Medikamentöse Therapie der Kachexie -Ansätze aus "Nebenwirkungen neuer Medikamente

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1 Medikamentöse Therapie der Kachexie -Ansätze aus "Nebenwirkungen neuer Medikamente Prof. Dr. Hartmut Bertz Universitätsklinik Freiburg Klinik für Tumorbiologie Abteilung Hämatologie / Onkologie / Stammzelltransplantation Sektion Ernährungsmedizin/integrative Onkologie/Palliativmedizin DGEM Kongress Dresden

2 Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition Keine 2.Beratungs-bzw. Gutachtertätigkeit Keine. 3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds Keine 4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz Keine 5.Honorare Baxter 6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen DFG 7. Andere finanzielle Beziehungen Unterstützung von Ausbildungskursen: Fresenius-Kabi, B Braun, Abbott, Baxter

3 Haupternährungsprobleme des Tumorpatienten Mangelernährung Muskelabbau (Sarkopenie) Kachexie

4 Definition Kachexie Ungewollter Gewichtsverlust > 5% oder > 2% bei BMI < 20 kg/m² Verlust von Muskelmasse Anorexie/Appetitlosigkeit Inflammationszeichen (CRP; C-reaktive Protein, TNF-alpha, IL 6) Fearon, Strasser Lancet Oncology 2011

5 Kachexie = inflammatorische Mangelernährung gutenberg.spiegel.de = Syndrom der chronischen Inflammation

6 Tumorkachexie: einheitliche Definition 2011 CRP Fearon et al., Lancet Oncology 2011

7 Multimodale Behandlungsstrategien Anti-inflammatorische Interventionen Behandlung der Grunderkrankung (z.b. antitumorale Therapie) antimikrobiell anti-inflammatorisch Energieaufnahme steigern psychologische Unterstützung Schmerztherapie GI-Störungen entlasten anti-anorektische Substanzen Ernährungstherapie: Substrate, Energie Muskelaufbau Muskeltraining Proteinzufuhr: g/kg? Anabolika: SARM (Phase 3) JAK Inhibitoren; anti-il6 (Ph2), anti-myostatin (Ph2)

8 Empfehlung Early recognition of malnutrition and cachexia in the cancer patient: a position paper of a European School of Oncology Task Force. (ESMO) Aapro M, Arends J et al Ann Oncol Aug;25(8): Our focus should move from end-stage wasting to supporting patients' nutritional and functional state throughout the increasingly complex and prolonged course of anti-cancer treatment. Krebs ist eine chronische Erkrankung!!!

9 Behandlung der Tumorkachexie Ernährung intensivieren Tumortherapie SPORT = Patienten adaptierte Bewegungstherapie Medikamente

10 Mediatoren der Tumorkachexie Tumornekrosefaktor alpha (TNF а) = Kachektin Interleukin 6 (IL 6) Myostatin (hemmt Muskelwachstum)

11 Medikamentöse Behandlung der Tumorkachexie Substanzen Studien Nebenwirkungen Bewertung

12 Effektstärke Standarddosis Hydrocortison 1 Prednisolon 5 20 mg Dexamethason 20 4 mg Systematic Review: 6 RCT (n=647) 4 Tage bis 8Wochen: Stimulation von Appetit, anti-emetisch, verbessert das Wohlbefinden Effekte verblassen nach 4 Wochen Nebenwirkungen: Kortikosteroide Myopathie, Osteoporose, Thrombosen, Ödeme, Immunsuppression, Insulin Resistenz Yavuszen T et al. J Clin Oncol 2005 Steroiddiabetes

13 Progesterone Megestrolacetat (MA) Medroxyprogesteron acetat (MPA) mg mg Stimulation des Appetites Zunahme Körpergewicht aber nicht Lean Body Mass Verbesserung QoL Nebenwirkungen: Thromboembolien (5%) Impotenz beim Mann vaginale Blutung/Hautveränderungen Bluthochdruck Hyperglykämien Ödeme NNR- Insuffizienz

14 Progesterone II Studien: Cochrane Metaanalyse RCT (n=4123) MA vs PLAC: Appetit & Gewicht + Metaanalyse RCT (n=4430) MA vs PLAC Appetit & Gewicht + auf Überleben & QoL keine Wirkung BerensteinEG et al. CochraneDatabase Syst Rev 2005; CD Lesniak W et al. PolArch Med Wewn 2008; 118:

15 Marihuana stimuliert den Appetit -Marihuana Extrakte -Delta-9-tetrahydrocannabinol = THC / Dronabinol (Marinol ) Stimulation von Appetit mit 5 mg -20mg / Tag Effekte auf Stimmung, Übelkeit, Schmerzen (aus der AIDS- Therapie) Betäubungsmittel!!! Cannabinoide Nebenwirkungen: Übelkeit undeutliche Sprache

16 RCT (n=164) 6 Wochen Cannabinoide III Cannabis Extrakt (5 mg THC) vs THC (5 mg) vs Placebo: Appetit: kein Unterschied QoL: kein Unterschied StrasserF et al. J Clin Oncol 2009

17 Ghrelin und seine Analoge Ghrelin, Peptid Hormon der Magenmukosa (i.v. Gabe) 2004: RCT (n=7) 3 Stunden Essen: gesteigert 2008: RCT (n=21) 1 Stunden Appetit: keine Änderung 2010: RCT (n=15) 10 Tage Appetit & Essen gesteigert ; weniger Gewichtsverlust 2010: RCT (n=31) 8 Wochen weniger Gewichtsverlust Anamorelin, orales Ghrelin analog 2007: RCT 12 WochenGewichtszunahme und Hand-Griff-Stärke 2013: RCT 3 Tage Gewichtszunahme Neary NM et al. J Clin Endocrinol Metab 2004 Holst B et al. Br J Cancer 2008 Adachi S et al. Gastroenterol 2010 Lundholm K et al Cancer 2010Garcia J et al. Supp Care Cancer 2012 Garcia J et al. Supp Care Cancer 2013

18 Anamorelin aktuelle Studien ROMANA 1 und 2 ( je ~ 490 Patienten mit NSCLC) 12 Wochen Anamorelin (100mg/d) versus Placebo (2:1) Endpunkt: lean body mass und Lean Body Mass +0.99kg vs -0.47kg p< kg vs Handgriffstärke: keine Differenz Nbwg.: ~ 1% Hyperglykämie Temel et al Lancet Oncology ,

19 Anabole Androgene Steroide / SARMs Nandrolon RCT (n=37) 4 w Gewicht(+) Fluoxymesteron RCT (n=475) 4 w Appetit +, Gewicht(+) Oxandrolon RCT (n=155) 12 w Lean Body Mass Zunahme Ł weniger effektiv als Kortikosteroide oder Progesteron Nebenwirkungen: Depression ThromboembolienBluthochdruck Selective androgen response modifiers (SARMs) Enobosarm Phase 2b Studie n=100, 113 Tage: Lean Body Mass ++ Phase 3 Studie l NSCLC NCT = POWER 1 /2 ChlebowskiRT et al. Cancer 1986 Loprinzi CL et al. J Clin Oncol 1999 DobsAS et al. Lancet Oncology 2013

20 Enobosarm Studie Zeit um Treppe zu steigen und Kraft DobsAS et al. Lancet Oncology 2013

21 NSAID bei Tumorpatienten RCT (n=135) Indomethazin 100 mg vs Prednisolon 20 mgvs Placebo keine Gewichtszunahme verbessertes Überleben 1-arm trial (n=16)ibuprofen 1200 mg Kein Einfluss auf CRP/ REE RCT (n=27) 12 woma ± Ibuprofen 1200 mg Gewichtszunahme, QoL besser RCT (n=11) 3 wo Celecoxib 400 mg: Gewichtszunahme, QoL besser Lundholm K et al. Cancer Res 1994 Wigmore SJ et al. Br J Cancer 1995 McMillan DC et al. Br J Cancer 1999 Lai V et al. Head Neck 2008

22 NSAID bei Tumorpatienten Systematischer Review: 13 Studien, 6 RCT Studien klein nicht randomisiert suboptimales Design 11/13 Stabilisation oder Verbesserung des Gewichtes oder der Lean Body Mass Ł NSAID können zu einer Verbesserung des Gewichtes führen Ł Evidenz ist zu schwach um sie zu empfehlen SolheimT et al. Acta Oncol 2012

23 Ω-3 Fettsäuren (EPA) bei Tumorpatienten Systematische Reviews: Cochrane 2007 (5RCT) Colomer 2007 (17 T) insuffiziente Daten schlechte Compliance >1.5g/Tag Gewicht und Appetit steigen Studie: 2.2g EPA & 1.2g DHA/d vs Placebo (8 Wochen) 148 Pat.4 w 110 Pat. Komplettierten 8 Wochen DeweyA et al. Cochrane Database Syst Rev 2007 Colomer R et al. Br J Nutr 2007Fearonet al, GUT, 2003

24 Ω-3 FS (EPA) bei Tumorpatienten II 2 offene Studien n=40/46 NSCLC: n=24/31 Standard-of-care N=16/15 Fish oil: 2.2 g EPA/ Tag // 2.5 g (EPA+DHA) / Tag Chemotherapie: verschiedene 1. Linien-Protokolle / Beobachtung 1 Jahr 1. Studie Ergebnisse Kontrolle Fischöl Körpergewicht -2.3±0.9 kg +0.5±1.0 kg Zunahme Muskelmasse 29% 69% Fettmasse kein Unterschied 2. Studie Ergebnisse Response Rate = CR + PR 26% 60% CR + PR + stable disease 42% 80% Dosis limitierende Tox. kein Unterschied 1-Jahres Überleben 39% 60% Murphy RA et al., Cancer 2011

25 Andere Anti-inflammatorische Substanzen Infliximab, Etanercept, Pentoxifillin keine positiven Ergebnisse Thalidomid verschiedene Studien Appetit- und Gewichtszunahme Clarithromycin CT (n=66) 3 m: Gewichtszunahme Melatonin RCT (n=86) 3 m: weniger Gewichtsverlust systematischer Review: Überleben verbessert Antioxidantien keine verwertbaren Studien ohne Bias Proteasomen Inhibitors: Pilotstudie ohne Effekt Jatoi et al. S Care Cancer 2005 ß-Blocker Atenolol, Propranolol Reduktion REE ß-Mimetikum Formoterol/Ratten Reduktion Wasting HMB = ß-hydroxy-ß-methyl-butyrate + GLN + ARG RCT (n=472) 4 wk: keine positiven Ergebnisse Hydrazine sulfate 5 RCT: Gewichtszunahme ATP RCT (n=58) 28 w weniger Gewichtsverlust RCT (n=99) 8 w Zunahme Muskel

26 Neue Substanzen Interleukin 6 Antikörper IL-6 führt zu Muskelverlust JAK/STAT3 Pathway Antikörper IL-6 aktiviert diesen Pfad Mystatin Antikörper

27 Interleukin 6 Antikörper Tocilizumab (RoActemra ) Fallbeispiele (2013/2014) Lungenkarzinom n=33 Messung von IL -6 signifikant höher in kachektischen Patienten <0.001 Ando J Clin Oncol Feb 20;31(6):e69-72./PLOS One 2014 J Pain Symptom Manage Aug;46(2):e9-e13. Favorable responses to tocilizumab in two patients with cancer-related cachexia. Hirata H,

28 Interleukin 6 Antikörper II Ando J Clin Oncol Feb 20;31(6):e69-72./PLOS One 2014 J Pain Symptom Manage Aug;46(2):e9-e13. Favorable responses to tocilizumab in two patients with cancer-related cachexia. Hirata H,

29 JAK/STAT 3 Pathway durch IL-6 aktiviert JAK1/2 Inhibitoren: Ruxolitinib (Jakavi ; Myelofibrose) Myelofibrose-Studien zeigen Gewichtszunahme der Patienten N Engl J Med Sep 16;363(12): Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. Verstovsek S

30 Pankreas-Karzinom Studie RCT, doppelblind Phase II Capecitabine + Ruxo n=64 Capecitabine + Placebo n=63 Herbert I. Hurwitz et al J Clin Oncol Dec 1;33(34):

31 Kaplan-Meier analysis of overall survival in the patients with a C-reactive protein (CRP) level above the median of the study population (ie, CRP > 13 mg/l). Herbert I. Hurwitz et al J Clin Oncol Dec 1;33(34):

32 2015 by American Society of Clinical Oncology OS

33 Ruxolitinib und PankreasKarzinom II Hurwitz et al 2014 ASCO Meeting

34 Myostatin / Antikörper reguliert den Skelettmuskel; Blockade führt zu Zunahme von Skelettmuskelmasse und Stärke Lilly hat humanisierten Antikörper in 2016 beendeten Phase II Studien bei Tumorpatienten mit Muskelverlust (LY )

35 Zusammenfassung I Mangelernährung/Tumorkachexie: ein Problem für alle Tumorpatienten speziell in der Onkologie (bis zu 80%) vielfältige Konsequenzen Wichtig ist dies zu erkennen und professionelle Beratung einzuleiten

36 Zusammenfassung II Ernährung & körperliche Aktivität (Kraft-, Ausdauer- und Gleichgewichtstraining) Neue medikamentöse Therapie vorhanden, noch nicht zugelassen

37 Ernährung, Sport & Krebs Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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