Aktueller Stand der HD CTX mit PBSCT bei Keimzelltumoren des Hodens

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1 Aktueller Stand der HD CTX mit PBSCT bei Keimzelltumoren des Hodens C. Bokemeyer Klinik für Onkologie, Hämatologie und KMT mit der Sektion Pneumologie Universitäres Cancer Center Hamburg (UCCH) Uniklinik Hamburg Eppendorf Kongress der DGHO, ÖGHO und SGMO Berlin 2010

2 Therapie der metastasierten Stadien Patientengruppe 5 J-ÜLR Therapie EBM-Level good prognosis 90 % 3 x PEB ( I B) Seminom und Nichtseminom [ * alternativ 4 x PE] ( II A) intermediate prognosis 80 % 4 x PEB ( IV) Seminom und Nichtseminom [ * alternativ 4 x PEI] ( I B) poor prognosis 50 % 4 x PEB ( I B) Nichtseminom [ * alternativ 4 x PEI] ( I B) * jeweils bei Kontraindikationen gegen Bleomycin keine primäre aber sekundäre prophylaktische Applikationen von G-CSF empfohlen (d.h. bei neutropenem Fieber im vorhergehenden Kurs) European Germ Cell Cancer Congress Group (EGCCCG) Ann Oncol 2004 / Eur Urol 2008

3 3-4 Zyklen im Abstand von 21 Tagen

4 IGCCCG Klassifikation Poor prognosis Nichtseminome * primär mediastinal oder * gonadal/retroperitonealer Tumor mit - nicht pulmonaler visveraler Metastasierung oder - ungünstigen Tumormarkern ungünstige Marker AFP > ng/ml oder HCG > IU/ml oder LDH > 10 x N

5 Sequentielle HD-PEI Ctx mit PBSC + G-CSF bei Patienten mit poor prognosis KZT (Multizentrische Deutsche Studie) PBSC SD-VIP HD-VIP HD-VIP HD-VIP G-CSF G-CSF G-CSF G-CSF 21 Tage AG Hodentumor n = 280 Patienten; > 25 Zentren in Deutschland

6 Sequentielle HD-PEI Ctx mit PBSC + G-CSF Ergebnisse N = 221 (med. Follow-up 4 Jahre) Response / survival CR / PRm- 151 (68%) PRm+ / NC / PD 62 (28%) Treatment-related death 8 (4%) Currently CR/PRm- 160 (72%) survival Fig 1: Progression Gesamt- free survival / Progressionsfreies (n = 221) Überleben J.-OS 75% 5-J.-PFS 68% n= N = months Schmoll / Bokemeyer JCO 2003

7 Primäre HD-Ctx bei high risk Hodentumoren US - Intergroup PEB x 4 R PEB x 2 2 x HD-CEC intermediate and poor prognosis, , 219 Patienten EORTC PEB x 4 R PEI x 1 3 x HD-PEI (Stufe 6) poor prognosis, Start 1999, nach 137/240 Patienten abgebrochen

8 Primäre HD-Ctx bei high risk Hodentumoren US Intergroup (219 pts) R PEB x 4 (108) PEB x 2 2 x HD-CEC (111) Ergebnisse: 1. kont. CR nach 1 Jahr: 52% (HD-CT) versus 48% (BEP) n.s 2. Pts mit inadäquatem Markerabfall unter BEP 1-2 (70 Pat.; 1/3 der Gruppe) 61% (HD-CT) vs 31% (BEP) p = Subgruppe von Pat., die von einer Erstlinien-Hochdosischemotherapie profitiert Problem der Studie: keine Pat mit ZNS-Metastasen, 20 % intermediate Risiko-Pat., statistisches Design prüft 20 % Überlegenheit Motzer et al., JCO 2007

9 High Dose Therapy versus Standard Therapy According to Marker Decline Overall Survival Satisfactory Marker Decline Unsatisfactory Marker Decline P=.34 P=.10 2-yr survival 78% vs 85% 2-yr survival 78% vs 55% Motzer et al., JCO 2007

10 A randomized phase III intergroup study comparing standard dose BEP with highdose Cisplatin, Etoposide, Ifosfamide (VIP) plus stem cell support in males with poor prognosis germ cell cancer (EORTC 30974) G. Daugaard, I. Skoneczna, N. Aass, R. de Wit, M. De Santis, H. Dumez, S. Marreaud, L. Collette, J. R.G. Lluch C. Bokemeyer, H. J. Schmoll on behalf of EORTC, GTCSG and Grupo Germinal

11 Arm A: BEP (%) Arm B: HD- VIP (%) Total (%) No. of patients Primary site Testis Mediastinum 74,2 13,6 73,8 9, ,5 Perfomance ,5 99,2 Histology not confirmed 9,1 9,2 9,2 AFP > 10,000 ng/ml 22,7 27,7 25,2 HCG > 10,000 ng/ml 40,9 46,2 43,5 LDH > 10ULN 7,6 9,2 8,4 Metastases outside lympnodes and lungs Liver metastases Bone metastases Brain metastases 42,4 3,0 10,6 41,5 7,7 9,2 42,0 5,3 9,9 Baseline characteristics

12 100 Failure-free survival Overall Logrank test: p= (years) O N Number of patients at risk : Treatmen BEP HD-VIP

13 100 Failure-free survival Overall Logrank test: p= year failure-free survival rate was 48% 10(95% CI, 35.5% to 59.5%) after BEP and 66.1% (95% CI, 53.1% to 76.2%) after HD-CT The 2-year failure free survival rate was 44.8% (95%CI: %) after BEP and 58.2% (95%CI: ) after HD-CT (years) O N Number of patients at risk : Treatmen difference of 16.3% BEP difference of 18.1% (SD=7.3%), (P=0.035). (SD 7.5%) (P=0.060). HD-VIP

14 One year survival BEP 83% HD-VIP 86,1% Two year survival BEP 65,5% HD-VIP 72,9% Overall Logrank test: p=0.362 Overall survival 0 (years) O N Number of patients at risk : Treatmen BEP HD-VIP

15 Überlebensrate (%) Gesamtüberleben HD vs SD CTX matched pair Analyse HD-Ctx (n=146) SD-Ctx (n=146) P= Monate Bokemeyer, JCO 1999

16 Schlussfolgerungen zur Hochdosistherapie (1) 1st line Therapie: Daten nur bei poor-risk Patienten Durchführbarkeit gegeben, Toxizität tolerabel und akzeptabel In randomisierten Studien kein statistisch gesicherter Vorteil gegenüber 4 Zyklen Standard PEB nachgewiesen (bestes?) Therapieregime sequentielle intermediate HD CTX (HD-PEI) Subgruppen, die (am wahrscheinlichsten) profitieren: - Pat mit inadäquatem Markerabfall unter 1-2 PEB - very poor risk Pat: mediastinaler KZT, ZNS Filiae, (Leberfiliae?) Aktueller Ansatz Registerstudie

17 Register zur primären HD-CTX bei poor prognosis KZT Patienten mit poor prognosis KZT Vorstellung in KZT - Zentren Therapieentscheidung Meldung an Register Vorliegen von > 1 der Kriterien: Primär mediastinaler Keimzelltumor Zerebrale Metastasierung Hepatische Metastasierung Ossäre Metastasierung Vorliegen keines dieser Kriterien 1 Zyklus konventionelle Chemotherapie mit PEB oder PEI Empfehlung: Hochdosischemotherapie mit 3 x HD-PEI + autolog. PBSCT KEIN adäquater Markerabfall Adäquater Markerabfall Fortführung konventionelle Chemotherapie mit PEB oder PEI

18 Register zur primären HD-CTX bei poor prognosis KZT Studienkoordination und zentrale Datenbank: Prof. Dr. Carsten Bokemeyer Dr. Karin Oechsle, Dr. Dr. Friedemann Honecker Dipl. dok. Ina Böhlke Klinik und Poliklinik für Onkologie, Hämatologie, Knochenmarktransplantation mit Sektion Pneumologie Hubertus-Wald-Tumorzentrum Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Martinistrasse 52, Hamburg Tel.: 040 / Fax: 040 / Mail: c.bokemeyer@uke.uni-hamburg.de k. oechsle@uke.uni-hamburg.de f.honecker@uke.uni-hamburg.de

19 Salvagetherapie SD-Salvageregime TIP x 4 PEI x 4 PVbI x 4 (nach PEB) (nach PVB) (nach PEB) HD-Salvageregime CE Carboplatin Etoposid CE Carboplatin Etoposid Cyclophosphamid CET Carboplatin Etoposid Thiotepa

20 Prognostic factors Favorable Seminoma Gonadal/retroperitoneal Complete or marker negative partial remission after first-line therapy More than 6 months after first line therapy (but less than 24 months) Lung, lymph nodes, solitary, potentially resectable lesions AFP, HCG low First relapse Cisplatin-sensitive Early disease.. Unfavorable Nonseminoma Mediastinal Incomplete remission after first-line therapy Less than 6 months after first line therapy Visceral metastases, CNS, multiple lesions AFP, HCG high Second or subsequent relapse Cisplatin-refractory Advanced disease..

21 Salvage HDCT: Indiana Experience N=184 Characteristic No. pts Nonseminoma 81% No of previous regimens % 24.4% 2.2 Response to initial therapy CR / PR marker negative 55.7% Platinum refractory 21.7% Initial IGCCCG score Good Intermediate poor 38.6% 20.7% 40.8% Einhorn et al NEJM 2007

22 Salvage HDCT: Indiana Experience VIP 2 x HD CE Overall cont. disease-free Cisplatin-refractory pts remaining disease free after HDCT Pts remaining disease free after third-line or later HDCT 116/184 (63%) after median F/U 48 months [ months] 18/40 for median F/U 49 months [ months] 22/49 for median F/U 46 months [ months] Einhorn et al NEJM 2007

23 Salvage HDCT: Indiana Experience Results Prognostic variable Hazard Ratio Prognostic Score Third-line or subsequent HDCT 2.19 [ ] 3 Platinum-refractory disease 1.74 [ ] 2 IGCCCG poor prognosis 1.67 [ ] 2 Einhorn et al NEJM 2007

24 Salvage HDCT: Indiana Experience Results Risk Group Point Score OS (approx.) Low Risk 0 80% Intermediate Risk % High Risk % Einhorn et al NEJM 2007

25 Hochdosis - Salvage Chemotherapie: GTCSG Studie PBSC PEI CE CE CE R Erstes oder nachfolgendes Rezidiv G-CSF PBSC PEI PEI PEI G-CSF CEC German Testicular Cancer Study Group (Studie : 216 Pat.) A. Lorch et al, JCO 2007

26 Survival probabilities 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Overall survival by treatment years after randomization Arm A: sequential HDCT Arm B: single HDCT

27 Strategien zur Rezidivtherapie: MSKCC Experience Gruppe A: günstige prognostische Kriterien Gonadaler Primärtumor Kompl. Ansprechen auf Primärtherapie Gruppe B: ungünstige prognostische Kriterien extragonadaler Primärtumor Inkompl. Ansprechen auf Primärtherapie Taxol 250 mg/m 2 Ifo 1,2 g/m 2 Cisplatin 20 mg/m² q Tag 22, Ergebnisse: (med. FU 5 Jahre) 24 h d1 1h d2-4 1h d 2-4 x 4 Zyklen 46 Pat: CR/PR 70 % 2-JPFS 65 % Taxol 250 mg/m 2 24h d1 Ifo 1,2 g/m 2 d2-4 q Tag 14 x 2 Zyklen Carboplatin AUC d1 Etoposid 400 mg/m 2 d1-3 + PBSCT q Tag 28 x 3 Zyklen Ergebnisse: 26 / 47 (55 %) CR / PR; 20 / 26 anhaltend bei med. FU 3 Jahren. Kondagunta J Clin Oncol 23, 2005 Motzer, J Clin Oncol 2007

28 Registerstudie zur Therapie rezidivierter Keimzelltumore der GTCSG Aktuell keine weitere randomisierte Studie Prospektive Registrierung von Patienten - bundesweite Meldung aller Patienten - einheitliche Erfassung - einheitliche Behandlungsstrategie - einheitliche und strukturierte Behandlungsschemata - knappe strukturierte Dokumentation - Ziele: Beurteilung der Salvagestrategien Identifikation von Prognosefaktoren Langzeit follow-up und Toxizitäten

29 Aktuelle Registerstudie bei rezidivierten Keimzelltumoren (GTCSG -ongoing) Patienten mit Progress oder Rezidiv nach Chemotherapie Indikation Salvagechirurgie - Progress unter Chemotherapie - Rezidiv nach Hochdosistherapie - Progress reifer Teratome - Alle Spätrezidive > 2 Jahre Ohne Risikofaktoren Konventionell dosierte Therapie Mit Risikofaktoren Hoch dosisierte Therapie Risikofaktoren - extragonadaler Primärtumor - keine CR / PRm- - frühes Rezidiv - extrapulmonale Metastasen - hohe AFP oder HCG Werte - jedes zweite und nachfolgende Rezidiv

30 Conventional-Dose versus High-Dose Chemotherapy as First-Salvage Treatment Interdisziplinäre in Male AG Germ Hodentumoren Cell Tumors: A Retrospective Januar 2006Analysis ASCO 2010 Einmalig versus sequentielle (Abstract # 4513) Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei refraktären und A. Lorch, C. Mollevi, A. Kramar, L.H. Einhorn, A. Necchi, rezidivierten Keimzelltumoren C. Massard, U. DeGiorgi, A. Flechon, K. Margolin, J.-P. Lotz, J. Germa-Lluch, T. Powles, C. Kollmannsberger and J. Beyer for the International Group on Prognostic Factors in Relapsed or Refractory Germ Cell Tumors

31 Background Data on 1594 male patients treated with first line cisplatin/etoposide based chemotherapy between 1990 and 2008 were collected from 38 centers in 14 countries in Europe, Canada and the USA All patients received their first salvage therapy

32 Background Five prognostic groups were identified based on seven clinical variables - histology - primary tumor site - respone to first-line chemotherapy - progression-free interval - levels of AFP and HCG - liver, brain, bone metastases (Lorch, ASCO 2009, # Abstract 5030)

33 Identification of prognostic categories (Lorch, ASCO 2009, #5030) 1.00 Progression-Free Survival Probability Years V Low Low Interm. High V High

34 Selection and Classification of Patients n = 1594 Patients included in prognostic factor analysis n = 773 treated with CDCT n = 37 very low risk n = 122 low risk n = 318 intermediate risk n = 152 high risk n = 54 very high risk n = 821 treated with HDCT n = 39 very low risk n = 135 low risk n = 328 intermediate risk n = 199 high risk n = 51 very high risk n = 90 not classified n = 69 not classified Patients could not be reliably classified into a prognostic category due to missing values in one or more relevant prognostic variables

35 Salvage Treatment Regimens HDCT regimens (n=821) single 408 (50%) sequential 413 (50%) HDCT regimens HD CE 301 (37%) HD CEI 95 (12%) HD CET 102 (12%) HD CEC 212 (26%) Other 111 (13%) CDCT regimens (n=773) TIP 90 (12%) VIP (PEI) 285 (37%) VeIP 188 (24%) Other 210 (27%)

36 Overall comparison Progression Free Survival Overall Survival Probability p< Years Number at risk CDCT HDCT Probability p< Years CDCT HDCT CDCT HDCT 2-year PFS: 50% vs 29% HR: 0.48 (95%CI): ( ) 3-year OS: 55% vs 46% HR: 0.68 (95%CI): ( )

37 Schlussfolgerungen zur Hochdosistherapie (2) 2nd line / 1. Rezidiv: kurative Chance liegt bei circa 50 %, stark abhängig von Prognosefaktoren kein randomisierter Vergleich zugunsten von HD CTX verfügbar größte Metaanalyse auf Basis individueller Daten zeigt Vorteil von 10 % im LZ - Überleben mit HD CTX in allen Prognosegruppen vereinzelt profitieren auch ciplatin-refraktäre Patienten laufende Registerstudie zur Salvagetherapie in Deutschland weltweite Studie mit Randomisierung gegen TIP geplant ( TIGER )

38 TIGER-Studie

39 HD-Ctx mit Hochdosistherapie PBSCT als 2. Salvagetherapie im 2. bei Rezidiv KZT mit mindestens 2. Rezidiv nach platinbasierter Ctx 49 Pat nach 7 (5-11) konventionellen Zyklen) ORR 27/49 (55%) 5-Jahres OS 17 % Hier ist HD-Ctx etablierter Teil der Salvagestrategie! A. Lorch,Ann Oncol 2010

40 Schlussfolgerungen zur Hochdosistherapie (3) 3rd line / mind. 2. Rezidiv: keine kurative Option mit konventionell dosierter CTX mehr, HD CTX ist Standard (wenn Pat vorher nur SD-CTX hatten) HD-CTX erzielt aber nur noch LZ-ÜLR von 15- bis max. 20 %

41 Therapie-induzierte Leukämien Chemotherapie ist mit Risiko der Entwicklung sekundärer Leukämien assoziiert höchstes Risiko besteht in den ersten 5-10 Jahren nach Therapie, kein erhöhtes Risiko nehr nach 10 Jahren therapie-assoziierte Leukämien besitzen schlechte Prognose die kumulative Dosis von Etoposid und das Applikations-schedule beinflussen das Risiko für therapieassoziierte Leukämien Hodentumoren 1911 Pat < 2g/m 2 Etoposid 0.5% 537 Pat > 2g/m 2 Etoposid 2.0% Geringes Risiko nach first-line HD-Etoposid (1/323 = 0.3%)

42 Keimzelltumoren: HD-CTX revisited Rolle der HD-Chemotherapie für spezielle Patientenkollektive Argumentation wieder mehr pro HD-CTX Definition prognostisch ungünstiger Untergruppen (ZNS-Metastasierung, Extragonadale KZT, platinrefraktäre Patienten, Spätrezidive) Studien zur subjektiven und objektiven LZ - Toxizität nach Hochdosis-Chemotherapie (Lebensqualität, Sekundärmalignome)