Welche Rolle spielt die Chirurgie in der Behandlung der peritonealen Metastasierung?

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1 Welche Rolle spielt die Chirurgie in der Behandlung der peritonealen Metastasierung? Beate Rau, J. Hartmann, W. Raue Klinik für Allgemein-, Visceral-, Gefäß- und Thoraxchirurgie Charité Campus Mitte (Direktor: Prof. Dr. J.M. Müller) Inzidenz der Peritonealkarzinose Total: 13-21% Synchron 5-8% - synchron isoliert: 3-5% Metachron: 5-21% - metachron isoliert: 4-5% Gunderson LL: Int J Radiation Oncol Biol Phys 1985 Jayne DG: Br J Surg 2002 Lemmens VE: Int J Cancer 2010

2 Peritonealkarzinose Diagnostik - Schnittbild, Funktionell, Invasiv - Wertung der Karzinose Indikation Methode - Cytoreduktive Chirurgie (CRS) - Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) Ergebnisse nach Entität - Magenkarzinom, Kolonkarzinom Kriterien der Schnittbildgebung Peritoneales Banding Encasement von gefäßführenden Ligamenten Tumorlast in Volumen oder cm 3 Tumordichte Adhäsionen am Lumen oder Mesenterium

3 Diagnostik CT MRT PET-CT Sonographie Pfannenberg Ann Surg Oncol (2009) Genauigkeit der Bildgebung Pfannenberg Ann Surg Oncol (2009)

4 Genauigkeit und Tumorgröße Pfannenberg Ann Surg Oncol (2009) Konsensuskonferenzen: Peritoneal Surface Oncology Group (PSOG) Peritoneal Cancer Index Peritoneal Surface Oncology Group (PSOG) 14:128 (2007)

5 Peritonealkarzinose Diagnostik - Schnittbild, Funktionell, Invasiv - Wertung der Karzinose Indikation Methode - Cytoreduktive Chirurgie (CRS) - Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) Ergebnisse nach Entität - Magenkarzinom, Kolonkarzinom Indikation zur Cytoreduktion & HIPEC Kolorektales Karzinom Magenkarzinom Ovarialkarzinom Pseudomyxoma peritonei (PMP) Malignes peritoneales Mesotheliom

6 Selektionskriterien zur CRS&HIPEC Konsensuskonferenzen: Peritoneal Surface Oncology Group (PSOG) Keine extraabdominellen Metastasen Guter Performancestatus (WHO1-2) PCI<20 Begrenzter Dünndarmbefall Esquivel J, 98:263 Ann Surg Oncol (2007 & 2008); SSO (2008) Peritonealkarzinose Diagnostik und Indikation - Schnittbild, Funktionell, Invasiv - Wertung der Karzinose Indikation Methode - Cytoreduktive Chirurgie (CRS) - Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) Ergebnisse nach Entität - Magenkarzinom, Kolonkarzinom

7 Therapiestrategie Staging Risikoprofil - Kosten-Nutzen - Komplikationen -LQ- Überleben Tumorresektion Zytoreduktion Peritonektomie HIPEC Systemische Kombinationstherapie Operationen / Resektionen Kolonresektion Dünndarmsegmentresektion Gastrektomie oder partielle Resektion (Antrum) Cholezystektomie Leberteilresektionen Splenektomie Pankreasteilresektion (Cave) Hysterektomie

8 Mortalität und Morbidität (CRS&HIPEC) Anzahl Mortalität Morbidität A.-Insuff. Toxizität Patienten (%) (%) (%) (%; Grad3/4) Glehen ,2 24,5 6,5 4,6 Stephens ,5 27 3,0 4 Kusamura ,9 12 8,9 4,8 Gusani 2008* 124 1,6 29 7,2 ka Glockzin 2008** 220 1,4 34 8,4 3,5 *High-Volume Center, ASCO-GI 2007, # 362, Ann Surg Oncol 2008,15: ; ** SSO 2008 Derzeit in Diskussion Perioperatives i.v. Chemotherapie-Setting Dauer der HIPEC - 30 bis 90 Minuten Erzielte Temperaturen - 40 C bis 43 C Offen oder geschlossen Einzeitig oder zweizeitig Bidirektionale Chemotherapie (i.v. + i.p.)

9 Peritonealkarzinose Diagnostik und Indikation - Schnittbild, Funktionell, Invasiv - Wertung der Karzinose Indikation Methode - Cytoreduktive Chirurgie (CRS) - Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) Ergebnisse nach Entität - Magenkarzinom, Kolonkarzinom Magenkarzinom Explorative Staginglaparoskopie neoadjuvante /palliative Chemotherapie Reexploration: Staginglaparoskopie PCI < 20 Explorative Laparotomie CRS und HIPEC Resektion des Magenkarzinoms Resektion des Karzinose tragenden Peritoneum Peritonektomie kleines Becken ggf. mit extraperitonealer anteriorer Reseketion

10 Prognose nach PCI und CCR n=159 Glehen O, Ann Surg Oncol 17:2370 (2010) Stellenwert der HIPEC Intervall n=1390 Patienten Solitäre Peritonealkarzinose n=128 Patienten Cumulative Survival 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Magenresektion n= 54 Keine Resektion n=74 P<0.001 Cumulative Survival 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Magenresektion + HIPEC n=10 Magenresektion - HIPEC n=44 P=0,03 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 Months 50,00 60,00 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 Months Li Ch J Surg Oncol 102:361 (2010)

11 CRS &HIPEC: Magenkarzinom M1 (PER) Ziel: Responserate und Morbidität Randomisation: CRS + HIPEC je 34 Patienten HIPEC - Offen - Chemo: 120 mg Cisplatin, 30 mg MMC - Flow: 500 ml/min - Temperatur: 43+5 C - Dauer: Minuten Yang XJ, Ann Surg Oncol 18:1575 (2011) CRS &HIPEC: Magenkarzinom M1 (PER) Yang XJ, Ann Surg Oncol 18:1575 (2011)

12 CRS &HIPEC: Magenkarzinom M1 (PER) Yang XJ, Ann Surg Oncol 18:1575 (2011) CRS &HIPEC: Magenkarzinom M1 (PER) Morbidität CRS (n=34) CRS + HIPEC (n=35) Pulmonal: LZB 1 1 Pilzpneumonie 1 0 Wundhlgs. / Sepsis 0 2 Gastrointestinale Blutung 1 1 Anastomoseninsuffizienz 1 0 Obstruktion 0 1 SUMME 4 (12%) 5 (14%) Yang XJ, Ann Surg Oncol 18:1575 (2011)

13 Multivariate Analyse Yang XJ, Ann Surg Oncol 18:1575 (2011) CRS &HIPEC: Magenkarzinom REVIEW Anzahl Morbidität Mortalität Median ÜL ÜL (CCR0/1) Patienten (%) (%) (Mon) (Mon) Glehen ,5 9,2 15 Yang ,3 10,7-43,4 Shen ,1 - Scaringi ,6 15 Roviello ,9 1,6 - - Yonemura ,5 7 11,5 19,2 Total 21 % 5 % 7,9 15 Gill RS, J Surg Oncol 104:692 (2011)

14 Kolonkarzinom Synchron - CRS und palliative Chemotherapie - Second look nach 12 Monaten Metachron - Explorative Relaparotomie - CRS und HIPEC wenn PCI <20 - Bei KRAS wildtyp Einschluss in die COMBATAC Studie Kolonkarzinom: palliative Chemotherapie Anzahl Medikamente Med. ÜL Patienten (Monate) Hurwitz IFL / Bevacizumab 20,3 Golberg FOLFOX4 19,0 Falcone FOLFOXIRI 22,6

15 Metaanalyse kolorektales Karzinom 4 Vergleichsstudien 43 Observationsstudien Cao C, Ann Surg Oncol, 16:2152 (2009) Langzeitergebnisse 100 R1-Resektion (kein makrosk. Tumorrest) Kumulatives Überlebensrate % P<0,001 R-2a-Resektion (Tumorrest < 2,5mm) R-2b-Resektion (Tumorrest > 2,5mm) Verwaal, SSO (2008), #52; Ann Surg Oncol (2008)

16 Inkomplette CRS Appendixkarzinom Nur HIPEC HIPEC & EPIC Nur EPIC Keine POIC Med. ÜLZ 58,6 37, Jh ÜLR 79,5 55,8 34,7 33,4 3 Jh ÜLR 66,3 53,3 24,6 21,9 5 Jh ÜLR 35,4 27,2 7,3 11,7 EPIC: early postoperative intraperitoneale Chemotherapie POIC: perioperative intraperitoneale Chemotherapie Verwaal V, J Surg Oncol 98:220 (2008) Male (29Jh) 11/2008 Zn. Appendektomie (Wundheilungsstörung) 12/2009 Zn. Hemikolektomie wegen gedeckt perforierten muz. Adenokarzinom pt4 N0 (0/17) M0 G3 Jan-Juni 2010 Chemotherapie 12 Zykl. 5FU, L, Irinotecan (FOLFIRI) 11/2010 diagnostische Laparoskopie ausgeprägte Peritonealkarzinose 6/2011 expl. Laparotomie part. Tumordebulking, Aszites Entlastung

17 Zukunft Second-look-Strategie Pilotstudie zur frühzeitigen Identifikation von PC in high-risk-crc-patienten Einschlußkriterien: R0-Resektion Minimale PC, reseziert Ovar-Metastasen, reseziert Perforation 13 Monate Intervall bis Second-look Follow-up: 27 Monate Morbidität: 38% Mortalität: 0% /22 (18%) /7 (43%) Elias D. Ann Surg 2008 Zukunft Wertigkeit moderner CTX im Vergleich Randomisierte Studie, USA PSOG-USMCI-ACOSOG-Trial 2009

18 Zukunft Second-look-Strategie Randomisierte Studie in Planung, NCI, USA, Bethesda Einschlußkriterien: R0-Resektion CRC Minimale PC, reseziert T4 mit en-bloc-resektion Perforation Notfall-Op (Ileus/Blutung) Ripley D. Trials 2010 COMBATAC (prospektive Phase II-Studie) Synchrone oder metachrone Peritonealkarzinose KRAS wildtyp Neoadjuvante Therapie FOLFOX/FOLFIRI + Cetuximab Expl. Laparotomie oder LASK CRS (CCR 0/1) HIPEC Oxaliplatin 300mg/m 2 i.p + 5FU 400 mg/m 2 & LV 20mg/m 2 i.v. Adjuvante Therapie FOLFOX/FOLFIRI + Cetuximab Follow up

19 PERCAT-Studie Multizenter Phase II Studie zur Evaluation eines intraperitoneal applizierten tri-funktionalen AB (anti-epcam x anti-cd3) in Kombination mit systemischer Chemotherapie beim peritoneal metastasierten Magen oder Kolonkarzinoms Einschlusskriterien - Alter: > 18 Jahre - Histologischer Nachweis M1 PER - ECOG < 2 Ausschlusskriterien - Symptomatischer Aszites > 1500 ml - Ileus - Eingeschränkte Funktion: Niere, Herz, KM PERCAT-Studie 1. Zyklus Catumaxomab (Removab ) i.p. - 3 Tagen nach Laparoskopie; 10 Tage nach Laparotomie o Tag 0 10 µg über 3 Stunden i.p. o Tag 3 20µg über 3 Stunden i.p. o Tag 7 50µg über 3 Stunden i.p. o Tag µg über 3 Stunden i.p. - ab Tag i.v. Chemotherapie (FOLFOX; FOLFIRI) 2. Zyklus Catumaxomab i.p. - Tag 100 s.o. - Tag i.v. Chemotherapie (FOLFOX; FOLFIRI)

20 Zusammenfassung PC ist nicht automatisch palliativ! Vorteil für selektioniertes Patientengut - Resektable PC (PCI<20, CCR 0-1) - Limitierte extraabdominelle Manifestationen - Guter AZ - Postoperative CTX möglich (evtl. auch präop.) Die Chirurgie spielt in Zukunft eine wesentliche Rolle in der Behandlung der PC Second-look für Risikogruppen zu erwägen Bessere Evidenz, bessere Standardisierung nötig