Der Glut1-Defekt. Jörg Klepper

Transkript

1 Der lut1-defekt Jörg Klepper

2 Patienten ymptome Diagnose Therapie Teil : Der lut1 Defekt Organe lut1 unktion enetik usblick Teil : was wir nicht wissen...

3 23 Jahre lut1 Defekt 30 n=2 1991

4 23 Jahre lut1 Defekt n=> n= n= Patienten n= Medline

5 lut1 Transporter Deficiency Conference July 2012 ndianapolis

6 lut1-defekt: Diagnose asten Essen Nüchtern EE umbalpunktion Mutationen im C21-en

7 Das C21 en (1p ) * * M E NH 2 R T K K P M Q K Q P T Y E E E Y R H W T Q N T T T P W M N R N R R N M M M M E K K T T P T P M Y Y T Q H Q D K N M D P P Q C W P P E P T R K K K R N E E N N D T H M C K E Q Q N Q Q Q T Y Y N T P Y E M M R T E P Y R Q P D E M K E Q T R H E R126C R126H R126 R153C R153 T295 R333 N34 N34 91D R264fs R264fs * * 113fs W P Q M T M C P W E E P P N M Y T W N Y Q C M T T E P K Q P Y K D T P E H P D E T R T P Q Q R E K E P C E Q COOH heterozygot de novo / D / R Hot pots, aber keine typische Mutation Mutationen (n=54) 3 5 P * * * Enhancer (Maus) Klepper et al, DMCN 2007

8 lut1d enetik: ea COOH COOH Wildtyp n=42 ea n=62

9 Der klassische Phänotyp Bewegungs- törung Encephalopathie Epilepsie

10 Bewegungsstörung Encephalopathie Epilepsie

11 Bewegungsstörung bei lut1d De ivo et al, Movement Disorder 2010 %

12 Bewegungsstörung Encephalopathie Epilepsie

13

14 Epilepsie bei lut1d ariable nfallstypen: Zyanose-ttacken bsencen fokal / generalisiert Myoclonisch-astatisch 1 Jahr 6 Jahre 10 Jahre 18J 70% 30%

15 Der erweiterte Phänotyp Bewegungsstörung Bewegungsstörung Encephalopathie Epilepsie PEDystonie Paroxysmal bsence Epilepsy Encephalopathy Epilepsy

16 Der erweiterte Phänotyp Bewegungsstörung Bewegungsstörung Encephalopathie Epilepsie PEDystonie Paroxysmal bsencen Myoklonisch-astatisch Encephalopathy Epilepsie

17 PEDystonie Paroxysmal bsencen Myoclonisch-astatisch Bewegungsstörung Encephalopathie Epilepsie

18 Paroxysmal movement disorders in UT1 deficiency syndrome Zorzi et al. Neurology 2008;71; normal PEDystonie Paroxysmal bsencen paroxysmal Myoclonisch-astatisch Bewegungsstörung Encephalopathie Epilepsie

19 bsencen in lut1d Mullen et al Neurology (5): % PEDystonie Paroxysmal bsencen Myoclonisch-astatisch Bewegungsstörung Encephalopathie Epilepsie

20 Myoklon.-astat. Epilepsie (Doose yndrom) Mullen et al rch Neurol 2011 frühkindliche Epilepsie generalisierte nfälle oft therapieresistent 5% PEDystonie Paroxysmal bsence Myoklonisch-astatisch Bewegungs- törung Encephalopathie Epilepsie Photo: world press

21 ketogene Diäten

22 Ketone im ehirn Energiequelle mehr Energie als lukose ufbau des ehirns Cholesterinsynthese (Myelin) minosäuren (B)

23 Ketogenic diet in lut1d lucose BBB KD at brain ß-Ox. cetyl-co Ketones TC cycle Energy Energy

24 Protokoll Ketogene Diät 2-3 J asten 48h Diät finetuning Beurteilung Einleitung ollow-up Urin Blut

25 Monitoring ketosis Urine Blood O O CH 3 -CH-CH 2 -COH cetoacetate OH O CH 3 -CH-CH 2 -COH Hydroxybutyrate Circadian rhythm of ketosis glucotropic hormones ketones glucotropic hormones

26 Ketogene Diäten Klepper J, Monatsschr Kinderheilk 8/11 Ketogene Diät 4:1 4% 6% Ketose Babies Kleinkinder chulkinder Jugendliche/Erw. + 90% Ketogene Diät 3:1 6% 8% 86% Modifizierte tkins-diät 8% 27% * 65% ow glycemic ndex-diät 10% * * 60% 30% Normaldiät 30% 50% 20% eschmack Ketogene Diät indiziert Ketogene Diät nicht indiziert + Proteingehalt deckt nicht den Wachstumsbedarf * keine Daten

27 Classic ketogenic diet: Novel ketogenic diets in UT1D? 4:1 3:1 s it really necessary? Modified tkins diet: 1:1 ow-glycemic ndex diet: eems a good option.. Do they provide enough energy for the developing brain? No experience

28 Nebenwirkungen vorübergehend: Ketose Ketose (Diätfehler) Bauchschmerzen erstopfung chronisch: Nierensteine Wachstum Mangelzustände erhöhte Blutfette, rteriosklerose?

29 Nebenwirkung Nierensteine?

30 Nebenwirkung Minderwuchs? KD ja, gibt es kontroverse Daten Therapie: (?) upplemente! Kalorien? Ketose? Wachstumshormon? wahrscheinlich ok

31 Nebenwirkung rteriosklerose?

32 ndividual lipid profiles on KD Patient #1, f, 3:1 CT => 13 m Patient #2, m, 3:1 CT => 02 m Cholesterin mg/dl Triglyzeride Ketogene Diät (Jahre)

33 Patienten ymptome Diagnose Therapie Teil : Der lut1 Defekt Organe lut1 unktion enetik usblick Teil : was wir nicht wissen...

34 Clinical classification Pearson T Curr Neurol Neurosci Rep.

35 KD bei lut1-defekt: wie lange?. Pharmakoresistente Epilepsie: 2M Kossoff, Epilepsia Jahre + reeman, Epilepsia lut1-defekt: Energie- Bedarf ZN 1J 6J 12J Erw.?

36 lut1 in anderen eweben??? Muskel? Retina? Placenta? Herz?

37 impson et al 2007 J Cereb Blood low Metab

38 lut1 ist ein Dimer iu Q, Biochem (2001), 40, Cloherty EK, Biochem (2002), 41, UT1 cytosolicmp UT1 cytosolictp MPORT RECYCN Käfig

39 Hot-spot rg126cys rginin-126-cystein UT1 9 Patienten: 0,5 0,4 0,3 0,2 C ratio R126C; n = 9 0,1 0 N.D. N.D. N.D nfallsbeginn years

40 Patienten mit C21-Mutation

41 Patienten ohne C21-Mutation

42 Tiermodelle (n=4) Heilig CW et al PN (2003) 100; tissue structure function genetics beyond Ohtsuki et al (2006) Biol Pharm Bull 29; Wang D et al HM (2006) 15; Jensen PJ et al JBC (2006) 281 (19);

43 orschung

44 KD - nternational Phoenix 2008 Edinburgh th lobal symposium for Dietary Therapies iverpool, UK 7TH 10TH OCTOBER 2014

45 Neue Medikamente Triheptanoin tudien

46 Medikamente lpha-iponsäure 10 mg/kg/d p.o. ntioxidanz, reduziert Entzündung Co-Enzym im energiestoffwechsel verbessert lukoseaufnahme in die Zelle lzheimer Parkinson Multiple clerose Diabetische Neuropathie Klip et al (1994): - improves lucose transport in cultured muscle cells (UT4) via mobilization from intracellular pools lut1d: keine klinischen Daten - experimentell

47 500 mg p.o. Diamox Carboanhydrase-nhibitor verbessert onentransport durch die BH modifiziert intrazellulären ph-wert laukom Höhenkrankheit Zystinurie bsencen und myoklonische Epilepsie idiopathische Hirndruckerhöhung Periodische ähmung Episodische taxie Typ + lut1d: vollständiger Rückgang einer paroxysmal Bewegungsstörung n=1, 18 Jahre, Mädchen, (er294pro) nheim et al, J Neurol 2010

48 Keton-Ester O O O O O O Triheptanoin C7-Ketoester ( künstliches Keton ) Buttermarker in der EU flüssig bei Raumtemperatur, geschmacklos

49 Triheptanoin: Wirkprinzip

50 Pilot trial of Triheptanoin for the Treatment of lucose Transporter Type Deficiency (1D) Einschluss: usschluss: etup: Diagnose lut1-defekt ketogene Diät; Metallimplantate 4 Untersuchungstermine in 6 Monaten:

51 Triheptanoin-tudie UX007 Phase 2 tudy of Triheptanoin (UX007) for the Treatment of lucose Transporter Type 1 Deficiency yndrome (lut1 D) Zeitraum: Jan Okt Design: randomisiert, doppel-blind, placebo-kontrolliert Einschlusskriterien: n=50, männl. + weibl., 3 17 Jahre C21+ mind. 5 klin.-manifeste nfälle in den letzten 6 Mon. / 4 während Baseline trotz 1 ntikonvulsivum nicht anfallsfrei Begleitmedikation: 1-3 ntikonvulsiva (werden während tudie beibehalten) keine KD / nicht voll compliant mit ketogene Diät vor/während tudie Beta-hydroxybutyrat 1 mmol/ (nicht nüchtern!) zum creeningzeitpunkt noch kein Therapieversuch mit Triheptanoin

52 Triheptanoin-tudie UX007 Phase 2 tudy of Triheptanoin (UX007) for the Treatment of lucose Transporter Type 1 Deficiency yndrome (lut1 D) Zeitraum: Jan Okt Design: randomisiert, doppel-blind, placebo-kontrolliert usschlusskriterien: > 2-fache Transaminasenerhöhung uizidversuch /-gefährdung Co-Medikation, die mit der tudie interferiert Einnahme von MCT-Öl schwere Erkrankangen, die mit der tudie interferieren könnten

53 Triheptanoin-tudie UX007 Hypothese: UX007 bewirkt eine effektivere nfallskontrolle als Placebo Primär-Parameter: Reduktion part./gen. nfälle zwischen Wo. 2 und 8 der Therapie ek. Parameter: - Neurolog. Entwicklung (verschiedene coring-ysteme) - EE-eränderungen - 6-min-ehtest - Pharmakokinetik (Blutentnahmen)

54 Triheptanoin-tudie UX007 Randomisierung 6 Wo baseline 8 Wo tudie open-lable extension period => alle Patienten auf UX007 Option: UX007 ff. triheptanoin triheptanoin placebo Zeitachse: 52 Wo UX007: Triheptanoin-Öl 4 x Tgl. mit den Mahlzeiten => 35% tägl. kcal Placebo: Placebo-Öl 4 x tgl. mit den Mahlzeiten (arbe + ussehen wie UX007)

55 Triheptanoin-tudie UX007 Das Problem: keine icherheits-/toxizitätsdaten für UX007 in Patienten oder im Tierversuch; ersorgung mit C7 in anderer Pilotstudie trotz Zusage von Ultragenyx abgedreht; Rechte der UX007-tudien-Ergebnisse bei Ultragenyx, nicht bei den Ärzten. Dietary uppl. Medical food Drug Zulassungstudien nein ood manufacturing D phase - Kassenerstattung nein nein (ja) Kosten & ewinne

56 lut1d Datenbank Online-ragebogen Prof. Pascual Dallas, Texas