Peritoneal metastasiertes kolorektales Karzinom

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1 H. Leebmann, B. M. J. Lampl, P. Piso, Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg. 23. Juni 2016 Peritoneal metastasiertes kolorektales Karzinom Zytoreduktive Chirurgie und intraperitoneale Chemotherapie Das kolorektale Karzinom (CRC) ist der am häufigsten diagnostizierte maligne Tumor in Europa (1). Ca. 50% der betroffenen Patienten entwickeln Metastasen. Bei etwa 8% aller Patienten mit CRC wird im Krankheitsverlauf eine Peritonealkarzinose diagnostiziert (peritoneal metastasiertes kolorektales Karzinom (pmcrc)) (2). Damit ist das Peritoneum der zweithäufigste Metastasierungsort des CRC. Das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit pmcrc muss, unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand, Komorbidität, Prognose und Wunsch des Patienten, interdisziplinär besprochen werden. Eine Therapieoption ist die multimodale Therapie, bestehend aus zytoreduktiver Operation (CRS = Cytoreductive Surgery), hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) und systemischer Chemotherapie (SC). Bei sorgfältig selektionierten Patienten kann durch diese kombinierte Therapie das derzeit beste onkologische Outcome bei gleichzeitig geringer Morbidität und Mortalität erreicht werden. Seit 2013 ist die multimodale Therapie des pmcrc Bestandteil der S3-Leitlinie des kolorektalen Karzinoms. Präoperative Diagnostik Die klinische Präsentation wird meist durch die Beschwerden des Primärtumors bestimmt. In frühen Stadien ist die Peritonealkarzinose asymptomatisch oder verursacht nur unspezifische Beschwerden. In 34% der Fälle ist die Diagnose einer Peritonealkarzinose ein intraoperativer Zufallsbefund während einer Laparotomie/Laparoskopie aus unterschiedlichen Gründen (3). Im Optimalfall wird bereits im Rahmen dieses Eingriffs das Tumorausmaß penibel genau dokumentiert, der Peritonealkarzinoseindex berechnet und eine Aussage über die Möglichkeit einer kompletten Zytoreduktion getroffen. In nur ca. 10% der Fälle basiert die Diagnose auf einer radiologischen Untersuchung. Die bildgebende Diagnostik ist v.a. in frühen Stadien der peritonealen Metastasierung ungenau. Die Sensitivität der Computertomographie für Läsionen < 0,5 cm liegt bei nur 11%. Selbst bei Läsionen mit einer Größe von 0,5-5,0 cm ist die Sensitivität mit nur 37% unzureichend. Nur Tumore > 5,0 cm können mit ausreichender Sicherheit computertomographisch diagnostiziert werden (4). Insbesondere in der präoperativen Diagnostik vor einer geplanten Peritonektomie ist die unzureichende Sensitivität der bildgebenden Diagnostik ein großes Problem. Auch nach nahezu optimalem präoperativen Screening (Kombination von CT, MRT und PET/CT) müssen ca. 25% der Eingriffe als explorative Laparotomie beendet werden (5). Ca. ein Drittel dieser Open & Close-

2 Prozeduren kann durch eine Laparoskopie vermieden werden. Im eigenen Vorgehen kommt die Laparoskopie bei allen (computertomographisch) grenzwertig resektablen Befunden, bei prognostisch ungünstiger Befundkonstellation und zur Remissionsbeurteilung und Histologiegewinnung nach neoadjuvanter systemischer Therapie zum Einsatz. Zytoreduktive Operation Die wichtigste Komponente des multimodalen Vorgehens bei Peritonealkarzinose ist die zytoreduktive Operation. Die chirurgische Technik der CRS wurde von Paul Sugarbaker standardisiert und bereits 1995 detailliert beschrieben (6). Aufgrund des Fortschritts in der Medizintechnik wird die Operation derzeit in vielen Zentren in leicht modifizierter Form durchgeführt. Die von Sugarbaker definierten grundlegenden Prinzipien des Eingriffs sind aber weiterhin gültig. Basierend auf der Tumorverteilung wurden von Sugarbaker fünf Peritonektomie- Prozeduren beschrieben, die je nach Lokalisation der peritonealen Absiedlungen mit viszeralen Resektionen kombiniert werden. Ziel der Operation ist die Resektion aller makroskopisch sichtbaren Tumormanifestationen. Bei peritoneal metastasierten gastrointestinalen Tumoren wird anders als bei primär peritonealen Tumoren eine sog. selektive Peritonektomie durchgeführt. Das heißt, es werden ausschließlich die tumorbefallenen Anteile des viszeralen und parietalen Peritoneums sowie die Prädilektionsstellen eines Karzinoserezidivs (z.b. Omentum majus) reseziert. Das Resektionsausmaß kann damit je nach Tumorausdehnung und -lokalisation sehr unterschiedlich ausfallen. Ein wesentliches Ziel der Patientenselektion (s.u.) ist es, Patienten mit frühen und lokal begrenzten Tumorstadien zu identifizieren, um das Operationsausmaß und das daraus resultierende operative Risiko möglichst gering zu halten (Abb. 1). Obwohl die von Sugarbaker beschriebene Originaltechnik über die letzten 20 Jahre im Wesentlichen unverändert beibehalten wurde, ist die erfolgreiche Operation der zentrale Baustein der multimodalen Therapie des pmcrc. Die zuletzt beschriebenen Verbesserungen der onkologischen Ergebnisse im kombinierten Therapieverfahren sind bei über viele Jahre identischer Operationstechnik v.a. durch Fortschritte in der systemischen Tumortherapie sowie durch besser definierte Selektionskriterien zu erklären.

3 Abb. 1: En-bloc-Peritonektomie des Beckens mit Hemikolektomie rechts, Rektumresektion, Hysterektomie und Adnexektomie beidseits. Intraperitoneale Chemotherapie Ziel der hyperthermen, intraperitonealen Chemotherapie ist es, mikroskopische Tumorreste und freie intraabdominelle Tumorzellen zu eliminieren. Die HIPEC hat gegenüber der systemischen Therapie den Vorteil, dass die Zytostatika lokal in sehr hoher Konzentration appliziert werden können. Aufgrund der geringen Resorptionsrate bleibt die systemische Toxizität trotzdem gering. Durch die synergistische Wirkung der Hyperthermie kann für die verwendeten Zytostatika eine maximale Gewebepenetration von 1-2 mm erreicht werden. Aufgrund dieser relativ geringen Gewebepenetration ist eine komplette makroskopische Zytoreduktion obligate Voraussetzung für einen potentiell kurativen Ansatz des multimodalen Verfahrens. Die Bedeutung der HIPEC im multimodalen Therapiekonzept Der Stellenwert der HIPEC im multimodalen Therapiekonzept ist ungeklärt. Die Wirksamkeit der intraperitonealen Chemotherapie ist bisher ausschließlich durch tierexperimentelle Arbeiten belegt (7, 8). Eine klinische Studie (CRS +/- intraperitoneale Chemotherapie) musste aufgrund ungenügender Patientenrekrutierung abgebrochen werden. Innerhalb eines Zeitraums von 4 Jahren erklärten sich nur 35 Patienten zur Teilnahme an der prospektiv randomisierten Untersuchung bereit (9). Die Auswertung bis zum Studienabbruch ergab identische 2-Jahres- Überlebensraten für die Experimental- und Vergleichsgruppe. Abgeschlossen, aber noch nicht publiziert, ist eine weitere prospektiv randomisierte Multicenter-Studie aus Frankreich (PRODIGE 7, NCT ), die die Kombination aus CRS/HIPEC und SC mit CRS und SC bei Patienten mit limitierter peritonealer Metastasierung (Peritonealkarzinoseindex < 25) vergleicht. Erste Ergebnisse dieser Studie werden noch in diesem Jahr erwartet. Bislang ist die HIPEC nur wenig standardisiert Trotz der inzwischen breiten Anwendung ist die intraperitoneale Chemotherapie bislang kaum

4 standardisiert (10). In den großen Zentren werden derzeit ganz überwiegend Mitomycin C oder Oxaliplatin intraperitoneal appliziert. Oxaliplatin wird in der Regel als bidirektionale Chemotherapie in Kombination mit 5-FU und Leukovorin verabreicht. Für die Kombination Oxaliplatin, 5-FU und Leukovorin konnte im Vergleich zu Mitomycin C ein geringer, statistisch jedoch nicht signifikanter Vorteil im medianen Überleben nachgewiesen werden. Die Komplikationsrate war in beiden Gruppen gleich (11). Kein Konsens besteht bzgl. Zytostatika- Kombinationen, Zytostatika-Konzentration, Applikationszeitpunkt, Temperatur, Perfusionsvolumen, Perfusionsdauer und optimaler Applikationsmethode (offene oder geschlossene HIPEC). Die genannten Parameter lassen eine nahezu unüberschaubare Anzahl an Kombinationsmöglichkeiten zu. Eine Standardisierung der HIPEC im Rahmen pharmakokinetischer Studien ist deshalb kaum möglich. Umso wichtiger ist solange keine Vereinheitlichung der HIPEC im Rahmen von Konsensuskonferenzen gelungen ist eine strenge Standardisierung im jeweiligen Zentrum und die Dokumentation der Ergebnisse in einem zentralen Register (HIPEC-Register der DGAV: Systemische Therapie kann das mediane OS verlängern Die Prognose von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom hat sich in den letzten 15 Jahren erheblich verbessert. Dies ist insbesondere der Entwicklung neuer Zytostatika und molekular gerichteter Substanzen zu verdanken. Bis in die späten 1990er Jahre war der weltweite Therapiestandard für das mcrc eine Kombination aus 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA). Hierdurch konnte eine mediane Überlebenszeit von ca. 12 Monaten erreicht werden. In den frühen 2000er Jahren wurden die Therapieoptionen durch Irinotecan und Oxaliplatin und die Einführung oraler 5-FU-Prodrugs erweitert. Durch die Möglichkeit kombinierter und sequentieller Chemotherapien konnte die Überlebenszeit auf 22,6 Monate verlängert werden. Eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit auf mehr als 2 Jahre konnte schließlich durch die Entwicklung molekular gerichteter Substanzen erzielt werden (12). Aktuell wird über mediane Überlebenszeiten von mehr als 30 Monaten berichtet (13). Unklar ist bislang, ob sich diese sehr positiven Ergebnisse auch auf das peritoneal metastasierte kolorektale Karzinom übertragen lassen. Vielfach wird eine relative Resistenz peritonealer Metastasen gegenüber systemischer Therapie vermutet. Ursächlich hierfür soll eine eingeschränkte Verfügbarkeit systemisch applizierter Zytostatika sowie eine gegenüber anderen Fernmetastasen unterschiedliche Tumorbiologie sein. Franko et al. fanden für das pmcrc im Vergleich zu nicht resektablen Fernmetastasen in anderer Lokalisation ein um ca. 30% vermindertes medianes Gesamtüberleben (17,6 Monate vs. 12,7 Monate) (14). Ähnliche Ergebnisse lieferten die CAIRO-Studie (17,3 Monate vs. 10,4 Monate) und die CAIRO2-Studie (20,7 Monate vs. 15,2 Monate) (15). Die auf den ersten Blick überzeugenden Resultate werden jedoch durch die sehr geringe Zahl von Patienten mit isolierter peritonealer Metastasierung stark relativiert. Der überwiegende Großteil der in die genannten Studien eingeschlossenen Patienten hatte neben der peritonealen Metastasierung weitere Fernmetastasen und stellte damit eine prognostisch besonders ungünstige Gruppe dar. So fanden sich in der nordamerikanischen Studie unter Patienten 364 Patienten mit Peritonealkarzinose (17,4%). Nur 44 dieser Patienten hatten eine isolierte Peritonealkarzinose (2,1%). Noch geringer war der Patientenanteil mit isolierter Peritonealkarzinose in der CAIRO- Studie (4/820 entsprechend 0,5%) und der CAIRO2-Studie (5/755 entsprechend 0,7%). Die

5 Aussagekraft der zitierten Arbeiten bleibt damit limitiert. Die genannten Studien können somit kaum als Beleg für die Hypothese einer relativen Resistenz der Peritonealkarzinose gegenüber einer systemischen Therapie angesehen werden. CRS/HIPEC und systemische Therapie sind komplementär Es entspricht der klinischen Erfahrung, dass die Peritonealkarzinose epithelialer Tumoren sensitiv gegenüber systemischer Chemotherapie und zielgerichteten Substanzen ist. Deshalb ist die systemische Therapie eine wichtige Komponente in der multimodalen Therapie des pmcrc. Der statistisch signifikante Einfluss der postoperativen systemischen Therapie auf das Überleben konnte in einer großen Multicenter-Studie gezeigt werden (16). Ziel der systemischen Therapie ist es, die chirurgische Vollremission zu stabilisieren und das progressionsfreie Überleben zu verlängern. Chua et al. konnten 2011 demonstrieren, dass die Intensivierung der Therapie durch zielgerichtete Substanzen die Prognose weiter signifikant verbessern kann (17). Im multimodalen Behandlungskonzept konnte durch moderne Zytostatika und Antikörper die mediane Überlebenszeit gegenüber der Standardchemotherapie mehr als verdreifacht werden. Basierend auf der aktuell verfügbaren Datenlage sollte deshalb auch im multimodalen Therapieansatz die jeweils beste verfügbare systemische Therapie gewählt werden. Neoadjuvante Therapie beim pmcrc Der Nutzen einer neoadjuvanten systemischen Therapie ist nicht geklärt. Trotzdem wird bereits heute bei vielen Patienten mit pmcrc eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt. Rationale für dieses Vorgehen sind die bekannten Vorteile einer neoadjuvanten Therapie: Identifikation von Non-Respondern, präoperative Reduktion der Tumorlast und damit höhere Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Resektion, Vermeidung weiterer Metastasierung durch frühe systemische Therapie und eine höhere Rate an abgeschlossenen Therapien. In einer retrospektiven französischen Studie wurde kürzlich der Einfluss einer neoadjuvanten Therapie auf den Behandlungserfolg von CRS und HIPEC bei pmcrc untersucht (18). Die Bestimmung des pathologischen Ansprechens erfolgte anhand des Anteils vitaler Tumorzellen im Resektat (Tab. 1). Entsprechend der in der Tabelle 1 genannten Kriterien wurden die Patienten in die Gruppen complete response (9,7%), major response (20,2%), minor response (63,7%) und no response (6,4%) eingeteilt. Die Remissionsraten sind damit bei identischen Remissionskriterien etwas schlechter als die Remissionsraten nach präoperativer Therapie von kolorektalen Lebermetastasen (complete response 9%, major response 36%, minor bzw. no response 55%) (19). Das pathologische Ansprechen nach neoadjuvanter Therapie ist sowohl für Leber- als auch für peritoneale Metastasen ein statistisch signifikanter prognostischer Faktor. Die beste 5-Jahres- Überlebensrate wiesen Patienten mit complete response auf (75% sowohl für Lebermetastasen als auch für Peritonealkarzinose). Die 5-Jahres-Überlebensraten für Patienten mit pmcrc und major response bzw. minor/no response lagen bei 57% bzw. 13%. Patienten mit Leberfiliae und major response bzw. minor/no response wiesen 5-Jahres-Überlebensraten von 56% und 33% auf. Die genannten Daten deuten darauf hin, dass auch Patienten mit pmcrc von einer neoadjuvanten Therapie profitieren könnten. Dabei könnte das Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie in Zukunft auch als Selektionskriterium für die multimodale Therapie des pmcrc genutzt werden. Aufgrund der geringen Patientenzahl (n=144) ist die Aussagekraft der Studie jedoch begrenzt. Deshalb sollte, bis weitere solide Daten vorliegen, die Indikation für eine

6 neoadjuvante Therapie im Einzelfall sorgfältig geprüft werden. Für gut resektable Tumoren wird aktuell eine primäre Resektion empfohlen. Eine klare Indikation zur neoadjuvanten Therapie besteht derzeit nur bei nicht-resektablen und grenzwertig resektablen Befunden. Aufschluss hinsichtlich der Frage nach dem Nutzen einer neoadjuvanten Therapie gibt hoffentlich die COMBATAC-Studie, die die Wertigkeit einer Therapieintensivierung (kombinierte neoadjuvante/adjuvante Therapie) beim KRAS-Wildtyp-pmCRC untersucht. Die Studie ist bereits abgeschlossen, die Ergebnisse sind jedoch noch nicht publiziert. Tab. 1: Definition des Tumoransprechens (nach (19)). Indikation zu CRS und HIPEC trotz limitierter Evidenz prüfen 2013 wurden CRS und HIPEC als optionale Therapieverfahren für selektionierte Patienten mit pmcrc in die S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom aufgenommen. Aufgrund des überwiegend geringen Evidenzgrades der derzeit vorliegenden Studien wurde die Empfehlung sehr zurückhaltend formuliert ( kann durchgeführt werden, Empfehlungsgrad 0). Die bisher einzige prospektiv randomisierte Studie, die bei Patienten mit pmcrc eine alleinige systemische Therapie mit der multimodalen Therapie bestehend aus CRS/HIPEC und SC verglich, wurde 2003 publiziert (20). In dieser 105 Patienten umfassenden Studie war das mediane Gesamtüberleben für die multimodal behandelte Gruppe mit 22,3 Monaten knapp doppelt so lang wie für die Gruppe mit alleiniger systemischer Therapie. Kritikpunkte an dieser holländischen Studie sind v.a. die nicht zeitgemäße Chemotherapie und die nach heutigen Kriterien insuffiziente Patientenselektion. Die SC bestand sowohl für den Experimental- als auch für den Kontrollarm aus 5-FU und FA. Bei 32% der Patienten im Experimentalarm bestand eine weit fortgeschrittene Peritonealkarzinose. In der Konsequenz ergaben sich sehr komplexe Operationen, die eine hohe operative Mortalität (8%) zur Folge hatten. In nur 40% der Fälle konnte eine vollständige makroskopische Tumorresektion durchgeführt werden wurde von Verwaal et al. das 8-Jahres-Follow-up in o.g. Studie publiziert (21). Wesentliches Ergebnis der Langzeitbeobachtung war, dass die komplette makroskopische Zytoreduktion der wichtigste prognostische Parameter im multimodalen Therapiekonzept ist. So konnten für makroskopisch tumorfreie Patienten trotz der o.g. Kritikpunkte ein medianes Gesamtüberleben von 48 Monaten und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 45% erzielt werden konnten Elias et al. in einer matched-pair-analyse (SC versus CRS/HIPEC und SC) zeigen, dass auch unter einem modernen Chemotherapieregime der Überlebensvorteil deutlich zugunsten der multimodal therapierten Patienten ausfällt (22). Untersucht wurden insgesamt 96 stringent selektionierte Patienten (jeweils 48 in der Experimental- und Kontrollgruppe). Das

7 mediane Gesamtüberleben und die 5-Jahres-Überlebensrate in der Experimentalgruppe betrugen 62,7 Monate und 51%. In der Kontrollgruppe konnten ein medianes Überleben von 23,9 Monaten und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 13% erreicht werden. Für einen kleinen Teil der Patienten im multimodalen Therapiekonzept besteht die Aussicht auf Heilung. So betrug das krankheitsfreie Überleben in 2 Studien mit 523 bzw. 107 Patienten nach 5 Jahren 10% bzw. 16% (16, 23). Damit ist die Kombination aus CRS/HIPEC und SC derzeit das einzige Therapieverfahren, das eine realistische Chance auf Heilung ermöglicht. Interessant ist der Vergleich der Ergebnisse nach CRS und HIPEC bei pmcrc mit dem Outcome nach Leberresektion bei hepatisch metastasierten Patienten. Aktuell untersuchte eine französische Arbeitsgruppe 406 konsekutiv operierte Patienten (287 mit Lebermetastasen, 119 mit Peritonealkarzinose) (24). Voraussetzung für den Studieneinschluss war eine optimale Resektion aller Metastasen. Bei Patienten mit Lebermetastasen bedeutete dies eine histologisch bestätigte R0-Resektion, Patienten mit Peritonealkarzinose mussten nach erfolgter CRS makroskopisch tumorfrei sein. Nach einem medianen Follow-up von 62,4 Monaten fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen in den 1-, 3- und 5-Jahres- Überlebensraten (Gruppe mit Lebermetastasen: 90,8%, 52,2% und 38,5%, Gruppe mit Peritonealkarzinose: 91,4%, 54% und 36,5%; p=0,98). Die Morbidität und Mortalität war nach CRS/HIPEC höher als nach Leberresektion, der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant. Die Resektion von Lebermetastasen wird, trotz des Fehlens randomisierter Studien, allgemein als Goldstandard akzeptiert. Durch CRS und HIPEC können für Patienten mit pmcrc praktisch identische Überlebensraten erzielt werden. Da bei Patienten mit pmcrc einzig das multimodale Therapieverfahren eine Chance auf langfristige Tumorkontrolle bietet, wird vielerorts CRS und HIPEC trotz des geringen Evidenzlevels aus pragmatischen Überlegungen als Therapie der Wahl für streng selektionierte Patienten angesehen. Für diese Patienten sollten systemische Therapie und CRS/HIPEC nicht als konkurrierende, sondern als komplementäre Therapieverfahren angesehen werden. Wichtigste Selektionskriterien erst intraoperativ erhebbar Die adäquate Patientenauswahl stellt derzeit die größte Herausforderung in der multimodalen Therapie der Peritonealkarzinose dar. Durch die Vielzahl der in den letzten Jahrzehnten publizierten Studien können die Selektionskriterien zunehmend besser definiert werden. Der zweifellos wichtigste Prognosefaktor beim pmcrc ist die makroskopisch komplette Zytoreduktion. Die postoperativ verbliebene Tumorrestmasse wird durch den Completeness of Cytoreductive-Score (CC-Score) dokumentiert. Dieser Score ist in vier Kategorien unterteilt und definiert die Grenze zwischen optimaler und unvollständiger Zytoreduktion. Anzustreben ist eine CC0-Situation, entsprechend einer kompletten Zytoreduktion ohne sichtbar verbliebene Tumorresiduen. In der Pionierzeit der zytoreduktiven Chirurgie beschränkte sich die Selektion auf die Identifikation von Patienten, bei denen eine CC0-Situation realisierbar erschien. Erst in den letzten Jahren setzte sich zunehmend die Erkenntnis durch, dass die Prognose nicht ausschließlich von der operativen Qualität abhängt.

8 Das Outcome korreliert ganz wesentlich mit der intraperitonealen Tumormasse und -verteilung. Zur Quantifizierung der Peritonealkarzinose hat sich international weitgehend der Peritonealkarzinoseindex nach Sugarbaker (PCI) durchgesetzt. Der PCI-Wert wird aus Tumorgröße und Tumorlokalisation errechnet und kann Werte zwischen 0 und 39 erreichen. Der PCI ist das präziseste und am besten reproduzierbare Klassifikationssystem für eine detaillierte Beschreibung der peritonealen Metastasen. Trotzdem entspricht der PCI-Wert keinem objektiven Messwert, sondern ist wesentlich durch die subjektive Einschätzung des Untersuchers innerhalb eines gewissen Ermessensspielraums beeinflusst. Der PCI-Wert konnte in mehreren Untersuchungen als unabhängiger prognostischer Parameter identifiziert werden (16, 23, 25). Große Unstimmigkeit herrscht jedoch hinsichtlich des Cut-off- Wertes, oberhalb dessen eine Peritonektomie nicht mehr durchgeführt werden sollte wurde von Elias et al. ein PCI-Wert von 20 als Cut-off-Wert definiert (16). Während Patienten mit einem PCI-Wert < 20 eine gute Langzeitprognose aufwiesen, lag die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten oberhalb des Cut-off-Wertes unter 10% und damit in einer Größenordnung, die auch durch alleinige systemische Therapie erreichbar ist. In einer neueren Arbeit konnte ein PCI-Wert von 17 als Grenzwert identifiziert werden (25). Bei PCI-Werten > 17 waren die kurativ intendierte Therapie und die Palliativtherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens statistisch gleichwertig. Faron et al. wiederum schlagen vor, die Grenze bei einem PCI-Wert von 12 zu ziehen (26). Bei PCI- Werten zwischen 12 und 17 sollen für die Indikationsstellung zur multimodalen Therapie weitere Selektionskriterien berücksichtigt werden. Bei PCI-Werten > 17 wird von der multimodalen Therapie abgeraten. Für die klinische Praxis können aus den zitierten Untersuchungen mehrere Schlüsse gezogen werden: 1. Es besteht kein Konsens bzgl. eines als Selektionskriterium geeigneten PCI-Wertes. Da der PCI-Wert keinem objektiven Messwert entspricht, stellen die in den Studien genannten Grenzwerte nach Ansicht der Autoren eher eine Größenordnung als einen hart definierten Cut-off-Wert dar. 2. Ein hoher PCI-Wert ist ein unabhängiger negativer prognostischer Parameter. Außerdem ist bei einem hohem PCI-Wert (> 20) eine optimale Zytoreduktion technisch häufig nicht möglich. Bei einer unvollständigen Zytoreduktion wird der weitere Krankheitsverlauf durch die Operation jedoch nicht beeinflusst. Die bei hoher Tumorlast meist erforderliche komplexe Resektion erhöht die Morbidität des Eingriffs. Die höhere Komplikationsrate hat ihrerseits wiederum Einfluss auf das onkologische Outcome (s.u.) und die postoperative Lebensqualität. 3. Je höher der PCI-Wert, desto mehr sollten andere Selektionskriterien (s.u.) für die Indikationsstellung berücksichtigt werden. 4. Ein niedriger PCI- Wert korreliert meistens mit einer günstigen Prognose. Ziel jeder Patientenselektion muss deshalb die Identifikation von Patienten mit niedriger Tumormasse und günstiger Tumorverteilung sein. Aktuell gibt es außer der operativen Exploration kein etabliertes Verfahren, das eine sichere Bestimmung der beiden wichtigsten Selektionskriterien (CC-Score und PCI) ermöglicht. Trotz umfangreicher präoperativer Diagnostik und interdisziplinärer Indikationsstellung bleibt die letzte Entscheidung über das weitere Vorgehen beim Operateur. Häufig sind dies Entscheidungen im Grenzbereich. Die chirurgische Therapie eines Patienten mit pmcrc setzt damit neben der chirurgisch-technischen Expertise ein umfangreiches Wissen hinsichtlich des gesamten komplexen Managements dieser Patienten voraus. Ungünstige Prognoseparameter

9 Obwohl der PCI das präziseste Instrument zur Beschreibung der peritonealen Metastasierung ist, gibt es viele Situationen, die durch den alleinigen Wert nur sehr unzureichend charakterisiert werden. Der limitierende Faktor für eine Operation ist meist die Tumorverteilung, unabhängig von der Tumormasse. Insbesondere trifft dies auf einen möglichen Dünndarmbefall zu. Der Befall von Dünndarm und Dünndarmmesenterium ist ein unabhängiger prognostischer Parameter (27). Längerstreckige Dünndarmresektionen müssen auch aus funktionellen Gründen unbedingt vermieden werden, da ein Kurzdarmsyndrom die postoperative Lebensqualität in einem nicht akzeptablen Ausmaß einschränkt. Unabhängig vom PCI-Wert sollten Tumormanifestationen auf dem Dünndarm und Dünndarmmesenterium deshalb Anlass sein, die Indikation zur multimodalen Therapie kritisch zu prüfen (Abb. 2). Abb. 2: Inoperabler Befund bei Dünndarmbefall. Abb. 2: Inoperabler Befund bei Dünndarmbefall. Image not found or type unknown Eine kürzlich publizierte Meta-Analyse konnte synchrone Lebermetastasen, einen positiven Nodal- Status, eine geringe Tumordifferenzierung und Siegelringzellkarzinome als Faktoren mit negativem Einfluss auf die Prognose identifizieren. Für die Parameter Patientengeschlecht, neoadjuvante Therapie, synchrone bzw. metachrone Peritonealkarzinose, Tumorlokalisation und muzinöse Tumoren konnte kein Einfluss auf das Überleben nachgewiesen werden (28). Anders als extraabdominelle Metastasen sind Lebermetastasen kein Ausschlusskriterium für eine Peritonektomie. Das zeitgleiche Vorliegen von Lebermetastasen und einer Peritonealkarzinose bedingt im Vergleich zur alleinigen peritonealen Metastasierung eine deutliche Prognoseverschlechterung (29). Ursache hierfür ist möglicherweise eine ungünstige Tumorbiologie mit 2 verschiedenen Metastasierungswegen. Bei Patienten mit limitierter Peritonealkarzinose und weniger als 3 (peripher gelegenen, gut resektablen) Leberfiliae kann trotzdem ein Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen systemischen Therapie erreicht werden. Siegelringzellkarzinome stellen einen ausgesprochen aggressiven his- tologischen Subtyp des CRCs dar. In einer holländischen Studie betrug das mediane Überleben und das 3-Jahres- Überleben bei pmcrc mit Siegelringzell-Differenzierung nach CRS und HIPEC 14,1 Monate und 0% (30). Patienten mit anderen histologischen Subtypen eines kolorektalen Karzinoms wiesen hingegen ein deutlich besseres medianes Überleben von 35,1 Monaten und eine 3-Jahres- Überlebensrate von 44% auf. Der histologische Subtyp Siegelringzellkarzinom ist damit eine relative Kontraindikation für die multimodale Therapie. Die Morbidität beeinflusst das Outcome wesentlich Die Grad-III/IV-Morbidität und die Mortalität im multimodalen Behandlungskonzept liegen bei ca. 30% bzw. 3% (31). Trotz einer geringen Resorptionsrate der lokoregionären intraperitonealen Chemotherapie können ca. 5% Toxizität beobachtet werden. Entscheidend für die Komplikationsrate ist aber im Wesentlichen die operative Prozedur. Die intraperitoneale Chemotherapie führt zwar zu einer verzögerten Wund- und Anastomosenheilung, hat aber anders als früher vermutet keinen relevanten Einfluss auf die chirurgische Komplikationsrate.

10 Komplikationen kompromittieren die postoperative Lebensqualität, verlängern die Rekonvaleszenz und haben einen negativen prognostischen Einfluss auf das onkologische Outcome. Der Zusammenhang zwischen Grad-III/IV-Komplikationen, Gesamtüberleben und krankheitsspezifischem Überleben wurde 2014 von Baratti et al. untersucht (32). Dabei wurden 101 Patienten, die zwischen 2004 und 2012 in 2 italienischen high-volume-zentren behandelt wurden, analysiert. Die Grad-III/IV-Komplikationsrate betrug 23,8%. Grad-III/IV-Komplikationen resultierten in einem signifikant schlechteren Gesamtüberleben und krankheitsfreien Überleben. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben, das 5-Jahres-krankheitsspezifische Überleben und das mediane Überleben für die Patientengruppe mit Major-Komplikationen wurde mit 11,7%, 14,3% und 18,5 Monaten angegeben und unterschied sich damit signifikant von den übrigen Patienten (58,8%, 52,3% und 62,8 Monate). Second-look-Chirurgie nach CRS/HIPEC Das Konzept der Second-look-Chirurgie ist bislang nicht etabliert. Dieses proaktive Management des Risikopatienten stellt jedoch einen interessanten und vielversprechenden Ansatz zur früheren Detektion einer metachronen Peritonealkarzinose dar. Rationale dieses Konzeptes ist, dass 1. ein geringes Tumorausmaß die besten Voraussetzungen für eine CRS/HIPEC bietet, 2. derzeit die Sensitivität der bildgebenden Diagnostik zu gering ist, um diese Frühstadien einer Peritonealkarzinose zu diagnostizieren und 3. eine geplante Re-Exploration 6-12 Monate nach dem Ersteingriff die sicherste Methode ist, frühe Stadien der Peritonealkarzinose zu detektieren. Die Resultate erster Untersuchungen zur Second-look-Chirurgie an kleinen Patientengruppen sind ermutigend (33). Um die klinisch relevante Frage zu beantworten, wie hoch das individuelle Risiko für Patienten mit kolorektalem Karzinom im Tumorstadium II und III ist, im weiteren Verlauf eine Peritonealkarzinose zu entwickeln, analysierten Segelman et al. die Daten eines schwedischen Tumorregisters ( Patienten mit kolorektalem Karzinom) (34). Unabhängige Risikofaktoren für eine metachrone Peritonealkarzinose waren Kolonkarzinome (v.a. rechtes Hemikolon), Primärtumor-Status T3-T4, Lymphknotenstatus N1-N2, weniger als 12 untersuchte Lymphknoten, Notfalleingriffe, Residualtumor R1 bzw. R2 und ein Patientenalter < 70 Jahre. Anhand dieser Parameter wurde ein Risiko-Score erstellt, der das individuelle Risiko für die Entwicklung einer Peritonealkarzinose nach primär kurativer Resektion eines kolorektalen Karzinoms im Stadium II und III prognostiziert. Der Risiko-Score ist in Form eines online-rechners frei im Internet verfügbar ( Patienten mit einem individuellen Risiko > 30% innerhalb der nächsten 3 Jahre an einer Peritonealkarzinose zu erkranken, wird ein Second-look-Eingriff nach 1 Jahr empfohlen. Die bisher publizierten Daten zur Second-look-Chirurgie rechtfertigen dieses diagnostischtherapeutische Vorgehen sicher nur als Individualentscheidung. Anhand der von Segelman et al. erarbeiteten Parameter kann der Risikopatient für die Entwicklung einer metachronen Peritonealkarzinose jedoch bereits heute detektiert werden. Eine mögliche Konsequenz könnte eine besonders intensive über die üblichen Empfehlungen hinausgehende Nachsorge sein. Zusammenfassung

11 Die Prognose von Patienten mit pmcrc kann für selektionierte Patienten durch die Kombination von zytoreduktiver Chirurgie, intraperitonealer Chemotherapie und systemischer Chemotherapie deutlich verbessert werden. Eine weitere Verbesserung der Ergebnisse ist v.a. durch neue Entwicklungen in der systemischen Therapie und genauer definierte Selektionskriterien zu erwarten. Die Sensitivität der radiologischen Diagnostik ist derzeit v.a. bei kleinen Tumormanifestationen zu gering, um Patienten mit prognostisch günstigen Frühstadien des pmcrc zu detektieren. Patienten mit hohem Risiko, an einer metachronen Peritonealkarzinose zu erkranken, könnten deshalb von einem diagnostisch-therapeutischen Zweiteingriff profitieren. Hubert Leebmann Oberarzt Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Prüfeninger Str Regensburg Tel.: 0941/

12 ABSTRACT H. Leebmann, B. M. J. Lampl, P. Piso, Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg Colorectal cancer (CRC) is the most diagnosed malignant tumor across Europe. Approximately 50% of the patients develop metastases, 8% are diagnosed with peritoneal carcinomatosis (PC) within the course of their disease (peritoneally metastasized colorectal cancer, pmcrc). Thus, the peritoneum is the second most common localization of metastases in CRC. The therapeutic regimen has to take into account the general state of health, comorbidity, prognosis and the patient s individual will and has to be discussed interdisciplinarily. One option is the so called multimodal therapy comprising cytoreductive surgery (CRS), hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) and systemic chemotherapy (SC). Up to date, in thoroughly selected patients this combined therapy can achieve the best oncological outcome with a low morbidity and mortality. Since 2013 the multimodal therapy of pmcrc has been implemented in the S3-guideline of CRC. Keywords: peritoneal carcinomatosis, CRC, multimodal therapy, cytoreductive surgery (CRS), hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC)