Dr. Hartmut Krafft Ref. S5, Klinische Prüfungen Paul-Ehrlich-Institut Paul-Ehrlich-Str Langen

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1 GCP-Fortbildungsveranstaltung: Qualität in klinischen Arzneimittelstudien am Menschen: Antragsverfahren bei klinischen Studien Was fordert die Bundesoberbehörde, welche Fehler werden bei der Antragstellung häufig gemacht? 17.September 2009, München Dr. Hartmut Krafft Ref. S5, Klinische Prüfungen Paul-Ehrlich-Institut Paul-Ehrlich-Str Langen Fax: +49 +(0) Telefon: +49 +(0) Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 1

2 Genehmigung klinischer Prüfungen in Europa: Vor der Umsetzung der Richtlinie 2001/20/EC (vor ): - 15 Nationale Ansätze (Genehmigung vs Vorlage) - Kombination von Entscheidungen der Behörden und Ethikkommissionen z.b. in Deutschland Vorlagesystem in : 2 Genehmigungsbehörden (BfArM und PEI), 53 Ethikkommissionen and 47 Lokale Aufsichtsbehörden Neues System in Europa (nach / ): - 27 Nationale Ansätze mit einer gemeinsamen Basis Rahmen ist festgelegt in Richtlinien und Leitlinien Aber implementiert durch nationale Gesetze, Verordnungen, Bekanntmachungen Kostenverordnungen etc zu verschiedenen Zeiten - Die Genehmigung bleibt eine nationale Angelegenheit, auch wenn die Anträge bei mehreren Behörden oder Ethikkommissionen gleichzeitig gestellt werden. Entscheidungen anderer Behörden/Ethikkommissionen sind nicht bindend. Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 2

3 Medicinal product responsibility of the PEI vaccines (human, vet.) sera, Igs, mabs FusProt gene therapy products blood a. plasma- derived products cell advanced therapy therapy products products (human, xeno) tissue- engineering products allergens tissue preparations Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 3

4 Zuständigkeiten in Deutschland Die Zuständigkeit der Genehmigung klinischer Prüfungen aller Produkte, die auf der letzten Folie nicht genannt wurden, liegt beim BfArM Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 4

5 Organisation der klinischen Prüfung in Deutschland Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 5

6 Genehmigung klinischer Prüfungen in Deutschland Antrag durch Sponsor Behörde Federführende Ethikkommission Lokale Ek Lokale EK Lokale EK Lokale EK Bewertung Bewertung Entscheidung Information Entscheidung Information beide positiv Lokale Aufsichtsbehörde Überwachung der klinischen Prüfung Start der klinischen Prüfung Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 6

7 Struktur/Organisation der Aufgaben bei der Genehmigung klinischer Prüfungen in Deutschland innerhalb des PEIs Pharmakovigilanz MAK Impfstoffe Blutprodukte Beratung Expertise Referat Genehmigung klin. Prüfungen S5 Biostatistik Virussicherheit Zell-Therapie Fachgebiete des PEI Genehmigung, Bescheide; Fragen, etc Inspektion Sponsor CTA Zentrale Fachgebiete des PEI Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 7

8 Schritte bei der Genehmigung klinischer Prüfungen Antragstellung Formale Eingangsprüfung? Mängel Sponsor Qualität Prä-Klinik/Tox. Klinik Bewertung Bewertung Genehmigung oder schriftliche Einwände Mängel Sponsor Bewertung Bewertung Qualität Prä-Klinik/Tox. Klinik Entscheidung Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 8

9 Verteilung inhaltlicher Mängelschreiben in % Produkt Qualität Präklinik Klinik Virussicherheit Statistik Allergene 57,7 53,5 83,1 2,8 49,3 Blutzubereitungen 25,0 10,0 65,0 10,0 35,0 Fusionsproteine 10,5 15,8 47,4 10,5 21,1 Gentransfer Arz. 90,0 80,0 90,0 50,0 20,0 Gerinnungsfaktoren 46,7 17,8 60,0 31,1 24,4 GVO 68,4 84,2 89,5 57,9 36,8 Immunglobulin, normal 10,5 0,0 42,1 5,3 15,8 Immunglobulin, speziell 25,0 25,0 75,0 0,0 75,0 Impfstoffe 16,8 11,0 32,4 2,3 14,5 monoklonale Antikörper 25,0 16,0 46,7 25,8 19,3 Somatische Zelltherapeutika 82,2 66,7 77,8 60,0 64,4 Tumorimpfstoffe/Peptide 81,6 65,8 65,8 18,4 21,1 Stand Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 9

10 Fristen bei der Genehmigung klinischer Prüfungen Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 10

11 Fristen für die Genehmigung klinischer Prüfungen in der Zuständigkeit des Paul-Ehrlich-Instituts Nachreichung durch Sponsor Tag 0 Tag 10 (1) Oder Tag 10 Tag 30 Nachreichung durch Sponsor Formelle Bewertung 14 Tage Bewertung *1 90 Tage 15Tage *2 Antragstellung Formelles Mängelschreiben Inhaltl. Mängelschreiben oder Genehmigung Entscheidung *1 *2 Biologische Produkte (human oder tierischen Ursprungs) Somatische Zell - Therapeutika; Gen-Transfer- Arzneimittel Genetisch veränderte Organismen (GVO) Xenogene Zell - Therapeutika 60 Tage 90 Tage Keine Frist Produkte von *1 30 Tage Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 11

12 Mean times for the Bewertung by PEI during Clinical Trial Applications 30-day procedure 60-day procedure 90-day procedure Due/days Mean/days Due/days Mean/days Due/days Mean/days Letter with formal deficiencies of letter of receipt Reaction time Sponsor Time until grounds for nonacceptance/approval Reaction time Sponsor Time until decision Mean time for procedure (application until decision Percentage of formal deficiencies 75% 64% 100% Percentage of grounds for nonacceptance 78% 65% 100% Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 12 Stand

13 Gesetzliche Grundlagen Deutschland Europa Guidelines und Bekanntmachungen (CT1-4,ICH, EMEA FIM, Q&A) Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 13

14 Gesetzliche Grundlagen in Deutschland Arzneimittelgesetz Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung, GCP-V) 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul- Ehrlich-Instituts unter klinische Prüfungen Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 14

15 Regelungen durch das Arzneimittelgesetz Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 15

16 Regelungen des AMG zu klinischen Prüfungen: Arzneimittelgesetz 40: - Allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung Arzneimittelgesetz 41: - Besondere Voraussetzungen der klinischen Prüfung Arzneimittelgesetz 42: - Verfahren bei der Ethik-Kommission, Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde Arzneimittelgesetz 42a: - Rücknahme, Widerruf, Ruhen Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 16

17 Regelungen der GCP-V Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 17

18 Genehmigung der klinischen Prüfung in Deutschland: Hauptpunkte der GCP-V: - Zweck der Verordnung - Anwendungsbereich - Begriffsbestimmungen - Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparaten - Kennzeichnung von Prüfpräparaten - Entblindung in Notfallsituationen und Rücknahme - Antragstellung bei EK und BOB - Bewertung durch die Ethik-Kommission - Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde - Nachträgliche Änderungen - Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr - Anzeige-, Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Prüfers - Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Sponsors - Mitteilungspflichten der zuständigen Bundesoberbehörde - Inspektionen - Ordnungswidrigkeiten Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 18

19 Vorzulegende Unterlagen gem. GCP-V Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 19

20 Unterlagen zum Antrag auf Genehmigung klinischer Prüfungen Vorzulegende Unterlagen Zugel. Arz Nicht zugel. Arz Anschreiben Antragsformular (mit EudraCT Datenbank erstellt) Checkliste der vorgelegten Unterlagen (EudraCT Datenbank) ( ) ( ) Kreuzreferenzliste Soweit zutreffend der EudraCT Nummerzuteilung Studienprotokoll die Bestätigung, dass betroffene Personen über die Weitergabe ihrer pseudonymisierten Daten im Rahmen der Dokumentations- und Mitteilungspflichten nach 12 und 13 an die dort genannten Empfänger aufgeklärt werden; diese muss eine Erklärung enthalten, dass betroffene Personen, die der Weitergabe nicht zustimmen, nicht in die klinische Prüfung eingeschlossen werden Investigator Brochure/Prüferinformation Angaben zu Hauptpüfer(n) Unterlagen zur Kennzeichnung Ist im Antragsformular enthalten Soweit zutreffend Herstellerlaubnis entfällt TSE-Zertifikate/ vollständige Virusvalidierungstudien (wenn zutreffend) entfällt Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 20

21 Unterlagen zum Antrag auf Genehmigung klinischer Prüfungen Vorzulegende Unterlagen Zugl. Arz. Nicht zugl. Arz Unterlagen zu Qualität und Herstellung : Qualität/ Prä-Klinik/ Klinik Erläuterung der Kriterien für die Auswahl der betroffenen Personen sowie der hierzu zu Grunde gelegten statistischen Erwägungen, Begründung dafür, dass die gewählte Geschlechterverteilung in der Gruppe der betroffenen Personen zur Feststellung möglicher geschlechtsspezifischer Unterschiede bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit des geprüften Arzneimittels angemessen ist, Plan für eine Weiterbehandlung und medizinische Betreuung der betroffenen Personen nach dem Ende der klinischen Prüfung Unterlagen über Ergebnisse von bisher durchgeführten klinischen Prüfungen sowie weitere bekannt gewordene klinische Erkenntnisse Fachinformation i.d.r. Protokoll i.d.r. Protokoll i.d.r. Protokoll Fachinformation Zusammenfassende Nutzen-Risiko-Bewertung Fachinformation Sonstige Unterlagen (Risikobewertung von GVO, Nachweis einer Versicherung bei Xe-AM) entfällt Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 21 soweit zutreffend Bezeichnung/Anschrift der zuständigen Ethikkommission Bezeichnung/Anschrift der zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten/ Vertragsstaaten des EWR, in denen die klinische Prüfung durchgeführt wird, und wenn zutreffend neg. Bewertungen/Bescheide soweit zutreffend

22 Hilfreiche Dokumente zur Antragstellung Leitlinien (national / EU/ Internat. Conf. for Harmonisation (ICH)): - 3. Gemeinsame Bekanntmachung zu klin. Prüf. an Menschen (BfArM/PEI) Verzeichnis der vom Sponsor mit dem Genehmigungsantrag einzureichenden Dokumente Anforderungen an die chemisch-pharmazeutische und biologische Dokumentation für Prüfpräparate der Phasen I III Anforderungen an die präklinische Dokumentation für das Dossier zum Prüfpräparat Anforderungen an die klinische Dokumentation für das Dossier zum Prüfpräparat Zusammenfassende Nutzen- Risiko-Bewertung Nachträgliche Änderungen Anzeige der Beendigung der klinischen Prüfung, Bericht der Beendigung der klinischen Prüfung - Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial - Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other medicinal products used in Clinical Trials (IMP/non-IMPs) - Weitere Leitlinien zu Datenbanken, Nebenwirkungsmeldungen etc. ICH-Guidelines on Quality ( Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 22

23 Sich wiederholende Probleme in Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen Kombination von Phase I/II-Prüfungen Stabilitätsunterlagen Herstellungserlaubnisse und Erklärung der Sachkundigen Person Anzeigen/Genehmigungen von zuständigen Behörden bei GVO-haltigen Arzneimitteln Abgrenzung von nicht-interventionellen klinischen Prüfungen / klinischen Prüfungen und Zuständigkeiten Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 23

24 Sich wiederholende Probleme in Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen Kombination von Phase I/II-Prüfungen - Phase II soll auf der Grundlage von Daten der Phase I starten, die Daten liegen aber nicht vor Sponsor legt Kriterien fest, bei Erfüllung startet Phase II ohne erneuter behördliche Genehmigung Sponsor beauftragt Data Safety Mangement Board (DSMB) die Entscheidung zu treffen (mit oder ohne Kriterien) - Nach der Def. des PEI sind verschiedene Fragestellungen in getrennten klin. Prüfungen zu prüfen Vorlage von Interim Daten (Phase I) in Form einer genehmigungspflichtigen Änderung Commitment / Selbstverpflichtung des Sponsors zur Vorlage der Daten und Abwartens der Genehmigung der Änderung Genehmigung mit Nebenbestimmung Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 24

25 Sich wiederholende Probleme in Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen Stabilitätsunterlagen - Eingereichte Unterlagen ( Real time Data, Real Temp.) belegen nicht die beantragte Haltbarkeit - Haltbarkeitsverlängerungen eigenständig ohne behördliche Genehmigung, nur Info bei Spezifikations Abweichungen - Zuschläge auf der Grundlage von unterstützenden Daten (accellerated, non - GMP batches) Berechnung entsp. ICH Qualitäts-Guidelines - Haltbarkeitsverlängerungen sind genehmigungspflichtige Änderungen Tabelle aus der 3. Bekanntmachung und EMEA Guideline zu IMPs in kl. Prüfungen (EMEA/CHMP/BWP/466097) gelten für chemisch-def. Arzneimittel - Teilversagungen bei Erstanträgen und genehmigungspfl. Änderungen Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 25

26 Sich wiederholende Probleme in Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen Herstellungserlaubnisse und Erklärung der Sachkundigen Person - Herstellungserlaubnisse jeder bei der Herstellung beteiligen Herstellungsstätten liegen nicht vor Stammzellen jede Entnahmestelle - Die Erklärung (QP-Statement) der Sachkundigen Person wird nicht durch die Sponsor Institution erklärt, sondern die Herstellungsstätte zertifiziert sich selbst - Zeitverlust von mehreren Monaten bis hin zur Rücknahme des Antrages bei der BOB oder Genehmigung mit Nebenbestimmungen sind möglich Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 26

27 Sich wiederholende Probleme in Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen Anzeigen/Genehmigungen von zuständigen Behörden bei GVO-haltigen Arzneimitteln - Bei der Beantragung von GVO-haltigen Arz. sind Anzeigen (S1 und S2) oder Genehmigungen (S3) für jede Prüfstelle bei der zust. Behörde nicht erfolgt (keine Eingangsbestätigung oder Genehmigung im Antrag) - Zeitverlust von mehreren Monaten bis zu Rücknahme des Antrages bei der BOB oder Genehmigung mit Nebenbestimmungen möglich Mehrere Genehmigungspflichtige Änderungen nötig Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 27

28 Sich wiederholende Probleme in Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen Abgrenzung von nicht-interventionellen klinischen Prüfungen / klinischen Prüfungen und Zuständigkeiten - Definition im 4 Abs. 23 AMG - Anfragen dazu nicht an die BOB oder Ethikkommissionen, sondern an die zust. (Landes-) Behörden - EK und BOB erteilen keine Rechtsverbindlichen Auskünfte, bei einer Inspektion oder Meldung nach 67 AMG kann es zu unangenehmen Ergebnissen kommen - Strafvorschriften des 97 AMG bis zu 1 Jahr Gefängnis oder Geldstrafe Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 28

29 Ergebnisse der Formalen / Inhaltlichen Prüfungen und Zahlen der Entscheidungen recent information on CTA at the PEI is found under : (english) and (deutsch) Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 29

30 Anträge auf Genehmigung klinischer Prüfungen beim Paul-Ehrlich-Institut Sep Anträge bis Antragsjahr Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 30

31 Distribution of Medicinal Products 2004-Sep Applications Products Stand Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 31

32 Verfahrensausgang aufgeschlüsselt nach Sponsorstatus (kommerziell oder IIT, stand ) 100,00 80,40 71,90 Kommerziell Nicht-Kommerziell 50,00 0,00 11,10 7,50 8,90 8,90 4,70 2,20 1,60 2,70 Negativ Positiv Pos. mit Auflagen Rücknahme teilweise Versagung Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 32

33 Änderungen -Was ist eine genehmigungspflichtige Änderung? -Was muss nur/kann/sollte angezeigt werden? - Welche Fristen gelten? Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 33

34 Nachträgliche Änderungen / Amendments Änderungen einer von der zuständigen Bundesoberbehörde genehmigten oder von der zuständigen Ethik-Kommission zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die geeignet sind, sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken, die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft der Studienergebnisse zu beeinflussen, die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich zu verändern, die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen oder bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu verändern, darf der Sponsor nur vornehmen, wenn diese Änderungen von der zuständigen Ethik-Kommission zustimmend bewertet wurden, soweit sie die Angaben und Unterlagen nach 7 Abs. 2 oder 3 betreffen, und wenn sie von der zuständigen Bundesoberbehörde genehmigt wurden, soweit sie die Angaben und Unterlagen nach 7 Abs. 2 oder 4 betreffen. Die zustimmende Bewertung ist bei der zuständigen Ethik-Kommission, die Genehmigung ist bei der zuständigen Bundesoberbehörde zu beantragen. Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 34

35 Genehmigung der klinischen Prüfung in Deutschland: Arzneimittelgesetz 42 & GCP-V 10 Abs. 1-4, Fristen: - Änderungen von genehmigten klinischen Prüfungen von allen AM, die nicht unter 42 Abs. 2 Satz 7, Nr. 2-4 AMG fallen: Kein schriftlicher Bescheid notwendig: Fristablauf genügt Tag 1 Tag 20 Keine Nachbesserung des Antrags Inhalt. Bewertung Antrag Bescheid Auflagenbefugnis der Behörde: Sponsor kann aufgefordert werden, vorgeschlagene Änderungen abzuändern Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 35

36 Genehmigung der klinischen Prüfung in Deutschland: Arzneimittelgesetz 42 & GCP-V 10 Abs. 1-4, Fristen: - Änderungen von genehmigten klinischen Prüfungen von allen AM, die unter 42 Abs. 2 Satz 7, Nr. 2-4 AMG fallen: Kein schriftlicher Bescheid notwendig: Fristablauf genügt Tag 1 Tag 35 Keine Nachbesserung des Antrags Inhalt. Bewertung Antrag Bescheid Auflagenbefugnis der Behörde: Sponsor kann aufgefordert werden, vorgeschlagene Änderungen abzuändern Ausnahme xenogene Zelltherapeutika: Keine Frist Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 36

37 Änderungen klinischer Prüfungen Anzahl andere Änderungen Anzahl genehmigungspflichtige Änderungen Bis Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 37

38 Beratungsgespräche beim Paul-Ehrlich-Institut Woher bekomme ich Hilfe? Möglichst frühzeitige Beratungsgespräche im PEI zum: Konzept zur Beurteilung von Qualität und Herstellung (Upscales, Validierungen, Charakterisierungsumfang) Prä-klinischem Programm (relevante Tiermodelle, Wirksamkeitsnachweise, Antikörperinduktion) Design der klinischen Studien (Endpunkte, Surrogatmarker, Indikationen) Voraussetzungen: Unterlagen zur Vorbereitung der Behörde möglichst spezifische Fragen Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 38

39 Support for Clinical Trial Applications in Germany Scientific and regulatory advice: Paul-Ehrlich-Institut, D Langen, Paul-Ehrlich-Strasse Tel.: +49 (0) Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn Tel.: +49 (0) vaccines (human, vet.) sera, Igs, mabs gene cell advanced therapy therapy therapy products products products (human, xeno) tissue allergens blood preparations a. plasma- derived products tissue- engineering products Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 39

40 Stand der Harmonisierung multinationaler klinischer Prüfungen in Europa Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) September 2009 Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 40

41 Harmonisierung der klinische Prüfungen Antragsunterlagen - Antragsunterlagen weitestgehend in englisch sind akzeptiert - Antragsunterlagen IMPD, IB, Protokoll etc sind in ganz Europa einsetzbar - Unterschiede und Gemeinsamkeiten der Antragsinhalte gehen aus dem Annex 1 des CT1 Dokumentes hervor ENTR/CT 1 : Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 41

42 One Clinical trial on its way through the approval procedure Time 0 Competent Authorities Ethics Committees Results Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 42

43 Clinical Trials in Europe May June 2008 Number of Clinical Trials recorded in the EudraCT Database: Total number of Clinical Trials recorded by Member State Competent Authorities in the EudraCT Database Clinical Trials recorded per Sponsor Type: Commercial: 79.5% Non-Commercial: 20% Not indicated: 0.5% Total number of Clinical Trial Site Inspections 905 EudraCT Number will be used for a Clinical Trial conducted in a third country (outside of the EU / EEA) and contained in an agreed Pediatric Investigation Plan 203 Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 43

44 Distribution approvals, rejections and withdrawals of CTA by Competent Authorities and Ethics Committees (status ) approved CA rejected CA withdrawals rejected PEI rejected BfArM favourable EC non-favourable EC withdrawals Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 44

45 Divergent decisions of Competent Authorities/Ethics Committees in Europe (May June 2008) CA Refusal / EC Favourable 89 CA Approval / EC non-favourable 155 CA Refusal / EC non-favourable 81 Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 45

46 Divergent decisions of Competent Authorities in Europe (multi-national CTA only*) Year Clinical Trial Applications (until ) * Except refusals by EC which had to be adopted by the CA 32 Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 46

47 The CTFG voluntary harmonisation procedure (VHP) W. Kannegiesser / VHP-Co-ordinator at the Paul-Ehrlich Institute Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 47

48 Criteria for application/selection During the pilot phase, only MN-CTs with the following criteria would undergo the VHP: - MN-CTs involving an IMP without MA in the EU (exceptions case by case) and any of the following : - FIH MN-CTs and particularly with investigational medicinal products with known or anticipated risk factors as described in EMEA/CHMP/SWP/294648/ MN-CTs with Critical investigational medicinal products (limited community expertise e.g. IMP with novel modes of action, novel manufacturing process, novel administration and storage requirements, links to a class of medicinal product with recognised safety concerns, unresolved pre-clinical abnormal findings, for instance monoclonal interfering with immune regulation, advanced therapies) or Critical MN- CTs (e.g. for limited trial populations e.g. orphan diseases, less common types of cancer, paediatrics diseases with small numbers, adult diseases with small numbers or unmet medical needs), based on NCA s judgement, endorsed by the CTFG - MN-CTs with very large population and where the sponsor indicates a need for harmonisation (e.g. large phase III CTs and many MS concerned) CTA decisions in VHP- Phase III remain on a national level. Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 48

49 The VHP consists of three phases VHP-Phase 1 : a pre-procedural or Request for a VHP phase - Request by sponsors (letter of intention for VHP) - Decision by CTFG to include the request into the VHP-system - Identification of the participating NCAs VHP-Phase 2 : the assessment phase - Review of the CTA by all the participating NCAs - 1st common position around D30, total period maximum 60 days - Administrative co-ordination by the VHP coordinator VHP-Phase 3 : the national Member States step - Formal CTA applications to NCAs. - CTA approval by NCAs within short timelines (after positive VHP) Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 49

50 Documents to be submitted during the VHP I Letter of intention: - Covering Letter - Letter of intention describing the key features of the CT and the reason(s) why a VHP is warranted - List of the CA the applicant intends to submit a CTA in the national phase - Summary/synopsis of the current protocol Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 50

51 VHP work flow and options Requests Phase 2. Assessment Phase 1. Selection and Sub- Mission No questions questions questions End of VHP Questions resolved Questions not resolved End of VHP Phase 3. National submission and approval End of VHP response by sponsor & re-assessment re-discussion by NCAs Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 51 & information of Sponsor

52 VHP Phase 1 Phase 1 Before 5th of each Month Request for VHP Electronic submission of request to VHP-C The VHP-C circulates the TC agenda, along with electronic copies of the LI-VHP and synopsis to all NCAs, Around the 3rd Thursday Discussion of new request(s) during monthly teleconference (TC) If MN-CT eligible for VHP, Information of the applicant Letter of intention : - Covering Letter - Letter of intention describing the key features of the CT and the reason(s) why a VHP is warranted - List of the CA the applicant intends to submit a CTA in the national phase - Summary/synopsis of the current protocol Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 52

53 Documents to be submitted during the VHP II VHP Application dossier : 1. General Information 1.1 Covering Letter including Eudract number 1.2 Notification of acceptance in VHP 1.3 Application form if available 1.4 List of NCAs concerned 2. Protocol related folder 2.1 Current Protocol (including the summary/synopsis) 3. IMP related folder 3.1 IB 3.2 IMPD (including viral safety data if applicable) 3.3 Scientific advises and PIP summary report (if applicable) Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 53

54 Phase 2 Day 1 Day1- Day 3 VHP Phase 2 (1/2) VHP Draft CTA assessment step 15 days after the electronic submission of the VHP dossier to the VHP-C by the applicant via Validation of the content by the VHP-C Electronic acknowledgment of receipt by the VHP-C to the applicant Distribution of electronic copies to the P-NCAs by the VHP-C Day 3 Day 30 VHP assessment step I Day3 Day 26 Review by the P-NCAs and exchange of opinions by or TC; identification of GNAs or RFIs Day If no GNA or RFI: information (VHP-C) of the applicant End of VHP and start of 3 / National step In case of GNA and/or RFI: compilation of the GNA/RFI by VHP- C and transfer to the applicant and the P-NCAs. Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. H. Krafft Seite Page 54

55 VHP Phase 2 (2/2) Day 40 Day 50 VHP assessment step II Day 40 Deadline for electronic submission of additional documentation and revised draft CTA to VHP-C by the applicant Distribution to the P-NCAs by the VHP-C Day Day 50 Day Day 60 Review of the applicant s response by the P-NCAs If the revised draft CTA is considered approvable: information (by the VHP-C) of the applicant End of VHP and start of Phase 3 / National step If the revised draft CTA is considered not approvable, the VHP-C sets up a TC for discussion of all remaining issues and proposed solutions. Revised CTA approvable with changes : - Information of the applicant by the VHP-C Revised CTA not approvable : End of VHP and start of Phase 3 / National step - End of the VHP: Letter to the applicant with details of GNAs by NCAs Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 55

56 The CTFG voluntary harmonisation procedure (VHP) Contact and submissions: or Tel.: Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 56

57 VHP numbers (7 months Pilot Phase, April-Aug.) 20 applications - 9 standard VHP; - 11 accelerated VHP (Pandemic Influenza Vaccines) 14 finished (+), - 2 negative (but pos. after new batch data) - 2 withdrawals (before dossier subm.), - 3 ongoing, 2-18 Member States per standard VHP (mean ~6) Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 57

58 Durchschnittliche Dauer der VHP VHP-No.: Date receipt of Dossier End of VHP VHP Result Unanimously positive Unanimously positive Unanimously positive Unanimously positive Unanimously positive Anzahl MS Days Die 30 Tage (20T Sponsor; 10T CA) für die nationale Antragstellung und Genehmigung werden i.d.r. eingehalten Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 58

59 Feed back and topics for modifications The reactions from Sponsors/CROs/IITs were mixed: Some Sponsors/CROs/IITs used the VHP almost immediately Some are hesitating and are fearing longer timelines than applications filed in multiple national applications Some are not submitting because they fear that the reaction times for sponsors on questions or ground for non acceptance (GNA) are to short Some are not submitting because their internal processes take some time to submit a VHP for the first time Others consider the whole process as to long (without experience yet) Positive Feedback from EORTC (+++) and Merk (++) CTFG modifications: Some internal changes e.g. to streamline the list of GNA. Leading MS widening the inclusion criteria for the VHP (case by case), Skipping Phase I fixed time lines Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 59

60 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 60

61 Backup Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 61

62 Stand der klin. Prüfungen / weltweit Thiers et al. Nature Reviews Drug Discovery 2008 Nature Publishing Group - 14 January 2008 Volume Antragsverfahren IMPD biotechnologischer bei klinischen Arzneimittel, Studien, Frankfurt, BOB, Sept. Sept H. Krafft Seite 62

63 Applications for Clinical Trials for Biologicals at the Paul-Ehrlich Institute / Germany 250 Before Implementation of 2001/20/EC After Implementation of 2001/20/EC Applications until Year Antragsverfahren bei klinischen Studien, BOB, Sept H. Krafft Seite 63