 mg/dl), Hämolyse (Hb < 0.3 mmol/l bzw. < 0.5 g/dl), Lipämie (Intralipid < 1500 mg/dl) und Biotin (< 123 nmol/l bzw. < 30 ). Bewertung: Wiederfindung ± 10 vom Ausgangswert. Bei Patienten unter Therapie mit hohen Biotin-Dosen (> 5 mg/tag) sollte die Probenentnahme mindestens 8 Stunden der letzten Applikation erfolgen. Es wurden keine Einflüsse durch Rheumafaktoren bis zu einer Konzentration von 1500 IU/mL beobachtet. Kein High-dose Hook-Effekt bei β CTx Konzentrationen bis 150 bzw pg/ml. 17 häufig verwendete Pharmaka wurden in vitro getestet. Es konnten keine Störungen festgestellt werden. In seltenen Einzelfällen können Störungen durch extrem hohe Titer von Antikörpern gegen Analyt-spezifische Antikörper, Streptavidin sowie Ruthenium auftreten. Diese Einflüsse werden durch ein geeignetes Test- Design minimiert. 2 / 5

3 (β-ctx in Serum) Ergebnisse können durch den Knochenstoffwechsel beeinflussende klinische Bedingungen beeinträchtigt werden (z.b. bei Hyperparathyreoidismus oder Hyperthyreose). Da bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verminderten Ausscheidung von β CTx die Konzentration von Serum β CTx erhöht sein kann, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. 10 β CTx kann gewiesenermaßen als prädiktiver Marker für einen Verlust der Knochendichte verwendet werden. 11 Ein Zusammenhang mit einem erhöhten Frakturrisiko konnte jedoch bisher nicht gewiesen werden. Die Eigenschaften von β CTx bei Hyperparathyreoidismus oder Hyperthyreose sind noch nicht eindeutig beschrieben worden. Für diagnostische Zwecke sind die Ergebnisse stets im Zusammenhang mit der Patientenvorgeschichte, der klinischen Untersuchung und anderen Untersuchungsergebnissen zu werten. Sie sollten nicht als alleinige Parameter zur Anwendung oder Modifikation einer Therapie eingesetzt werden. Grenzen und Bereiche Messbereich bzw pg/ml (definiert durch die Nachweisgrenze und das Maximum der Masterkurve). Werte unterhalb der unteren Nachweisgrenze werden als < bzw. < 10 pg/ml angegeben. Werte oberhalb des Messbereichs werden als > 6.00 bzw. > 6000 pg/ml angegeben. Untere Messgrenzen Untere Nachweisgrenze des Tests Untere Nachweisgrenze: 0.01 (10 pg/ml). Die Nachweisgrenze entspricht der niedrigsten messbaren Analytkonzentration, die von Null unterschieden werden kann. Sie ist berechnet als die Konzentration, die zwei Standardabweichungen oberhalb des niedrigsten Standards liegt (Masterkalibrator, Standard 1 + 2, Studie Wiederholpräzision, n = 21). Verdünnung Aufgrund des hohen Messbereichs nicht erforderlich. Referenzwerte 1. Gesunde Probanden Folgende Werte wurden in Studien mit dem Elecsys β CrossLaps/serum Test für gesunde Probanden ermittelt: Männer N MW MW + 2 pg/ml pg/ml pg/ml Jahre > Jahre > 70 Jahre Frauen prämenopausal postmenopausal Studien: Männer, MCE Studie, 2/2000 (Dokumentation Roche Diagnostics); Frauen, Nachmessungen von Proben aus der OFELY Studie.11,12 Intraindividuelle Varianz von Serum β CTx beim Monitoring einer Placebo- Kontrollgruppe Die intra individuelle Varianz wurde durch Messung der Elecsys β CrossLaps/serum-Konzentration (β CTx in ) in einer Placebo- Kontrollgruppe (11 postmenopausale Frauen, 500 mg Calcium) über einen Zeitraum von 36 Monaten bestimmt. Die intra individuelle Varianz über diesen Zeitraum ergab im Median einen von 17.9 (siehe Tabelle). N b) Monate MW N b) Monate MW Median 17.9 b) N = Probandennummer 2. Verlaufskontrolle unter antiresorptiver Therapie Das Verhalten der β-ctx-konzentrationen unter antiresorptiven Therapien wurde in klinischen Studien bei postmenopausalen Frauen unter Bisphosphonat-Therapie oder Hormonersatztherapie (Hormon Replacement Therapy, HRT) ermittelt. a) Bisphosphonat-Therapie (Ibandronat) DIVA (Dosing IntraVenous Administration) Studie 13 bei insgesamt 1395 Frauen (Alter: Jahre, postmenopausal seit 5 Jahren, Mittelwert T Score Lendenwirbelsäule [L2 L4]: zwischen < 2.5 und 5). Jeder Teilnehmer erhielt täglich 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D. Das Dosierungsschema für intravenös (IV) verabreichtes Ibandronat wird in der untenstehenden Tabelle dargestellt. Die unten aufgeführte Tabelle zeigt die Veränderung des Medians () bezogen auf den Ausgangswert der β CrossLaps-Serumkonzentrationen 2, 3, 4, 6 und 12 Monaten. Ibandronat (oral) 2.5 mg täglich 2 mg alle 2 Monate 3 mg alle 3 Monate Monate Median (95 CI) c) N Median (95 -CI) N Median (95 -CI) N (-48.7, -40.5) (-51.0, -43.8) (-57.8, -48.7) (-45.9, -40.8) (-66.7, -50.0) (-63.2, -58.4) (-65.3, -60.0) (-67.4, -62.5) (-61.5, -55.2) (-66.0, -58.9) (-67.2, -62.5) (-61.5, -55.4) 352 c) 95 CI = 95 Vertrauensintervall Die unten aufgeführte Tabelle zeigt die Veränderung des Medians () bezogen auf den Ausgangswert der β CrossLaps-Serumkonzentrationen von derselben DIVA-Studie 1 und verglichen mit den Messungen zur Knochenmineraldichte (). 14 Lendenwirbelsäule gesamt Hüfte Schenkelhals Ibandronat (oral) 3.6 (n = 436) 1.6 (n = 432) 1.6 (n = 432) BMD 2.8 Trochanter d) (n = 432) Serum-β CTx e) (n = 414) 2.5 mg täglich (n = 422) (n = 386) 2 mg alle 2 Monate 4.8 (n = 414) (n = 389) (n = 363) 3 mg alle 3 Monate (n = 433) (n = 399) 5.8 (n = 413) (n = 373) d) BMD Ergebnisse werden als durchschnittliche prozentuale Abweichung vom Ausgangswert angegeben. 3 / 5

4 (β-ctx in Serum) e) Serum-β CTx-Werte werden als mediane prozentuale Abweichung vom Ausgangswert angegeben. Studienergebnisse: Nach wurden bei allen Behandlungsgruppen signifikante Verringerungen der Serum-β CTx-Werte verglichen mit den normalerweise bei prämenopausalen Frauen beobachteten Werten festgestellt. Während der ersten 6 Monate der Behandlung erfolgte eine schnelle und ausgeprägte Verringerung der medianen Serum-β CTx-Werte verglichen mit den Werten 50 unter Ausgangswert. Nach 6 Monaten stabilisierten sich die Werte und blieben zu 50 unter den Ausgangswerten. Die Senkung der Mediane bei Serum-β CTx-Werten lag zwischen 58 und Nach nahmen die Serum-β CTx-Konzentrationen sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Therapie in gleichem Ausmaß ab. Ähnliche Ergebnisse lieferte eine frühere Studie. 15 b) Hormonersatztherapie (Hormon Replacement Therapy, HRT) Korrelation (Passing/Bablok 16 ) der relativen Änderungen der Elecsys β CrossLaps/serum-Konzentrationen mit denen des CrossLaps One Step ELISA Tests. Daten von 24 Frauen (< 75 Jahre, mehr als 10 Jahre postmenopausal), kontrolliert über einen Zeitraum von 24 Monaten. y x Probe Elecsys 2010 und cobas e 411 Geräte MW Wiederholpräzision Zwischenpräzision Humanserum Humanserum Humanserum Humanserum Humanserum PreciControl Varia PreciControl Varia MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 601 und cobas e 602 Geräte Probe Wiederholpräzision MW Zwischenpräzision Humanserum Humanserum Humanserum Humanserum Humanserum PreciControl Varia PreciControl Varia Methodenvergleich Die Abbildung zeigt einen Vergleich des Elecsys β CrossLaps/serum Tests (y) - - mit dem Serum CrossLaps One Step ELISA Test von Osteometer (x) - pmol/l - in Humanserum (Lineare Regression): Anzahl gemessener Proben: 96 Die Probenkonzentrationen lagen zwischen ca und 2.2 für den Elecsys β CrossLaps/serum Test bzw. ca. 620 und pmol/l für den Vergleichstest. y x: Serum CrossLaps One Step ELISA, Veränderung () y: Elecsys β CrossLaps/serum Test, Veränderung () Steigung: 1.05 (95 Vertrauensbereich: ) Achsenabschnitt: (95 Vertrauensbereich: (-3.72) 0.89) Korrelationskoeffizient: (y-x-residuen): Jedes Labor sollte die Übertragbarkeit der Referenzbereiche für die eigenen Patientengruppen überprüfen und gegebenenfalls selbst ermitteln. Spezifische Leistungsdaten Nachstehend werden repräsentative Leistungsdaten der Geräte aufgezeigt. Die Ergebnisse der einzelnen Laboratorien können davon abweichen. Präzision Die Präzision wurde mit Elecsys Reagenzien, gepoolten Humanseren und Kontrollen gemäß einem Protokoll (EP5 A2) des CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) bestimmt: 2 Läufe täglich (je Lauf 2-fach), jeweils über 21 Tage (n = 84). Es wurden folgende Ergebnisse erzielt: x x: CrossLaps Vergleichstest (pmol/l) y: Elecsys β CrossLaps/serum Test () y = x r = / 5

5 (β-ctx in Serum) Die unterschiedliche Größenordnung der Konzentrationen ist im Wesentlichen auf die unterschiedliche Art der Standardisierung zurückzuführen. Eine Umrechnung der Einheiten ist nicht möglich. Spezifität (analytisch) Die im Elecsys β CrossLaps/serum Test verwendeten monoklonalen Antikörper erfassen alle Fragmente vom Typ I Kollagen, welche das Oktapeptid β 8AA zweifach enthalten. Keine Kreuzreaktivität mit Osteocalcin, PTH und Knochen-AP weisbar. Funktionale Sensitivität 0.07 (70 pg/ml) Die funktionale Sensitivität ist die niedrigste Analytkonzentration, die mit einem (Zwischenpräzision) von < 20 reproduzierbar gemessen wird. Literatur 1 Burgeson RE. New collagens, new concepts. Ann Rev Cell Biol 1988;4: Bonde M, Qvist P, Fledelius C, et al. Immunoassay for Quantifying Type I Collagen Degradation Products in Urine Evaluated. Clin Chem 1994;40(11): Fledelius C, Johnsen A, Cloos P, et al. Identification of a β-isomerized aspartyl residue within the c-terminal telopeptide α1 chain of type I collagen. Possible relation to aging of bone. J Bone Miner Res 1996;11(Suppl.1) Abstract No Bonde M, Qvist P, Fledelius C, et al. Applications of an Enzyme Immunoassay for a New Marker of Bone Resorption (CrossLaps): Follow-up on Hormone Replacement Therapy and Osteoporosis Risk Assessment. J Clin Endocrinol Metab 1995;80: Ravn P, Clemmesen B, Riis BJ, et al. The Effect on Bone Mass and Bone Markers of Different Doses of Ibandronate: A New Bisphosphonate for Prevention and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. A 1-year, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Dose-Finding Study. Bone 1996;19(5): Rosenquist C, Fledelius C, Christgau S, et al. Serum CrossLaps One Step ELISA. First application of monoclonal antibodies for measurement in serum of bone-related degradation products from C- terminal telopetides of type I collagen. Clin Chem 1998;44(11): Christgau S, Rosenquist C, Alexandersen P, et al. Clinical evaluation of the Serum CrossLaps One Step ELISA, a new assay measuring the serum concentration of bone-derived degradation products from type I collagen C-telopetides. Clin Chem 1998;44(11): Seibel MJ. Biochemische Marker des Knochenstoffwechsels: Klinische Wertigkeit in der Praxis. Ther Umsch 1998;55(11): Te Koppele JM. European patent application, EP A1. Europäisches Patentamt, Bulletin 1998/ Pagani F, Bonetti G, Stefini F, et al. Evaluation of a Fully Automated Assay to Measure C-Telopeptide of Type 1 Collagen in Serum. Clin Chem Lab Med 2000;38(11): Garnero P, Sornay-Rendu E, Duboeuf F, et al. Markers of Bone Turnover Predict Postmenopausal Forearm Bone Loss Over 4 Years: The OFELY Study. J Bone Miner Res 1999;14: Ganero P, Borel O, Delmas PD. Evaluation of a Fully Automated Serum Assay for C-Terminal Cross-Linking Telopeptide of Type I Collagen in Osteoporosis. Clin Chem 2001;47(4): Delmas PD, Adami S, Strugula C, et al. Intravenous Ibandronate Injections in Postmenopausal Women With Osteoporosis. Arthritis & Rheumatism 2006;54(6): Boniva (ibandronate sodium) Injection: Results from the Pivotal DIVA (Dosing IntraVenous Administration) Study. Data on file at Roche Diagnostics. 15 Reginster J-Y, Adami S, Lakatos P, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis 2006;65: Bablok W, Passing H, Bender R, et al. A general regression procedure for method transformation. Application of linear regression procedures for method comparison studies in clinical chemistry, Part III. J Clin Chem Clin Biochem 1988 Nov;26(11): Weitergehende Informationen siehe Bedienungshandbuch des jeweiligen Gerätes, gerätespezifische Applikationsblätter, Produktinformationen und Methodenblätter aller erforderlichen Komponenten (falls im Land verfügbar). Um die Grenze zwischen dem ganzzahligen Teil und dem gebrochenen Teil einer Zahl anzugeben, wird in diesem Methodenblatt immer ein Punkt als Dezimaltrennzeichen verwendet. Tausendertrennzeichen werden nicht verwendet. Symbole In Erweiterung zur ISO werden von Roche Diagnostics folgende Symbole und Zeichen verwendet. Inhalt der Packung Geräte, auf denen die Reagenzien verwendet werden können Reagenz Kalibrator Volumen Rekonstitution oder Mischen Signifikante Ergänzungen oder Änderungen sind durch eine Markierung am Rand gekennzeichnet. 2013, Roche Diagnostics Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D Mannheim 5 / 5