Kongenitale Myopathien und Muskeldystrophien

Transkript

1 Kongenitale Myopathien und Muskeldystrophien U. Schara* Entwicklungsneurologie und Sozialpädiatrie, Universitätsklinikum Essen, Bereich Neuropädiatrie, Essen, Deutschland 1 Kongenitale Myopathien Definition und Epidemiologie Die kongenitalen Strukturmyopathien bezeichnen eine seltene heterogene Erkrankungsgruppe mit einer angenommenen Inzidenz von 6: Lebendgeborenen. Die Einteilung erfolgt nach histologischen, immunhistologischen, ultrastrukturellen sowie molekulargenetischen Gesichtspunkten, wobei die Zahl der kausal verantwortlichen Gendefekte stetig zunimmt. Die Heterogenität der klinischen und muskelbioptischen Befunde bei Defekten im gleichen Gen oder die genetische und muskelbioptische Heterogenität bei ähnlichem klinischen Bild machen eine Einteilung allein nach Veränderungen der Muskelbiopsie zunehmend schwierig. Zu den häufigsten Formen der kongenitalen Strukturmyopathien gehören die Nemaline-Myopathie, die Central-Core-Myopathie und die zentronukleären Myopathien. Ätiologie und Pathogenese Die kongenitalen Strukturmyopathien sind durch folgende morphologische Phänomene in der Biopsie der quergestreiften Muskulatur gekennzeichnet: Ablagerungen von Proteinen des Sarkomers, sog. Stäbchen (Rods) (Abb. 1a), große zentral oder exzentrisch liegende umschriebene Sarkomerläsionen mit fehlenden Mitochondrien, sog. Cores in den oxidativen Enzymreaktionen (Abb. 1b) bei Core-Myopathie, uberwiegend zentralliegende Zellkerne in abgerundeten Muskelfasern bei myotubulärer Myopathie (Abb. 1c), vermehrte Typ-1-Muskelfasern mit kleinerem Durchmesser im Vergleich zu den Typ-2-Muskelfasern mit größerem Durchmesser, sog. kongenitale Fasertypendisproportion, seltene Veränderungen wie zylindrische Spiralen, tubuläre Aggregate, fingerprint bodies, Zebrakörper, geringf ugige, eher unspezifische morphologische Veränderungen, sog. minimal change myopathy. Trotz zunehmender Kenntnis molekularer Ursachen sind derzeit noch nicht f ur alle Strukturmyopathien der Gendefekt und/oder die entsprechende Pathophysiologie bekannt. Eine Tabelle aktuell bekannter Gendefekte findet sich in Tab. 1. Klinische Symptome und Verlauf Die Symptome können sehr variabel sein, manifestieren sich pränatal oder unmittelbar postnatal, im Kindesalter und seltener mit wenig ausgeprägter Symptomatik im Erwachsenenalter. Sie sind f ur die einzelne Erkrankung nicht spezifisch. Der Verlauf ist in der Regel nur langsam oder gar nicht progredient. Klinische Hinweise auf eine kongenitale Strukturmyopathie können pränatal, bei Neugeborenen und jungen Säuglingen sein: fetale Minderbewegungen in utero, postnatale Muskelhypotonie und generalisierte muskuläre Schwäche im Sinne eines Floppy-infant-Syndroms, respiratorische Insuffizienz, bulbäre * ulrike.schara@uk-essen.de Seite 1 von 14

2 Abb. 1 a Stäbchen (Rods) bei Nemaline-Myopathie (TC-Färbung, 60-fach); b Cores bei Central-Core-Myopathie in den oxidativen Enzymreaktionen (NADH-Färbung, 40-fach); c zentralliegende Zellkerne in abgerundeten Fasern bei myotubulärer Myopathie (HE-Färbung, 40-fach) Symptome, hypomimische Fazies mit/ohne Ptose, selten externe Ophthalmoplegie und Katarakte, muskuläre Hypotrophie,Hypo- bis Areflexie. Spätere Zeichen sind auch: verzögerte motorische Entwicklung, (selten) mentale Beeinträchtigung, Überstreckbarkeit der Gelenke, distal mehr als proximal, Kontrakturen und Skoliose, seltener Myalgien, Krämpfe, Muskelrigidität, Myotonie, Wadenhypertrophie, Tremor, cave: maligne Hyperthermie bei Central-Core-Myopathie und selten assoziierte medizinische Probleme (z. B. bei myotubulärer Myopathie Gallensteine, Pylorusstenose, Vitamin-K-Blutungen, abnorme Leberfunktionsstörungen, Nephrokalzinose, bei zentronukleärer Myopathie mit DNM2-Mutationen verzögerte Nervenleitgeschwindigkeiten). Diagnose und Differenzialdiagnose Bei Verdacht auf eine kongenitale Strukturmyopathie hat sich folgendes diagnostisches und differenzialdiagnostisches Vorgehen bewährt: Anamnese inkl. Schwangerschafts- und Familienanamnese, ausf uhrlicher klinischer Befund, Ausschluss von Infektionen, zerebralen Blutungen und Fehlbildungen, Intoxikationen, Medikamenteneinfluss, metabolischen Störungen, syndromalen Erkrankungen und von Störungen der neuromuskulären Transmission (kongenitale myasthene Syndrome), Bestimmung von Kreatinkinase (CK), Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat- Transaminase (GPT), Laktatdehydrogenase (LDH), Seite 2 von 14

3 Tab. 1 Kongenitale Strukturmyopathien Aktuelle Einteilung und genetische Aspekte Erkrankung Vererbung Erkrankungssymbol; OMIM Gen/Gensymbol Genort/Chromosom Betroffenes Protein Nemaline-Myopathie AD NEM1; TPM3 1q21.2 Tropomyosin 3 NEM2; NEB 2q22 Nebulin AD NEM3; ACTA1 1q42.1 Skelettmuskel-a1-Aktin AD NEM4; TPM2 9p13 Tropomyosin 2 (b) mit Escobar-Syndrom TPM2 9p13 Tropomyosin 2 (b) NEM5; TNNT1 19q13 Troponin T Typ 1 AD NEM6; KBTBD13 15q22.31 Kelch repeat and BTB (POZ) domain-containing 13 NEM7; CFL2 14q12 Cofilin 2 (Muskel) Central-Core-Myopathie AD CCD; RYR1 19q13.1 Ryanodinrezeptor (transiente Multi-Minicore- CCD; RYR1 19q13.1 Ryanodinrezeptor Myopathie) Multi-Minicore-Myopathie SEPN1 1p36 Selenoprotein N1 mit externer RYR1 19q13.1 Ryanodinrezeptor Ophthalmoplegie Zentronukleäre Myopathie AD CNM; DNM2 19p13.2 Dynamin 2 CNM; BIN1 2q14 Amphiphysin CNM; RYR1 19q13.1 Ryanodinrezeptor XR MTM1; MTM1 Xq28 Myotubularin 1 Kongenitale Fasertypendisproportion CFTD; SEPN1 1p36 Selenoprotein N1 AD CFTD; ACTA1 1q42.1 Skelettmuskel-a1-Aktin AD CFTD; TPM3 1q21.2 Tropomyosin 3 CFTD; RYR1 19q13.1 Ryanodinrezeptor AD CFTD; MYH7 14q12 Schwere Myosinkette 7 Hyalinkörperchenmyopathie AD MYH7 14q12 Schwere Myosinkette 7 (Myosinspeichermyopathie) ? 3p22.2-p21.32? (Myosinspeichermyopathie mit Kardiomyopathie) MYH7 14q12 Schwere Myosinkette 7, Herzmuskel b Cap-Myopathie AD TPM2 9p13 Tropomyosin 2, b TPM3 1q21.2 Tropomyosin 3 ACTA1 1q42.1 Skelettmuskel-a1-Aktin Kongenitale Myopathie mit fataler Kardiomyopathie TTN 2q31 Titin Kongenitale skelettale Myopathie und fatale Kardiomyopathie MYBPC3 11p11.2 Herzmyosinbindendes Protein C (Fortsetzung) Seite 3 von 14

4 Tab. 1 (Fortsetzung) Erkrankung Vererbung Erkrankungssymbol; OMIM Gen/Gensymbol Genort/Chromosom Betroffenes Protein Kongenitale letale Myopathie CNTN1 12q11-q12 Contactin 1 Sarkotubuläre Myopathie TRIM32 9q31 Tripartite motif containing 32 (Ubiquitin-Ligase) AD autosomal-dominant, autosomal-rezessiv, XR X-chromosomal-rezessiv. kardiologische Untersuchungen (EKG, ggf. Langzeit-EKG, Echokardiografie) bei möglicher kardialer Beteiligung, Lungenfunktionstest, Polysomnografie bei respiratorischer Problematik, Myosonografie und ggf. muskuläre Kernspintomografie (MRT, Verteilungsmuster kann wegweisend f ur die Diagnose sein), ggf. elektrophysiologische Abklärung (Messung der Nervenleitgeschwindigkeiten, repetitive Stimulation, selten Elektromyografie [EMG]), augenärztlicher Befund mit der Frage nach Katarakt, Glaukom, MRT/Sonografie des Gehirns zum Ausschluss struktureller Auffälligkeiten (dadurch möglicherweise Abgrenzung zu bestimmten Formen der kongenitalen Muskeldystrophien mit Hirnfehlbildungen, z. B. Walker-Warburg-Syndrom), bei begr undetem klinischem Verdacht Muskelbiopsie und histologische sowie elektronenmikroskopische Beurteilung, gezielte genetische Analysen. Wichtige neuromuskuläre Differenzialdiagnosen sind die autosomal-rezessive proximale Muskelatrophie (SMA), kongenitale Muskeldystrophien, kongenitale myasthene Syndrome und fr uh manifeste hereditäre Neuropathien sowie syndromale Erkrankungen (z. B. Prader-Willi-Syndrom). Therapie und Prognose Die Therapie ist symptomatisch und orientiert sich an den jeweiligen Symptomen; durch den multidisziplinären Therapieansatz können häufig Lebensqualität und Lebensdauer verbessert werden. Dazu gehören neben orthopädischer und rehabilitativer Intervention die Überpr ufung der Notwendigkeit einer nichtinvasiven Beatmung, in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik und der molekulargenetischen Diagnose kardiale Verlaufskontrollen, Ernährungsberatung und Überpr ufung einer ausreichenden Kalorienzufuhr sowie die Ausstattung mit notwendigen Hilfsmitteln und eine psychosoziale Betreuung der Familie. Bei erfolgter genetischer Diagnose kann f ur die Familien eine gezielte genetische Beratung und ggf. die pränatale Diagnostik angeboten werden. Bei notwendigen Narkosen muss die Möglichkeit der malignen Hyperthermiereaktion oder malignen hyperthermieartigen Reaktion ber ucksichtigt werden. Die Prognose der kongenitalen Myopathien ist im Einzelfall sehr variabel. 1.1 Nemaline-Myopathie Die klinischen Symptome der häufigsten kongenitalen Strukturmyopathie mit einer geschätzten Inzidenz von 0,2:1000 Lebendgeborenen lassen sich unterschiedlichen Verlaufsformen zuordnen: schwer verlaufend neonatal (Abb. 2), leichter verlaufend mit Beginn in Kindheit und Jugendalter, Auftreten erster subjektiver Symptome im Erwachsenenalter. Seite 4 von 14

5 Abb. 2 Sechs Monate alter weiblicher Säugling mit Nemalin-Myopathie. In diesem Rahmen Floppy-infant-Syndrom mit bulbärer Symptomatik und respiratorischer Insuffizienz, deutlich sind die Froschhaltung der Beine und Henkelstellung der Arme. (Bildrechte liegen bei den Erziehungsberechtigten des Patienten. Abb. 3 Muskelbiopsie bei Nemaline-Myopathie, elektronenmikroskopisch deutlich nachweisbare Stäbchen (Rods) Klinische Symptome Das klinische Erscheinungsbild ist charakterisiert durch generalisierte Muskelschwäche mit Bevorzugung der proximalen Extremitäten- und Atemmuskulatur sowie Einbeziehung der fazialen Muskulatur und Ptosis. Die kongenitalen Formen können sich mit einer Arthrogryposis multiplex congenita manifestieren; Skoliose und Rigidität der Wirbelsäule kommen vor. Nur selten sind Kardiomyopathie und externe Ophthalmoplegie vorhanden. Die Erkrankung verläuft bei späterem Beginn oft ohne wesentlichen Progress, allerdings bestimmt sehr häufig die Ateminsuffizienz uber Prognose und weiteren Verlauf. Diagnose Laborchemisch findet sich keine oder nur eine leichte CK-Erhöhung. Elektrophysiologisch ist kein spezifischer Befund zu erheben, wie bei anderen Strukturmyopathien kann sich im EMG ein myopathisches Bild zeigen. In der Muskelbiopsie zeigen sich bei schweren Fällen schon in der HE-Färbung die typischen und namensgebenden Stäbchen (Nemaline Rods), die auch schon in der Gomori-Trichrom-Färbung lichtmikroskopisch zu sehen sein können (Abb. 1a). Die Schwere der Erkrankung korreliert nicht mit der Anzahl und Größe der Rods. In der Elektronenmikroskopie scheinen die Rods von der Z-Linie der Muskelfaser auszugehen (Abb. 3); bei schweren neonatalen Formen sind sie manchmal innerhalb des Nucleus zu finden. Seite 5 von 14

6 Genetik Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten oder autosomal-rezessiven Erbgang, Spontanmutationen vor allem im a-aktin-gen (ACTA1) sind bekannt. Bisher kennt man 7 die Krankheit verursachende Gendefekte (Tab. 1).die durch die Gene kodierten Proteine sind Bestandteile der d unnen Filamente des kontraktilen Apparates der Muskelzelle. Heterozygote Mutationen im NEB-Gen (ca. 50 %) und im ACTA1-Gen (ca. 20 %) stellen die häufigsten Ursachen dar. 1.2 Central-Core-Myopathie Die Central-Core-Myopathie ist gekennzeichnet durch zentrale oder exzentrisch gelegene umschriebene Sarkomerläsionen, die infolge fehlender Mitochondrien in diesen Läsionen in oxidativen Enzymreaktionen des Muskelgewebes durch Substratdefekte als Cores sichtbar sind (Abb. 1b). Klinische Symptome Die klinischen Symptome variieren von leichter Muskelschwäche, insbesondere der proximalen und axialen Muskulatur und Muskelhypotonie, verzögerter motorischer Entwicklung ohne deutliche Progredienz und teilweise sogar erfreulicher Verbesserung während der Kindheit bis hin zu schweren Verläufen mit intrauteriner Akinesie. In der Regel zeigen sich die typischen Zeichen der Erkrankung mit Muskelhypotonie und Muskelschwäche bereits in der Neonatalzeit. Eine leichte faziale Muskelschwäche kann vorhanden sein, eine Ptosis findet sich meistens nicht, ebenso ist eine externe Ophthalmoplegie selten. Schluckstörungen und respiratorische Insuffizienz sind zu ber ucksichtigen, besonders bei der neonatalen Manifestation; Zwerchfell und Herz sind selten betroffen. Eine Beteiligung des Knochen- und Bänderapparats tritt fast immer auf und betrifft neben einer fr uhen Skoliose Brustwanddeformitäten sowie Fußdeformitäten, fr uhe H uftluxationen und Kontrakturen. Bei den seltenen sehr leichtgradigen Verläufen klagen die Patienten oft nur uber muskuläre Schmerzen. Diagnose Laborchemisch zeigen sich normale bis möglicherweise bis auf das 5- bis 10-Fache der Norm erhöhte Kreatinkinase(CK)-Werte. Kernspintomografisch stellen sich selektive Muskeln betroffen dar und erlauben so möglicherweise eine Differenzialdiagnose. In der T1-Wichtung sind am Oberschenkel betroffen: Mm. vastus, sartorius, adductor magnus; ausgespart sind: Mm. rectus, gracilis, adductor longus. Am Unterschenkel sind betroffen: Mm. soleus, gastrocnemius, peronaeus; ausgespart ist: M. tibialis anterior. Elektrophysiologisch finden sich in der Regel normale Nervenleitgeschwindigkeiten, im EMG kann sich ein unauffälliger Befund ebenso wie ein myopathisches Bild mit niedrigen Amplituden und polyphasischen Entladungen zeigen. Die Muskelbiopsie zeigt eine Prädominanz der Typ-1-Fasern mit typischerweise Cores in den oxidativen Enzymreaktionen, die Elektronenmikroskopie teilweise eine Verdichtung von Myofibrillen und eine Verminderung oder ein Fehlen von Mitochondrien in diesen Arealen. Die Verteilung und Größe der Cores ist sehr variabel, die Entwicklung dieser auch erst im Verlauf möglich. Die phänotypisch-klinische Überlappung zu Myopathien mit multiplen Cores (Multiminicore-Myopathie) ist breit. Genetik Genetisch folgen die Central-Core-Myopathien in der Regel einem autosomal-dominanten Erbgang; es liegen auch Berichte uber eine autosomal-rezessive Vererbung sowie Spontanmutationen (ca. 10 %) vor (Tab. 1). Bei Patienten mit einer autosomal-dominanten Vererbung finden sich häufig Mutationen im Ryanodinrezeptor kodierenden Gen RYR1 auf Chromosom 19q13.1. Die Central-Core- Myopathie ist eine allelische Erkrankung mit der Disposition zur malignen Hyperthermie (MH); f ur 50 % der Fälle einer Disposition zur malignen Hyperthermie konnten RYR1-Mutationen nachgewiesen werden. Die Aufklärung uber die Vermeidung von Triggersubstanzen im Rahmen von Narkosen (Inhalationsanästhetika, Muskelrelaxanzien) ist sehr wichtig, ein Muskelpass muss ausgestellt werden. Familienangehörige sind auf ein Betroffensein zu uberpr ufen. Seite 6 von 14

7 1.3 Zentronukleäre Myopathie Namengebend f ur diese Untergruppe sind die zentralliegenden Zellkerne in den Muskelfasern. Bei der X-chromosomal vererbten myotubulären Myopathie (MTM1) handelt es sich um eine Reifestörung der Muskelfasern, die bei Geburt noch den Myotuben ähnlich sind. Klinische Symptome Die klinischen Symptome sind sehr variabel; sie betreffen bevorzugt die Gliederg urtel- sowie die paravertebralen Muskeln. Eine ein- oder beidseitige Ptose kommen ebenso vor eine externe Ophthalmoplegie; es besteht eine Areflexie. Die X-chromosomale Form (geschätzte Inzidenz 2: männliche Lebendgeborene) ist bei männlichen Individuen uberwiegend durch einen schweren Verlauf gekennzeichnet mit muskulärer Schwäche, Muskelhypotonie, fazialer Schwäche mit externer Ophthalmoplegie und Ateminsuffizienz. Verminderte fetale Bewegungen, Polyhydramnion und radiologisch verschmälerte Rippenzwischenräume sind bekannt, Zeichen der peripartalen Asphyxie können vorkommen. Betroffene Neonaten zeigen nicht selten eine Makrosomie mit einem Körpergewicht uber der 90. Perzentile sowie einen Nondescensus testis. Fehlgeburten oder Totgeburten kommen in den betroffenen Familien häufiger vor. Liegt bei Konduktorinnen eine skewed X-Inaktivierung vor, können auch Mädchen und Frauen klinisch betroffen sein. Diagnose Laborchemisch ist eine normale bis geringf ugige CK-Erhöhung zu diagnostizieren. In der Kernspintomografie sind die Mm. adductor magnus, gracilis, sartorius, semitendinosus, vastus lateralis, vastus medialis und peronaeus weitgehend ausgespart. Die erhöhte Signalintensität der T1-Wichtung als Zeichen des Betroffenseins findet sich in den Mm. adductor longus, semimembranosus, rectus femoris, biceps femoris, vastus intermedius, gastrocnemius, soleus und tibialis anterior. Elektrophysiologisch finden sich in der Regel normale Nervenleitgeschwindigkeiten; im EMG zeigt sich ein unauffälliger Befund oder ein myopathisches Bild mit niedrigen Amplituden und polyphasischen Entladungen. Muskelbioptisch lassen sich bei der MTM1 ein bis mehrere zentral lokalisierte Kerne in den meist abgerundeten Muskelfasern darstellen; in direkter Umgebung der Kerne fehlen die Myofibrillen; eine Typ-1-Faser-Prädominanz sowie eine Typ-1-Faser-Atrophie sind mit den anderen Auffälligkeiten evtl. diagnostisch beweisend (Abb. 1c). Bei den autosomal-dominanten und -rezessiven Formen kann das Ausmaß dieser Veränderungen variieren. Genetik Genetisch konnten f ur die autosomal-dominante Form Mutationen im Dynamin-2-Gen (DNM2), f ur die autosomal-rezessive Form u. a. Mutationen im Amphiphysin-2-Gen (BIN1) entdeckt werden (Tab. 1). Die funktionelle Interaktion zwischen den Proteinen Amphiphysin 2 und Dynamin 2 scheint sowohl f ur die normale Muskelfunktion als auch f ur die Lage der Kerne in den Muskelfasern verantwortlich zu sein. Die X-gebundene Form verläuft meist schwer und beruht auf einer Mutation im Myotubularin- Gen (MTM1). Es findet sich eine gewisse Genotyp-Phänotyp-Korrelation. So ist bei Splice- und Nonsense- Mutationen mit schwereren Verläufen, Respiratorabhängigkeit und fr uhem Tod zu rechnen, wohingegen bei Missense-Mutationen und der Deletion lediglich einer Aminosäure leichtere Verläufe möglich sind. 2 Kongenitale Muskeldystrophien Definition und Epidemiologie Kongenitale Muskeldystrophien (CMD) sind eine heterogene Gruppe von genetisch determinierten Erkrankungen charakterisiert durch eine Muskelschwäche seit Geburt oder fr uhem Säuglingsalter assoziiert mit variablen klinischen Symptomen besonders der Augen und des zentralen Nervensystems. Die Muskelpathologie zeigt dystrophe oder myopathische Veränderungen. Seite 7 von 14

8 Tab. 2 Kongenitale Muskeldystrophien Aktuelle Einteilung und genetische Aspekte Erkrankung Vererbung Erkrankungssymbol; OMIM Gen/Gensymbol Genort/ Chromosom Betroffenes Protein Kongenitale Muskeldystrophie mit Merosindefizienz MDC1A; LAMA2 6q2 Laminin-a2-Kette von Merosin Kongenitale Muskeldystrophie mit partieller Merosindefizienz MDC1B zum Teil LAMA2 zum Teil 6q2 zum Teil Laminin-a2-Kette von Merosin Kongenitale Muskeldystrophie mit abnormer Glykosylierung von a-dystroglykan MDC1C; FKRP 19q13 Fukutinassoziiertes Protein MDC1D; LGE 22q12 Like-Gykosyltransferease (kongenitale FCMD; FKTN 9q31-q33 Fukutin Muskeldystrophie Typ Fukuyama) (Walker-Warburg-Syndrom) WWS; FKTN 9q31-q33 Fukutin (Walker-Warburg-Syndrom) WWS; POMT1 9q34 Protein-O-Mannosyltransferase 1 (Walker-Warburg-Syndrom) WWS; POMT2 14q24.3 Protein-O-Mannosyltransferase 2 (Walker-Warburg-Syndrom) WWS; FKRP 19q13 Fukutinassoziiertes Protein (Walker-Warburg-Syndrom) WWS; POMGNT1 1p3 O-Mannose-b1,2-N- Acetylglucosaminyltransferase (Muscle-Eye-Brain- Krankheit) MEB; POMGNT1 1p3 O-Mannose-b1,2-N- Acetylglukosaminyl-transferase (Muscle-Eye-Brain- MEB; FKRP 19q13 Fukutinassoziiertes Protein Krankheit) (Muscle-Eye-Brain- Krankheit) MEB; POMT2 14q24.3 Protein-O-Mannosyltransferase 2 Kongenitale Muskeldystrophie mit rigidem Wirbelsäulensyndrom RSMD1; SEPN1 1p36 Selenoprotein N1 RSMD1; FHL1 Xq26.3 Four and a half LIM domain 1 Kollagenassoziierte kongenitale Muskeldystrophie (Ullrich-Syndrom) UCMD; COL6A1 21q22.3 Kollagen Typ 6, a-untereinheit 1 (Ullrich-Syndrom) UCMD; COL6A2 21q22.3 Kollagen Typ 6, a-untereinheit 2 (Ullrich-Syndrom) UCMD; COL6A3 2q37 Kollagen Typ 6, a-untereinheit 3 AD (Bethlem-Myopathie) COL6A1 21q22.3 Kollagen Typ 6, a-untereinheit 1 AD (Bethlem-Myopathie) COL6A2 21q22.3 Kollagen Typ6, a-untereinheit 2 AD (Bethlem-Myopathie) COL6A3 2q37 Kollagen Typ 6, a-untereinheit 3 (Bethlem-Myopathie) COL6A2 21q22.3 Kollagen Typ 6, a-untereinheit 2 (Myosklerose) COL6A2 21q22.3 Kollagen Typ 6, a-untereinheit 2 Kongenitale Muskeldystrophie mit Integrindefekt ITGA7 12q13 Integrin a7 Kongenitale Muskeldystrophie mit Dynamin-2-Defekt AD DNM2 19p13.2 Dynamin 2 Kongenitale Muskeldystrophie mit Telethonindefekt TCAP 17q12 Titin-cap (Telethonin) Kongenitale Muskeldystrophie mit hyperlaxen Gelenken? 3p23-21? (Fortsetzung) Seite 8 von 14

9 Tab. 2 (Fortsetzung) Erkrankung Vererbung Erkrankungssymbol; OMIM Gen/Gensymbol Genort/ Chromosom Betroffenes Protein Kongenitale Muskeldystrophie mit abnormen mitochondrialen Strukturen MDCMC; CHKB 22q13 Cholinkinase b AD autosomal-dominant, autosomal-rezessiv. Der Verlauf variiert von sehr schwer mit fr uhem Tod in den ersten Lebensjahren bis leicht mit Erreichen des Jugend- und Erwachsenenalters. Die Erkrankungen sind selten, die Inzidenz aller CMD wird mit 4 5: angenommen. Ätiologie und Pathogenese Derzeit sind Mutationen in einer Vielzahl verschiedener Gene bekannt, die eine CMD verursachen können. Bei weiteren ist eine Zuordnung des Defekts zu einem Chromosom, aber noch nicht die Identifikation des Gens gelungen, oder der Defekt ist molekular bekannt, aber die chromosomale Zuordnung ist noch zu bestimmen. Diese genetischen Veränderungen bedingen Defekte von Strukturproteinen der Skelettmuskelfaser, Defekte der Proteinglykosylierung und Defekte der Proteine im endoplasmatischen Retikulum oder im Nucleus. Trotz der stetig zunehmenden Anzahl bekannter Gene können mit den aktuellen diagnostischen Möglichkeiten nur ca % aller CMD genetisch aufgeklärt werden. Bei uberlappenden klinischen Symptomen bei verschiedenen Gendefekten bleibt aber eine Einteilung anhand des Phänotyps auch unzureichend. Eine Tabelle aktuell bekannter Gendefekte findet sich unter (Tab. 2). Klinische Symptome und Verlauf Als wesentliche Symptome f ur eine CMD gelten: Muskelhypotonie und generalisierte muskuläre Schwäche im Sinne eines Floppy-infant-Syndroms postnatal oder in den ersten Lebensmonaten, Kontrakturen und Skoliose (Abb. 4), neonatal Arthrogryposis multiplex congenita möglich, histologische Befunde im Sinne eines dystrophen Prozesses (d. h. Degeneration, Regeneration, Fibrose und Lipomatose), normale bis erhöhte CK im Serum, normale oder beeinträchtigte psychomotorische Entwicklung, komplexe Hirnfehlbildungen, z. B. Veränderungen der weißen Substanz (Abb. 5), Störungen der Migration und Kleinhirn- oder Hirnstammdefekte. Zusätzlich können auftreten: fetale Minderbewegungen in utero, hypomimische Fazies mit/ohne Ptose, Hypo- bis Areflexie, fortbestehende Hypotonie und Muskelschwäche (Abb. 6a), bulbäre Symptome, respiratorische Insuffizienz, Trichterbrust (Abb. 6b), komplexe Augenfehlbildungen mit Sehstörungen unterschiedlichen Ausmaßes, Hörstörungen, zerebrale Krampfanfälle, Gedeihstörung. Seite 9 von 14

10 Abb. 4 Deutliche Skoliose bei einem Jungen mit neuromuskulärer Erkrankung Abb. 5 Leukenzephalopathische Veränderungen im cmrt bei einem 2-jährigen Mädchen mit kongenitaler Muskeldystrophie mit kompletter a2-laminin-defizienz (MDC1A) Häufig ist die Symptomatik schwerer und komplexer als bei den kongenitalen Myopathien; Phänotyp und Verlauf variieren von einer schweren kongenitalen Arthrogrypose bis zur Gehfähigkeit f ur viele Jahre mit/ohne assoziierte Fehlbildungen. Die häufigste Form der kongenitalen Muskeldystrophie ist die a2-lamininopathie (sog. merosinnegative CMD, MDC1A); sie macht ca % aller CMD in der kaukasischen Bevölkerung aus. Seite 10 von 14

11 Abb. 6 a,b 3 Jahre alter Junge mit kongenitaler Muskeldystrophie mit Selenoprotein-N-Defizienz. Beachte a die fortbestehende Hypotonie und axial betonte Muskelschwäche sowie b die deutliche Trichterbrust. (Mit freundl. Genehmigung der Erziehungsberechtigten des Patienten) Die Gruppe der merosin-positiven CMD ist heterogen; hier sind besonders die CMDs mit Glykosylierungsstörungen und die kollagenassoziierten CMDs (UCMD, Bethlem-Myopathie) zu nennen. Weitere Details zu den häufigeren CMD-Subtypen finden sich in Tab. 3. Diagnose und Differenzialdiagnose Bei der phänotypischen Vielfalt sind folgende diagnostische und differenzialdiagnostische Untersuchungen sinnvoll: Anamnese inkl. Schwangerschafts- und Familienanamnese, ausf uhrlicher klinischer Befund, Bestimmung CK, GOT, GPT, LDH, kardiologische Untersuchungen (EKG, ggf. Langzeit-EKG, Echokardiografie) bei möglicher kardialer Beteiligung, Polysomnografie bei respiratorischer Problematik, bei älteren Kindern vorher evtl. Lungenfunktion, wenn Mitarbeit möglich, Myosonografie und ggf. muskuläre Kernspintomografie (MRT, Verteilungsmuster kann wegweisend f ur die Diagnose sein), ggf. elektrophysiologische Abklärung (Messung der Nervenleitgeschwindigkeiten, repetitive Stimulation, selten EMG), augenärztlicher Befund bei assoziierten Fehlbildungen der Augen, pädaudiologische Untersuchung bei möglicher assoziierter Hörstörung, MRT/Sonografie des Gehirns bei möglicher Fehlbildung des zentralen Nervensystems (z. B. Lissenzephalie, Walker-Warburg-Syndrom, Muscle-eye-brain-Krankheit), bei begr undetem klinischem Verdacht Muskelbiopsie mit histologischen, immunhistologischen und Western-Blot-Untersuchungen; eine elektronenmikroskopische Beurteilung ist selten notwendig, Veranlassung gezielter genetischer Analysen. Seite 11 von 14

12 Tab. 3 Häufige kongenitale Muskeldystrophien (CMD) Klinische Aspekte Erkrankung Kongenitale Muskeldystrophie mit Merosindefizienz (MDC1A) Kongenitale Muskeldystrophie mit partieller Merosindefizienz (MDC1B) Kongenitale Muskeldystrophie mit abnormer Glykosylierung von a-dystroglykan CMD mit Defizienz des Fukutinassoziierten Proteins (MDC1C) LGE-assoziierte CMD (MDC1D) Kongenitale Muskeldystrophie Typ Fukuyama Walker-Warburg-Syndrom (WWS) Bekannte Gendefekte LAMA2 zum Teil LAMA2 FKRP LGE FKTN FKTN FKRP POMT1 POMT2 POMGNT1 Klinische Symptome Beginn prä-/postnatal, generalisierte Hypotonie und Schwäche, Kontrakturen möglich, keine hyperlaxen Gelenke, keine Augenbeteiligung, gute mentale Entwicklung, deutlich erhöhte Kreatinkinase, im cmrt leukenzephalopathische Veränderungen, seltener Polymikrogyrie oder fokale kortikale Dysplasien bevorzugt okzipital, zerebrale Krampfanfälle in 30 % der Fälle, begleitende Neuropathie und Kardiomyopathie möglich, maximale motorische Entwicklung bis zum freien Sitzen und Stehen mit Unterst utzung, respiratorische Beeinträchtigungen bis zur Insuffizienz zu beachten, Prognose eingeschränkt Seltener als der komplette Merosinmangel, Manifestation von postpartal bis zu 12 Jahren, Verlauf variabel, freies Laufen möglich, häufig Muskelpseudohypertrophie, Gliederg urtel-muskelschwäche, Kreatinkinase erhöht, im cmrt leukenzephalopathische Veränderungen und zerebrale Krampfanfälle möglich, respiratorische Beeinträchtigungen bis zur Insuffizienz zu beachten, Prognose variabel Beginn in ersten 6 Lebensmonaten, klinisches Bild ähnlich der MDC1A, aber Verlauf variabler, Kontrakturen in Ellbogen-, Knie- und Fingergelenken, keine zerebralen Krampfanfälle, im cmrt Normalbefunde und Strukturauffälligkeiten berichtet, Kreatinkinase oft deutlich erhöht, uberwiegend normale mentale Entwicklung, in Einzelfällen mentale Retardierung berichtet, Prognose variabel Beginn im 1. Lebensjahr, generalisierte Hypotonie und Schwäche, Kontrakturen möglich, keine hyperlaxen Gelenke, keine Augenbeteiligung, keine zerebralen Krampfanfälle, mentale Retardierung, im cmrt Störungen der weißen Substanz, Pachygyrie, Hirnstammhypoplasie, Kreatinkinase erhöht bis >1000 U/l, Überlappung des klinischen Bildes mit Walker-Warburg-Syndrom/ Muscle-eye-brain-Krankheit, Prognose eingeschränkt Häufiger in Japan, Manifestation neonatal, generalisierte Hypotonie und Schwäche, Kontrakturen möglich, keine hyperlaxen Gelenke, Augenbeteiligung in bis zu 50 % der Fälle, zerebrale Krampfanfälle, mentale Retardierung, im cmrt Migrationsdefekte, Kardiomyopathie möglich, Kreatinkinase erhöht bis >1000 U/l, Überlappung des klinischen Bildes mit Muscle-eye-brain-Krankheit, freies Laufen wird nicht erreicht, Prognose eingeschränkt Manifestation neonatal, schwere generalisierte Hypotonie und Schwäche, Kontrakturen möglich, keine hyperlaxen Gelenke, Augenbeteiligung mit Mikrophthalmie, Kolobome, Katarakte, zerebrale Krampfanfälle, mentale Retardierung, im cmrt Pflasterstein-Lissenzephalie, Kreatinkinase erhöht bis >1000 U/l, Überlappung des klinischen Bildes mit Muscle-eye-brain-Krankheit, schwerer Verlauf mit Tod in den ersten Lebensjahren bei ausgeprägter zentralnervöser Beteiligung (Fortsetzung) Seite 12 von 14

13 Tab. 3 (Fortsetzung) Erkrankung Muscle-eye-brain-Krankheit (MEB) Kongenitale Muskeldystrophie mit rigidem Wirbelsäulensyndrom CMD mit Selenoprotein-N1- Defizienz Kollagen-assoziierte kongenitale Muskeldystrophie Ullrich-Syndrom (UCMD) und Bethlem-Myopathie und AD Kongenitale Muskeldystrophie mit Integrindefekt Lamin-A/C-assoziierte kongenitale Muskeldystrophie Bekannte Gendefekte POMGNT1 FKRP POMT2 SEPN1 COL6A1 COL6A2 COL6A3 ITGA7 LMNA Klinische Symptome Manifestation neonatal, schwere generalisierte Hypotonie und Schwäche, Kontrakturen möglich, keine hyperlaxen Gelenke, Augenbeteiligung mit schwerer Myopie, retinaler Dysplasie, großer Kopf, betonte Stirn, flaches Mittelgesicht, zerebrale Krampfanfälle, mentale Retardierung, motorisch eingeschränkt bei sich zusätzlich entwickelnder Spastik, im cmrt Pflasterstein-Lissenzephalie, Kreatinkinase erhöht bis >1000 U/l, Überlappung des klinischen Bildes mit Walker-Warburg-Syndrom, freies Laufen wird nur selten erreicht, Prognose eingeschränkt Manifestation in den ersten Lebensmonaten, Hypotonie und axial betonte Schwäche, unzureichende Kopfkontrolle, keine Kontrakturen, keine hyperlaxen Gelenke, fr uhe rigide Wirbelsäule und Skoliose, keine Augenbeteiligung, keine zerebralen Krampfanfälle, im cmrt Normalbefund, normale mentale Entwicklung, Kreatinkinase normal bis leicht erhöht, motorische Meilensteine werden im 1. Lebensjahr verzögert, das freie Laufen aber häufig normal erreicht, respiratorische Beeinträchtigung bis zur Insuffizienz regelhaft, häufig bei noch erhaltener Gehfähigkeit, Prognose variabel Manifestation im 1. Lebensjahr, generalisierte Muskelschwäche distal > proximal, Kontrakturen der großen Gelenke, Tortikollis, hyperlaxe distale Gelenke, keine Augenbeteiligung, normale mentale Entwicklung, keine zerebralen Krampfanfälle, im cmrt normaler Befund, follikuläre Hyperkeratose, Kreatinkinase normal bis leicht erhöht, Erreichen motorischer Fähigkeiten variabel, in Einzelfällen bis zum freien Laufen f ur einige Jahre, respiratorische Beeinträchtigung möglich, auch bei noch erhaltener Gehfähigkeit. Bei diesen beiden Erkrankungen können die Symptome ähnlich sein, wobei sie bei der UCMD schwerer ausgeprägt sind, Prognose variabel Selten, Manifestation in den ersten 2 Lebensmonaten, muskuläre Hypotonie und proximal betonte Schwäche, Tortikollis, keine hyperlaxen Gelenke, keine Augenbeteiligung, keine zerebralen Krampfanfälle, im cmrt Normalbefund, mentale Retardierung bis zu 30 %, Kreatinkinase leicht erhöht, motorische Meilensteine werden verzögert erreicht, freies Laufen mit 2 3 Jahren, Prognose variabel Manifestation bei Geburt, Hypotonie und axial betonte Schwäche, unzureichende Kopfkontrolle, Kontrakturen distal > proximal, keine hyperlaxen Gelenke, fr uhe rigide Wirbelsäule und Skoliose, keine Augenbeteiligung, keine zerebralen Krampfanfälle, im cmrt Normalbefund, normale mentale Entwicklung, Kardiomyopathie und Reizleitungsstörungen möglich, Kreatinkinase normal bis leicht erhöht, motorische Meilensteine werden verzögert erreicht, Prognose variabel autosomal-rezessiv, AD autosomal-dominant, cmrt kranielle Magnetresonanztomografie. Seite 13 von 14

14 Differenzialdiagnosen Wichtige neuromuskuläre Differenzialdiagnosen sind die autosomal-rezessive proximale Muskelatrophie (SMA), kongenitale Strukturmyopathien, kongenitale myasthene Syndrome und fr uh manifeste hereditäre Neuropathien sowie selten syndromale Erkrankungen (z. B. Prader-Willi- Syndrom). Therapie und Prognose Die Therapie ist symptomatisch und orientiert sich an den jeweiligen Symptomen; durch den multidisziplinären Therapieansatz können häufig Lebensqualität und Lebensdauer verbessert werden. Dazu gehören neben orthopädischer (Kontrakturlösungen, Skoliosekorrektur) und rehabilitativer Intervention die Überpr ufung der Notwendigkeit einer nichtinvasiven Beatmung, kardiale Verlaufskontrollen und ggf. medikamentöse Therapie bei Kardiomyopathie oder Rhythmusstörungen. Die Indikation zu invasiven Maßnahmen bei Rhythmusstörungen oder zu einer Herztransplantation ist immer interdisziplinär unter Ber ucksichtigung der Gesamtsituation zu diskutieren. Die Ernährungsberatung und Überpr ufung einer ausreichenden Kalorienzufuhr sowie die Ausstattung mit notwendigen Hilfsmitteln und eine psychosoziale/palliative Betreuung der Familie sind unerlässlich, ebenso die opthalmologischen und pädaudiologischen Interventionen bei Bedarf sowie die antikonvulsive Therapie bei zerebralen Krampfanfällen. Bei erfolgter genetischer Diagnose kann f ur die Familien eine gezielte genetische Beratung und ggf. die pränatale Diagnostik angeboten werden. Bei notwendig werdenden Narkosen muss die Möglichkeit der malignen Hyperthermiereaktion oder malignen hyperthermie-artigen Reaktion ber ucksichtigt werden. Die Prognose der kongenitalen Muskeldystrophien ist grundsätzlich eingeschränkt, kann im Einzelfall aber variabel sein. Literatur Gene table of monogenic neuromuscular disorders (nuclear genome only) (2011) Neuromuscul Disord 21: Lutz S, Stiegler B, Kress W, von der Hagen M, Schara U (2009) Kongenitale Strukturmyopathien. Eine Übersicht Medgen 21: North K (2004) Congenital myopathies. In: Engel AG, Franzini-Armstrong C (Hrsg) Myology, Bd Aufl. McGraw-Hill, New York, S North K (2008) What s new in congenital myopathies? Neuromuscul Disord 18: Sparks SE, Escolar DM (2011) Congenital muscular dystrophies. In: Amato AA, Griggs RC (Hrsg) Muscular dystrophies, Bd 101, Handbook of child neurology (3rd series). Elsevier, Amsterdam, S47 79 Voit T, Tomé FMS (2004) Congenital muscular dystrophies. In: Engel AG, Franzini-Armstrong C (Hrsg) Myology, Bd Aufl. McGraw-Hill, New York, S Wang CH, Bonnemann CG, Rutkowski A et al (2010) Consensus statement on standards of care for congenital muscular dystrophies. J Child Neurol 25: Seite 14 von 14