Medikamenten-Überdosierungen: auch ein Aspekt der Arzneimittelsicherheit

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1 Medikamenten-Überdosierungen: auch ein Aspekt der Arzneimittelsicherheit 3. November Symposium Pharmazeutische Medizin USZ Dr.med. Hugo Kupferschmidt, EMBA-HSG Direktor Tox Info Suisse 1

2 Background Medikamenten-Überdosierungen sind ein Aspekt der Arzneimittelsicherheit (Toxizität, Vergiftungsumstände) EMA: Symptomatische Überdosierungen sind UAW! Medikamentenentwicklung: Hochdosiseffekte beim Mensch nur aus Dosisfindungsstudien bekannt Hoher Wert der Daten aus der Giftinformation! Directive 2010/84/EU EMA: Guideline on good pharmacovigilance practices,

3 Übersicht Vergiftungen in der Schweiz Erfassung und Bewertung von Medikamentenvergiftungen Vergiftungsumstände: akzidentell vs. beabsichtigt Beispiele: - Antidepressiva - NSAR - Mefenaminsäure - Paracetamol 3

4 4 Beratungsfrequenz Tox Info Suisse: Beratungen pro Jahr Tausend

5 Anfragen an Tox Info Suisse ca Beratungen pro Jahr (dh. durchschnittlich 100 täglich) 64% Laienanfragen 27% Arztanfragen 85% Spitalärzte 15% praktizierende Ärzte 9% andere Tox Info Suisse , n=

6 Anfragen an Tox Info Suisse ca Beratungen pro Jahr (dh. durchschnittlich 100 täglich) Anrufe pro Stunde tageszeitliche Verteilung Anrufe pro Tag jahreszeitliche Verteilung STIZ , n=

7 Herkunft der Anfragen 77% 20% 3% 7

8 Das "Tox" 8

9 Noxen Tox Info Suisse Humanexpositionen: Statistik (Jahresdurchschnitt) Fälle n= Medikamente % Haushaltprodukte % Pflanzen % techn. und gewerbl. Produkte % Kosmetika % Nahrungsmittel, Getränke % Drogen und Genussmittel % Landwirtschaft, Gartenbau % Gifttiere % Pilze % Veterinärarzneimittel % andere % Quelle: Tox Info Suisse 9

10 Noxen Tox Info Suisse Humanexpositionen: Statistik (Jahresdurchschnitt) Quelle: Tox Info Suisse 10

11 Noxen Tox Info Suisse Humanexpositionen: Statistik (Beratungen pro Jahr) Acetylsalicylsäure Codein Dextromethorphan Quetiapin Oxycodon Paracetamol 11

12 Anzahl Anrufe pro Jahr ( n= ) Alter und Umstände alle akzidentell beabsichtigt Alter (y) 12

13 Noxen: Kinder vs. Erwachsene Tox Info Suisse Humanexpositionen: Statistik (Jahresdurchschnitt) Erwachsene n= Kinder n= Medikamente % % Haushaltprodukte % % Pflanzen % % techn. und gewerbl. Produkte % % Kosmetika % % Drogen und Genussmittel % % Nahrungsmittel, Getränke % % Landwirtschaft, Gartenbau % % Gifttiere % % Pilze % % Veterinärarzneimittel % % andere % % Quelle: Tox Info Suisse 13

14 Schweregrad und Alter Erwachsene Kinder schwer 9% tödlich 0% asympt. 13% mittel 8% schwer 2% tödlich 0% mittel 19% asympt. 48% leicht 59% leicht 42% n= n= Tox Info Suisse Jahresberichte

15 Schweregrad und Alter Erwachsene Kinder schwer 9% tödlich 0% asympt. 13% mittel 8% schwer 2% tödlich 0% mittel 19% asympt. 48% leicht 59% leicht 42% in der CH: jährlich Vergiftungstodesfälle n= (Eidg. BA für Statistik) n= Tox Info Suisse Jahresberichte

16 Qualität in der Datenerfassung Standards systematische Erfassung und Überprüfung einheitlicher Datensatz standardisierte Schweregradbewertung (auf der Basis der Symptome und Befunde) rigorose Kausalitätsbeurteilung (Links zw. Exposition und Wirkung) Sicherheit der Exposition («Hat die Expositon überhaupt stattgefunden?») 16

17 Schweregrade Schweregradeinteilung EAPCCT/EC Poison Severity Score J Toxicol Clin Toxicol 1998, 36, asymptomatisch leicht mittelschwer schwer tödlich mild, vorübergehend, spontan bessernd, keine Therapie nötig deutlicher, länger anhaltend, eine Therapie ist im allgemeinen nötig lebensbedrohlich, einen dauernden Schaden hinterlassend, eine Therapie ist immer nötig 17

18 Kausalität Ein Kausalzusammenhang zw. Exposition und Wirkung ist... wahrscheinlich möglich angemessener zeitlicher Zusammenhang typische oder erwartete Symptome keine anderen Ursachen angemessener zeitlicher Zusammenhang typische Symptome, aber andere Ursachen kommen in Frage allfällig angemessener zeitlicher Zusammenhang untypische Symptome, aber keine anderen Ursachen vorhanden unwahrscheinlich kein angemessener zeitlicher Zusammenhang und/oder untypische Symptome; andere Ursachen sind vorhanden nicht beurteilbar keine Symptome, ungenügende Angaben 18

19 Schweregrad und Noxen asympt. leicht mittel schwer tödlich Medikamente (n= ) Haushaltprodukte (n= 3125) gewerbliche Stoffe (n= 2426) Tox Info Suisse Jahresberichte

20 Hazard Score Anteil der mittelschweren, schweren und tödlichen Fälle Mensch (Monointoxikationen Tox Info Suisse , n= ) Agents Follow-ups (n=) Exposures (n=) MoSeFa % Trimipramine % Digoxin % Quetiapin % Metoclopramid % Lamotrigin % Promazine % Midazolam % Amitriptyline % Lithium % Zuclopenthixol % Phenobarbital % Olanzapin % Tolperison % Duloxetin % Reptiles % Escitalopram % Carbon monoxide % 20

21 Medikamente und Schweregrade Vergiftungen mit Verlaufsrückmeldungen ATC-Klassen Nervensystem diverse Atemwege Kardiovask. Hormone Hämatologika Sinnesorgane Antineoplastika Parasiten etc. Bewegungsapparat Verdauungstrakt Urogenital Antiinfektiosa Dermatologika Anteil an allen Medikamentenvergiftungen Anteil schwere Vergiftungen 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Tox Info Suisse

22 Tödliche Intoxikationen Von 228 Todesfällen ( ) waren Kombinationsintoxikationen: % beabsichtigt % Medikamente % Chemikalien % Drogen % andere 3 2.7% Mono-Intoxikationen: % beabsichtigt % Medikamente % Chemikalien % Drogen 6 5.1% andere % 22

23 Häufige Expositionen mit Medikamenten 23

24 Medikamente Am häufigsten Antidepressiva, Schlaf- und Schmerzmittel Bei Erwachsenen meist Suizide bei Kindern meist Unfälle 24

25 Gefährliche Medikamente für Kleinkinder Journal of Emergency Medicine ( can 1 or 2 kill ) Substanzen Clonidin Opioide Kampfer Salizylate Sulfonylharnstoffe Betablocker Calciumkanalblocker Clozapin, Olanzapin Trizykl. Antidepressiva Chinin, Chinidin Phenothiazine Gefahr ZNS/Atemdepression und kardiovask. Instabilität ZNS- und Atemdepression, Miosis ZNS-Depression, Apnoe, Krampfanfälle Neurotoxizität, metabolischer Azidose schwere prolongierte Hypoglykämie innert 8h Bradykardie, Hypotonie, Hypoglykämie Hypotension, Kreislaufversagen ZNS-Depression, anticholinerges Syndrom, Koma, Krampfanfälle, Apnoe Koma, Krampfanfälle, Rhythmusstörungen kardiovaskuläre und neurologische Toxizität Koma, Krampfanfälle, Rhythmusstörungen 25

26 Medikamente die bei Erwachsenen zu schweren Symptomen führen können (Auswahl) Seroquel (Quetiapin) schon 200mg kann bei älteren Personen ein Koma zur Folge haben Leponex (Clozapin) schon 250 mg kann bei älteren Personen ein mittelschweres Koma zur Folge haben Sotalex (Sotalol) bei Beginn der Therapie kann es selten zu Tachyarrhythmien; inkl. Torsade de pointes kommen MST Continus (Morphin) bei Nicht-Gewöhnten letale Verläufe nach mg 26

27 Opioide Tox Info Suisse, Jahresbericht

28 Medikamente (b. Erwachsenen) Methotrexat: versehentlich tägliche Einnahme statt wöchentliche Einnahme bei Low-dose Therapie. Schwere der Symptomatik hängt mehr von der Dauer der Überdosierung als von der Einzeldosis ab. Symptome: Ösophagitis, GI-Blutung, Niereninsuffizienz, Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Fieber, Erhöhung der Leberwerte, Atemversagen 28

29 Antidepressiva (trizyklische und SSRI) 29

30 Humanexpositonen mit TCA 30

31 Trizyklische Antidepressiva Verlauf anticholinerge Symptome ZNS-Depression ZNS-Exzitation (Agitation, Krampfanfälle) Kardiotoxizität tox. Dosis mg (je nach Substanz) 31

32 Klinik kardiovaskuläre Symptome Hypotonie QRS-Verbreiterung, QT-Verlängerung, Rechtsdrehung des terminalen 40ms-Vektors Komplikationen: kardiogener Schock ventr. Tachykardie, Torsade de pointes Harrigan RA et al. Am J Emerg med 1999; 17: Liebelt EL et al. Crit Care Med 1997; 25:

33 Rhythmusstörungen Prognostisch bestimmend sind die chinidin-artigen Effekte auf den schnellen Na-Einstrom (QRS-Verbreiterung): Therapie mit Natriumbikarbonat: weiche Indikation: QRS >100 ms harte Indikation: QRS >160 ms und Komplikationen (Hypotonie, ventrikuläre Tachykardie mit breiten Komplexen) Durchführung: 1-2 meq/kg (entspr. ca ml 8.4% = 1M) als Bolus innert 2-4 Minuten. Erhaltung: Entweder nach art. ph wiederholte Boli oder Infusion: meq in 1L Glukose 5% über 4-6 Stunden (art. ph-kontrolle) Cave: Hypokaliämie durch renalen Verlust! 33

34 Bikarbonat Zweck: Antidot der kardialen Toxizität (nicht Förderung der Ausscheidung!) Wirkmechanismus: 1) Alkalinisierung erhöht Anteil des nichtionisierten Medikaments verändert Proteinbindung (?) 2) Natrium-Load erhöht den Na-Gradienten über den teilweise geschlossenen Na-Kanälen 34

35 Hypotension Hypotension ist häufiger als Rhythmusstörungen. Therapie: 1) Volumen (Ringer, NaCl) 2) Bikarbonat 3) Vasopressoren (Noradrenalin, falls R periph. tief) (Dobutamin, falls low output) 4) intraaortale Ballonpumpe (experimentell) 35

36 Konvulsionen Generalisierte Krampfanfälle sind häufig, meisten aber kurz und selbstlimitierend. Gefahr: Folgen: Konsequenz: 1) Hypoxämie 2) Azidose Zunahme der Kardiotoxizität aggressive antikonvulsive Therapie (Benzodiazepine!) Kein Flumazenil! Kein Physostigmin! m. 36

37 Überwachung Nach einer Überdosis TCA: nach GI-Dekontamination asymptomatisch, ohne EKG- Veränderungen, keine Alkalinisierung nötig: 6 Stunden überwachen (Monitor) bei symptomatischem Patient (ZNS-Symptome, Krampfanfälle, EKG Veränderungen oder Rhythmusstörungen: IPS bis 12 Stunden asymptomatisch ohne Therapie 9. 37

38 Humanexpositonen: TCA vs. SSRI 38

39 NSAR inkl. Salizylate und Mefenaminsäure 39

40 Humanexpositonen mit NSAR 40

41 Humanexpositonen mit Paracetamol 41

42 Humanexpositonen mit Aspirin 42

43 Salizylate Noxen Aspirin (Azetylsalizylsäure) Methylsalizylat (Oil of Wintergreen) Toxizität Nervensystem (ZNS) Stoffwechsel 43

44 Salizylate Verlauf Überwachung Leichte Symptome: Schwere Symptome: Salizylatspiegel ABGA Tinnitus, Nausea, Erbrechen, Hyperventilation, Lethargie Koma, Konvulsionen, metabol. Azidose, Elektrolytstörung zu langsam, zu schwerfällig 1. Stadium: Hyperventilation, überkorrigierte metabol. Azidose 2. Stadium: kompensierte metabolische Azidose 3. Stadium: dekompensierte metabolische Azidose 9. 44

45 Salizylate Tox. Dosis <150 mg/kg leichter Verlauf mg/kg schwerer Verlauf Therapie Cave! Vitalfunktionen, Dekontamination mit Aktivkohle (repetitiv) oder Alkalinisieren des Urins, ev. Hämodialyse, bei Krampfanfällen Benzodiazepine i.v. Vorsicht bei Intubation nach resp. Erschöpfung: Zunahme der Azidose und klin. Verschlechterung, Tod 9. 45

46 Mefenaminsäure (z.b. Ponstan, Mefenacid ) 46

47 Humanexpositonen mit Mefenaminsäure 47

48 Mefenaminsäure Verlauf leichte Symptome: schwere Symptome: Abdominalsymptome, Nierenfunktionsverminderung; Koma, Konvulsionen, metabol. Azidose tox. Dosis ab 3.5 g (schwere Symptome) Therapie Sicherstellen der Vitalfunktionen, bei Krampfanfällen Benzodiazepine i.v. 48

49 Vielen Dank! Tox Info Suisse Januar 2015 IM NOTFALL TEL FAX INTERNET KONTO Freiestrasse Zürich PC

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