Resistenz-Entwicklung gegen Desinfektionsmittel in der Lebensmittelkette

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1 Fachbereich Veterinärmedizin, rmedizin, Institut für f r Tier- und Umwelthygiene Resistenz-Entwicklung gegen Desinfektionsmittel in der Lebensmittelkette Uwe RöslerR Seite 1

2 Einleitung R&D wird weltweit als wichtigste Maßnahme zur Infektkettenunterbrechung in der Primärpoduktion rpoduktion aber auch in der Lebensmittelverarbeitung gesehen. neben klassischen Zoonose-Erregern sind zunehmend auch kommensale, antibiotikaresistente Erreger (z.b. MRSA & ESBL) ein Problem in der Nutztierhaltung, dem Lebensmittelsektor und der Humanmedizin. deutlich verbresserte Hygiene-Ma Maßnahmen gelten hier als Mittel der Wahl R&D Isolation (Humanmedizin) Es gibt ein ständig wachsende Zahl von Berichten über Desinfektionsmittel- Resistenzen, auch mit co-induction von Antibiotika-Resistenzen Seite 2

3 Wirkprinzip vs. Desinfektionsmittelresistenz: Wirkmechanismus Stoffgruppe Besonderheiten Chemische Reaktion/kovalente Bindung Oxidation/Oxidierung, insb. von thiolhaltigen Proteinen und Enzymen Alkylierungsreaktionen von Amino-, Imino-, Amid-, Carboxyl- und Thiolgruppen Zerstörung von Zytoplasma-membranen und Denaturierung von Proteinen und DNA Hypochlorite, O 2 -Abspalter Aldehyde (Glutaraldehyd, Formaldehyd) Laugen, Org. Säuren Weitgehend Konzentrations- unabhängig ngig Ionische Interaktion/Bindung Elektrostatische Interaktion mit Phospholipiden der Zellmembran QAVs, Chlorhexidin, Biguanide Alkohole, Phenole, Tenside Physikalische Interaktion Trennung/Auflösung der Phospholipiddoppelschicht Stark Konzentrations- abhängig Seite 3

4 Intrinsische Resistenz: natürliche, chromosomal codierte Resistenz determiniert das prinzipelle Wirkungsspektrum eines Desinfektionsmittels nsmittels Spezialform: Phänotypische Resistenz zb in Biofilmen Erworbene (extrinsische) Resistenz: durch Mutation durch Aufnahme mobiler genetischer Elemente (= horizontaler Gentransfer) sehr leicht übertragbar (Plasmide) oft gemeinsam mit Antibiotika- und Metall-Resistenzen Mögliche wechselseitige Co-Selektion Seite 4

5 Co-Selektion Resistenz/Co-Selektion: Penicilline, Cephalosporine, Streptomycin/Spektinomycin, Sulphonamide, Carpapeneme, QAVs Seite 5

6 Drei prinzipielle Mechanismen: Enzymatische Inaktivierung (der Desinfektionsmittel & Antibiotika) chemische Modifikation der Wirkstoffe enzymatische Spaltung der Wirkstoffe Verminderte Intrazelluläre re Konzentration (der Desinfektionsmittel & Antibiotika) verminderter Influx der Wirkstoffe (modifizierte Zellwände, downregulierte Porine) gesteigerter Eflux der Wirkstoffe (durch spezifische Transporter r oder Multidrug Transporter ) Modifizierte Zielstrukturen (für r Desinfektionsmittel & Antibiotika) chemische Modifikation der Zielstruktur (oft durch Punktmutationen) nen) Schutz der Zielstruktur (zb. Kapselbildung, Biofilme) Ersatz der Zielstruktur durch funktionelles, resistentes Analogon Seite 6

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8 Antibiotika- vs. Desinfektionsmittelresistenz: Antibiotika haben meist nur eine spez. Targetstruktur einzelne Mutation kann bereits Resistenz hervorrufen (z.b. PbP2b bei MRSA) Co-Induktion von Desinfektionsmittelresistenzen unwahrscheinlich/selten lten Desinfektionsmittel haben meist mehrere Targetstrukturen mehrere Mutationen für f r Resistenzbildung erforderlich (Mehrschrittresistenz) Co-Induktion von Antibiotikaresistenzen häufigh Seite 8

9 Resistenzen bei folgenden Stoffklassen: Triclosan Überexpression von Multidrug-Effluxpumpen Starke Co-Induktion von AB-Resistenzen, QAV, insbesondere Benzalkoniumchlorid Inaktivierung/down-Regulation von Porinen, Überexpression von Effluxpumpen Häufige Co-Induktion von Antibiotikaresistenzen Chlorhexidin Inaktivierung/Modifikation von Porinen, Überexpression von Effluxpumpen Co-Induktion von Desinfektionsmittelresistenzen selten auch Aldehyde und Sauerstoffabspalter Formaldehyd Formaldehyddehydrogenase Sauerstoffabspalter Proteine mit antioxidativer Wirkung plus Endonuklease IV zur Resparatur radikalinduzierter DNA-Sch Schäden Seite 9

10 Was bedeutet das praktisch? Thomas et al. (2000): J Hosp Inf, 46, Seite 10

11 Was bedeutet das? Braoudaki et al. (2004): J Clin Microb, 42, Seite 11

12 Was bedeutet das? Braoudaki et al. (2004): J Clin Microb, 42, Seite 12

13 Benzalkoniumchlorid S. hyicus hyicus S. intermedius group MSSA MRSA Number of strains induced resistance stable resistance 13 Seite 13

14 Benzalkoniumchlorid S. intermedius strain ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Benzalkoniumchloride mg/l MIC, initial MIC, induced MIC, stable Seite 14

15 Was bedeutet das praktisch? Willinghan et al. (1996): Avian Diseases, 40, Seite 15

16 Kreuzresistenzen zu Antibiotika? Triclosan Beta-Laktame, Chloramphenicol, Tetracykline, Fluorochinolone, Imipenem QAV, insbesondere Benzalkoniumchlorid Beta-Laktame, Chloramphenicol, Tetracyclin, Imipenem Chlorhexidin Beta-Laktame, Polymyxin B, Gentamycin, Fluorochinolone Seite 16

17 Kreuzresistenzen zu Antibiotika Buffet et al. (2012): Vet Mic, ahead of print. Seite 17

18 Konsequenzen/Schlussfolgerungen Quaternäre re Amoniumverbindungen, Chlorhexidin und Triclosan sind teilweise problematische Desinfektionsmittel: Eingeschränktes nktes Wirkungspektrum Teils starke Resistenzbildung Teils Co-Induktion von Antibiotikaresistenzen Problem: mehr als 2/3 der Desinfektionsmittel im Lebensmittelbereich sind QAVs (z.b. DVG-Liste) Alternativen?: Chlor- und Sauerstoffabspalter, EtOH, SäurenS Frage: Anteil an der AB-Resitstenzproblematik in KH und der Tierhaltung? Unsachgemäß äßer einsatz kann ebenso wie bei Antibiotika ein sich ausbreitendes Resistenzproblem verursachen. Seite 18

19 Konsequenzen/Schlussfolgerungen Nur Einsatz geprüfter/gelisteter Desinfektionsmittel (DVG) mit den vorgeschriebenen Konzentrationen und Einwirkzeiten!!! Routinemäß äßige MHK-Bestimmungen und Präparatewechsel? Festlegung von MIC-Werten zur Desinfektionsmittel-Resistenztestung (epidem. Cutoff, hygienischer Cutoff) Seite 19

20 Acknowledgements 20 Danke für r Ihre Aufmerksamkeit! R. v. Ostertag Seite 20