Der Leberrundherd Hans C. Spangenberg, Robert Thimme, Hubert E. Blum

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1 cme.aerzteblatt.de/kompakt 34 a Der Leberrundherd Hans C. Spangenberg, Robert Thimme, Hubert E. Blum ZUSAMMENFASSUNG Einleitung Durch Fortschritte bei den bildgebenden Verfahren kann man Veränderungen des parenchymalen Lebergewebes, sogenannte Leberrundherde, besser nachweisen. Methoden Selektive Literaturaufbereitung. Ergebnisse/Schlussfolgerung Leberrundherde können aufgrund ihrer Entstehung in epitheliale, mesenchymale und gemischte Tumoren sowie tumorartige Läsionen eingeteilt werden, die benigne oder maligne sein können. Die häufigsten benignen Leberrundherde sind zystische Läsionen, Leberzelladenome, die fokalnoduläre Hyperplasie und das kavernöse Hämangiom. Maligne Leberrundherde sind Metastasen oder primäre Lebermalignome (unter anderem hepatozelluläres Karzinom [HCC] und cholangiozelluläres Karzinom). Das HCC ist der fünfthäufigste Tumor weltweit mit einer steigenden Inzidenz (10 bis 30 Neuerkrankungen pro Einwohner/Jahr). Asymptomatische benigne Herde bedürfen keiner Therapie. Die Resektion stellt beim cholangiozellulären Karzinom bislang die einzige Chance auf Heilung dar, während die Therapie des HCC abhängig ist von Anzahl, Größe und Lokalisation der Tumorherde sowie von der Klinik. Bei Lebermetastasen ist ein stadiengerechtes und vom Primärtumor abhängiges Vorgehen indiziert. Schlüsselwörter fokal noduläre Hyperplasie, Leberzelladenom, hepatozelluläres Karzinom, Sonografie, Computertomografie Abteilung Innere Medizin II, Universitätsklinik Freiburg: PD Dr. med. Spangenberg, Prof. Dr. med. Thimme, Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Blum WEITERE INFORMATIONEN ZU CME Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die Fortbildungspunkte können mithilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden. Unter cme.aerzteblatt.de muss der Teilnehmer die EFN in der Rubrik Meine Daten in das entsprechende Feld eingeben und die Einverständniserklärung aktivieren. Erst ab diesem Zeitpunkt werden die cme-punkte elektronisch übermittelt. Die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis. Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden. Einsendeschluss ist der 15. Juni Wichtiger Hinweis Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich: cme.aerzteblatt.de/kompakt Die Lösungen zu dieser cme-einheit werden im Internet am 16. Juni 2009 veröffentlicht. V eränderungen des parenchymalen Lebergewebes, sogenannte Leberrundherde, fallen diagnostisch zunehmend auf. Ursache dafür sind die Fortschritte der bildgebenden Verfahren und die ubiquitäre Verfügbarkeit der Sonografie. Die Einteilung der Leberrundherde erfolgt aufgrund ihres biologischen Verhaltens. Man unterscheidet: benigne Herde wie Zysten, Hämangiome, fokal noduläre Hyperplasien und Leberzelladenome maligne Tumoren, beispielsweise hepatozelluläre Karzinome, cholangiozelluläre Karzinome, Lebermetastasen) (Tabelle 1). Der Beitrag stellt die Epidemiologie, die Symptomatik sowie die diagnostischen und therapeutischen Aspekte der klinisch wichtigsten Leberrundherde dar. Besonders berücksichtigt wird hierbei die Interdisziplinarität der Thematik. Benigne Leberrundherde Kavernöses Hämangiom Das kavernöse Hämangiom (KH) ist der häufigste benigne Tumor der Leber mit einer absoluten Häufigkeit von 0,5 bis 7 % in der Normalbevölkerung (1, 2). Frauen erkranken daran etwas häufiger als Männer. Das Wachstum des KH ist östrogen- beziehungsweise progesteroninduziert. KH sind häufiger bei Mehrgebärenden anzutreffen und nehmen während der Schwangerschaft oder unter Einnahme oraler Antikonzeptiva an Größe zu, allerdings ist eine hormonelle Ursache nicht allgemein belegt. Leberzelladenom Das Leberzelladenom (LZA) ist ein seltener benigner Lebertumor, der vorwiegend bei Frauen im Alter zwischen 15 und 45 Jahren auftritt. In den meisten Fällen geht der Entwicklung eines LZA eine orale Antikonzeptivatherapie voraus (3). Obwohl eine direkte kausale Beziehung zwischen LZA-Entstehung und oraler Antikonzeption bisher nicht nachzuweisen war, zeigen klinisch-epidemiologische Studien, dass das Wachstum hormonabhängig ist. Werden die Hormone abgesetzt, Definition Leberrundherde sind Veränderungen des parenchymalen Gewebes. Das kavernöse Hämangiom ist der häufigste Tumor der Leber.

2 34 b cme.aerzteblatt.de/kompakt TABELLE 1 Klassifikation der benignen und malignen primären Tumoren der Leber und des biliären Systems Benigne Tumoren Maligne Tumoren Epitheliale Tumoren Leberzelladenom hepatozelluläres Karzinom Gallengangsadenom Cholangiokarzinom Biliäres Zystadenom biliäres Zystadenokarzinom Karzinoid Plattenepithelkarzinom mukoepidermales Karzinom Mesenchymale Tumoren kavernöses Hämangiom Hämangioendotheliom Hämangiosarkom undifferenziertes Sarkom Fibrom Fibrosarkom Lipom Leiomyom Leiomyosarkom Leiomyoblastom benignes Mesenchymom malignes Mesenchymom Teratom Gemischte Tumoren Hepatoblastom Karzinosarkom Tumorartige Läsionen fokal-noduläre Hyperplasie mesenchymales Hamartom Mikrohamartom Von-Meyenburg-Komplex erfolgt meist die Regression des LZA, während bei fortgesetzter Anwendung nach LZA-Resektion zum Beispiel Rezidive auftreten beziehungsweise eine Größenzunahme des LZA während der Schwangerschaft eintreten kann. Des Weiteren werden LZA bei metabolischen Hepatopathien beobachtet. Hier kommt vor allem der Glykogenspeicherkrankheit I und III eine besondere Bedeutung zu. Treten mehr als 10 Adenome auf, spricht man von hepatozellulärer Adenomatose (HCA). Die HCA ist bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig und nicht mit der Einnahme von Antikonzeptiva assoziiert. Die Adenomatosepatienten haben in 50 % der Fälle angeborene Gefäßanomalien. Leberzelladenome beziehungsweise hepatozelluläre Adenomatosen und hepatozelluläre Karzinome können miteinander assoziiert sein. Durch moderne molekularbiologische Untersuchungen des Lebergewebes, wie zum Beispiel Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (4), kann das Leberzelladenom eindeutig klassifiziert werden. Es stellt keine Vorläuferläsion des hepatozellulären Karzinoms dar. Das Leberzelladenom kommt häufig bei prämenopausalen Frauen vor. Fokal-noduläre Hyperplasie Die fokal-noduläre Hyperplasie (FNH) tritt etwa doppelt so häufig auf wie das Leberzelladenom. Wie beim Leberzelladenom sind vorwiegend Frauen im Alter zwischen 20 und 50 Jahren betroffen (90 %) (5). Bei 60 % der Patienten entwickelt sich die fokal-noduläre Hyperplasie unter Einnahme von oralen Antikonzeptiva (6). Das Tumorwachstum ist wie auch beim Leberzelladenom und kavernösen Hämangiom nach klinisch-epidemiologischen Daten hormonabhängig (7). Ein Absetzen der Hormontherapie kann zur Regression führen. Neben der Hormonabhängigkeit können Ursache einer fokal-nodulären Hyperplasie sein: Neoplasie, Hamartom, Folge einer Ischämie oder einer fokalen Verletzung beziehungsweise als hyperplastische Reaktion auf eine präexistente arterielle Fehlbildung. Unter Hamartom versteht man Gewebsveränderungen, die als Fehlentwicklung mit lokalem Gewebsüberschuss aufgefasst werden. Solche Gewebsveränderungen gelten als gutartig. Im Gegensatz zu herkömmlichen gutartigen Tumoren besitzen sie keine Wachstumsautonomie. Für die vaskuläre Malformationshypothese sprechen zwei Aspekte: zum einen der konstante Befund einer sich sternförmig aufzweigenden Arterie ohne begleitende portale Strukturen in Vene oder Gallengang, zum anderen das häufig gleichzeitige Vorliegen anderer vaskulärer und neuroendokrinologischer Anomalien, wie beispielsweise Hämangiome, Glioblastome, Astrozytome. Zystische Leberläsionen Die zystischen Leberläsionen gehören zu den Duktalplattenmalformationen. Die 3 wesentlichen zystischen Leberläsionen sind Zysten, biliäre Zystadenome und Von-Meyenburg-Komplexe. Zysten treten solitär oder multipel auf. Die Häufigkeit in der Normalbevölkerung beträgt 1 bis 20 %. Differenzialdiagnostisch ist an eine Echinokokkose zu denken, die mithilfe der Serologie auszuschließen ist. Biliäre Zystadenome sind multilokuläre Zysten, die vorwiegend bei Frauen im mittleren Alter auftreten (9). Zwei histologische Varianten sind bekannt, ein seltener seröser Typ und ein häufiger muzinöser Typ. Eine Entartung in biliäre Zystadenokarzinome Häufig ein Zufallsbefund Durch die Fortschritte bei der Bildgebung und die ubiquitäre Verfügbarkeit und Verbreitung der Sonografie werden Leberrundherde häufiger nachgewiesen. Sie werden unterteilt in benigne und maligne Tumoren. Benigne Leberrundherde Die häufigsten benignen Leberrundherde sind zystische Läsionen, Leberzelladenome, die fokal-noduläre Hyperplasie und das kavernöse Hämangiom. Sie kommen bevorzugt bei Frauen vor.

3 cme.aerzteblatt.de/kompakt 34 c ist beschrieben. Als Von-Meyenburg-Komplex bezeichnet man benigne biliäre Mikrohamartome, die aus Zysten und Bindegewebe bestehen. Diese müssen diagnostisch von Gallengangsadenomen beziehungsweise Adenokarzinom-Metastasen differenziert werden. Weitere benigne Leberrundherde Bei unklarem Leberrundherd sind in die Differenzialdiagnose mit einzubeziehen: Hämangioendotheliome, Gallengangsadenome, entzündliche Pseudotumore, Lipome, Angiolipome, Myelolipome und Angiomyolipome. Die zunehmende Häufigkeit von Übergewicht, Fettstoffwechselstörungen und Diabetes sowie die hiermit häufig assoziierte Leberzellverfettung haben dazu geführt, dass die fokalen Verfettungsstörungen der Leber zu den führenden Pseudotumoren der Leber in der Bildgebung geworden sind. Sie können sowohl als fokale Minderverfettung als auch als Mehrverfettung auftreten. Maligne Leberrundherde Hepatozelluläres Karzinom Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit der fünfthäufigste maligne Tumor. Seine Inzidenz stieg während der letzten Jahrzehnte auch in westlichen Ländern deutlich an und liegt bei 10 bis 30 Neuerkrankungen pro Einwohner und Jahr (10). Neben der chronischen Virushepatitis B, C, und D, hereditären Lebererkrankungen und chemischen Karzinogenen ist in westlichen Ländern die alkoholinduzierte chronische Hepatopathie die häufigste HCC-Ursache (9). Weitere Risikofaktoren sind Insulinresistenz wie bei Diabetes mellitus, nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) und Übergewicht bei Männern (11 13). Die HCC-Prävalenz ist bei Männern generell 4- bis 10-fach höher als bei Frauen. Für die klinische Praxis gilt, dass jeder Patient mit einer chronischen Hepatopathie beziehungsweise einer Leberzirrhose ein erhöhtes HCC-Risiko hat. Die Höhe des HCC-Risikos korreliert mit 3 Faktoren: Ätiologie, Dauer und Aktivität der Hepatopathie. Das höchste HCC-Risiko haben Zirrhose-Patienten mit einer chronischen Hepatitis C (circa 60 % lifetime risk ), einer chronischen Hepatitis B (circa 50 % lifetime risk ), einer Hämochromatose (circa 40 % lifetime risk ) und Patienten mit einer alkoholinduzierten Leberzirrhose (circa 30 % lifetime risk ). GRAFIK 1 Ein niedriges HCC-Risiko haben Patienten mit einer Leberzirrhose, die bedingt ist durch eine primär biliäre Zirrhose beziehungsweise einen Morbus Wilson (< 10 % lifetime risk ) (Grafik 1). Die molekulare Pathogenese des HCC ist bisher nicht eindeutig definiert. Fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom Das fibrolamelläre hepatozelluläre Karzinom (FHCC) ist eine Variante des hepatozellulären Karzinoms mit klinischen und histopathologischen Besonderheiten. Es tritt im Gegensatz zum hepatozellulären Karzinom nicht in einer zirrhotischen Leber auf und kommt bei jüngeren Männern und Frauen (5 bis 35 Jahre) vor. Histologisch ist das FHCC durch lamellär angeordnete neoplastische eosinophile Hepatozyten charakterisiert, die im dichten Kollagenbindegewebe liegen. Cholangiozelluläres Karzinom Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) entsteht entweder intrahepatisch, im Bereich der kleinen Gallenweges (sogenanntes peripheres CCC) oder ist lokalisiert in den großen Gallenwegen, was dann als hiläres CCC bezeichnet wird (Klatskin-Tumor). Eine weitere Entität ist das extrahepatische CCC, das im Bereich der Gallengänge vorkommt (Grafik 2). Die hilären CCC werden nach Bismuth-Corlette eingeteilt (Grafik 3). Die Inzidenz ist mit circa 8 pro Einwohner pro Jahr gering. Intrahepatische HCC-Risiko in Abhängigkeit von der Grunderkrankung ( lifetime risk ); PBC, primär biliäre Zirrhose; HBV, Hepatitis-B- Infektion; HCV, Hepatitis-C- Virus-Infektion; HDV, Hepatitis-D- Virus-Infektion; HCC, hepatozelluläres Karzinom Prävalenz maligner Leberrundherde Die häufigsten malignen Leberrundherde sind: Lebermetastasen das hepatozelluläre Karzinom das cholangiozelluläre Karzinom. Hepatozelluläres Karzinom Das hepatozelluläre Karzinom ist, mit steigender Inzidenz, der fünfthäufigste Tumor weltweit. Das Risiko, an einem hepatozellulären Karzinom zu erkranken, korreliert mit 3 Faktoren: Ätiologie, Dauer und Aktivität der Hepatopathie.

4 34 d cme.aerzteblatt.de/kompakt GRAFIK 2 Klassifikation des cholangiozellulären Karzinoms GRAFIK 3 CCC sind wesentlich seltener als die hepatozellulären Karzinome. Das CCC tritt am häufigsten in der sechsten Lebensdekade auf. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (14). Die Pathogenese des CCC ist assoziiert mit der Infestation der Gallenwege durch Leberegel Karzinogenen wie Nitrosaminen, Aflatoxinen, anabolen Steroiden kongenitalen Anomalien der Gallenwege wie biliären Atresien, kongenitalen intrahepatischen Erweiterungen der Gallenwege prädisponierenden anderen Erkrankungen, zum Beispiel primäre sklerosierende Cholangitis, Colitis ulcerosa, 1 -Antitrypsinmangel, intrahepatische Gallensteine. Metastasen Die Metastasen sind mit 45 % die häufigsten malignen Lebertumoren. Primärtumor dieser Metastasen sind in 66 % der Fälle Adenokarzinome des Gastrointestinaltraktes. Klinik Die benignen Leberrundherde sind in der Regel asymptomatisch, bei großen oder multiplen Läsionen können Oberbauchbeschwerden, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Brechreiz auftreten. Akute abdominale Beschwerden deuten auf eine Blutung in den Tumor oder auf eine Tumorruptur hin. Dies stellt eine lebensbedrohliche Komplikation dar. Bei Metastasen, hepatozellulärem Karzinom und cholangiozellulärem Karzinom ist die klinische Symptomatik in Analogie zu den benignen Leberherden sehr variabel und uncharakteristisch. Allgemeine Symptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust sind häufig. Obstruiert das cholangiozelluläre Karzinom die ableitenden Gallenwege, kommt es zum schmerzlosen Ikterus. Diagnostik Die Diagnostik bei Leberrundherden basiert auf 3 Säulen: laborchemische Analysen bildgebende Verfahren Histopathologie. Bismuth-Corlette-Klassifikation der hilären cholangiozellulären Karzinome Laborchemische Untersuchungen Bei den benignen Leberrundherden sind im Wesentlichen uncharakteristische klinisch-chemische Untersuchungsbefunde zu erheben. Cholangiozelluläres Karzinom Das cholangiozelluläre Karzinom ist ein seltener Tumor. Er tritt vorwiegend bei Männern in der sechsten Lebensdekade auf. Eine standardisierte palliative Chemotherapie ist beim CCC nicht etabliert. Klinische Symptomatik Die klinische Symptomatik der Leberrundherde ist in der Regel unspezifisch. Eine Ausnahme ist die Obstruktion der Gallenwege beim cholangiozellulärem Karzinom.

5 cme.aerzteblatt.de/kompakt 34 e Wichtig ist die Einschätzung einer möglichen zusätzlichen entzündlichen oder cholestatischen Komponente durch den Leberrundherd und die Einschätzung der Leberfunktion anhand der Synthese und Stoffwechselkapazität mithilfe der Werte von INR, Bilirubin und Albumin. Für die malignen Leberrundherde sind die klinisch-chemischen Untersuchungen von zentraler Bedeutung. Tumormarker für das hepatozelluläre Karzinom ist das Alpha-Fetoprotein (AFP). Allerdings weist es deutliche Limitationen hinsichtlich Sensitivität (39 bis 64 %) und Spezifität (76 bis 91 %) auf (15). AFP-Werte > 20 ng/ml sowie auch niedrigere, aber langsam ansteigende Werte sind ein schwerwiegender Hinweis dafür, dass ein hepatozelluläres Karzinom vorliegt (15). Werte > 200 ng/ml sind hochverdächtig beziehungsweise bei positiver Bildgebung diagnostisch für ein hepatozelluläres Karzinom. Die Spezifität der AFP-Bestimmung ist abhängig von der Ätiologie der Hepatopathie und bei HBsAg-positiven Patienten besser (78 %) als bei HBsAg-negativen-Patienten (50 %). Auch korreliert der AFP-Wert nicht sehr eng mit der HCC-Größe. Seit Jahrzehnten sucht man nach weiteren spezifischen und sensitiven HCC-Markern. Verschiedene alternative Marker sind untersucht worden (Des-Gamma- Carboxyprothrombin, Glypican-3, AFP-Fraktionen), sie kommen jedoch noch nicht in der klinischen Praxis zum Einsatz (15). Für das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) sind die Tumormarker CA 19-9, CA 125 und das karzinoembryonale Antigen (CEA) untersucht worden. Das CA 19-9 hat bei einem Wert > 100 U/L eine CCC-Sensitivität von 89 % und eine CCC-Spezifität von 86 % bei Patienten mit einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) sowie eine Sensitivität von 53 % bei Patienten ohne PSC (16, 17). Erhöhte CA-19-9-Werte können auch bei der Cholangitis und beim Verschlussikterus vorkommen. KASTEN Charakteristika der Leberrundherde in den bildgebenden Verfahren Kavernöses Hämangiom unter Kontrastmittelgabe (kontrastmittelgestützter Ultraschall, Computertomografie, Magnetresonanztomografie) in der arteriellen Phase diskontinuierliches noduläres Anreichern ( Enhancement ) in Tumorperipherie mit anschließender zentripetaler Kontrastmittelaufnahme Leberzelladenom unter Kontrastmittelgabe früharterielles Anfluten und Angleichen an das Leberparenchym in der Spätphase Fokal-noduläre Hyperplasie Radspeichenstruktur der Gefäßarchitektur mit zentralem Narbenstern; unter Kontrastmittelgabe sternähnliche arterielle Vaskularisation, homogenes Angleichen an das Leberparenchym in der Spätphase Leberzysten konventioneller Ultraschall: echofrei, Fehlen einer Wand, dorsale Schallverstärkung Lebermetastasen gute Detektion durch Ultraschall, Computertomografie und Magnetresonanztomografie, Präsentation sehr variabel Hepatozelluläres Karzinom früharterielle Hypervaskularisation mit schnellem Auswaschen in der Parenchymphase Cholangiozelluläres Karzinom schwer detektierbar, Einsatz multimodaler Bildgebung sinnvoll (Ultraschall, Computertomografie, Magnetresonanztomografie, endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie) Bildgebende Verfahren Als bildgebende Verfahren stehen zur Verfügung: der Ultraschall (US) mit und ohne Kontrastmittel, die Computertomografie (CT), die Magnetresonanztomografie (MRT) und nuklearmedizinische Methoden. Bei kontrastmittelverstärktem Ultraschall (KMUS) handelt es sich im Gegensatz zu anderen Verfahren um ein Echtzeitverfahren, das die Ankunft des Kontrastmittel-Bolus in den Gefäßterritorien der Leber hochempfindlich unterscheiden kann. Damit lassen sich hypervaskularisierte von hypovaskulären Tumoren unterscheiden. Aufgrund der fehlenden Sinusoide können Metastasen das Kontrastmittel nicht zurückhalten oder binden. Mithilfe der hohen Auflösung des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls können auch kleine intratumorale Gefäße dargestellt werden und durch ihr typisches Verteilungsmuster zur Diagnose beitragen zum Beispiel bei fokal-nodulären Hyperplasien. Die Nachteile des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls umfassen die eingeschränkte Beurteilbarkeit bei deutlicher Fettleber oder andere Ursachen für verstärkte Schallschwächung. Die Computertomografie hat einen festen Platz in der Diagnostik von morphologisch fassbaren Leberveränderungen der parenchymatösen Organe des Abdomens. Die Einführung der Mehrzeilen-CT Diagnostik Laborchemische Untersuchungen, bildgebende Verfahren und Histopathologie sind die Säulen der Diagnostik bei Leberrundherden. Dabei kommt der Bildgebung eine entscheidende Bedeutung zu. Bildgebende Verfahren Der kontrastmittelverstärkte Ultraschall stellt hochempfindlich die Ankunft des Kontrastmittels in den Gefäßterritorien der Leber dar.

6 34 f cme.aerzteblatt.de/kompakt GRAFIK 4 Algorithmus zum diagnostischen Vorgehen bei einem Leberrundherd TABELLE 2 BCLC-Klassifikation nach Llovett et al. (24) Stadium ECOG Tumor Okuda Leberfunktion A: frühes HCC A1 0 solitär I keine PH, Bil normal A2 0 solitär I PH, Bil normal A3 0 solitär I PH und Bil erhöht A4 0 3 Tumoren < 3 cm I II Child-Pugh A B B: intermediäres HCC 0 multilokulär, groß I II Child-Pugh A B C: fortgeschrittenes HCC 1 2 Gefäßinvasion oder I II Child-Pugh A B Fernmetastasen D: Endstadium 3 4 alle III Child-Pugh C BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; ECOG, ECOG-Klassifikation des performance status ; PH, portale Hypertension; Bil; Bilirubin; Stadium A, B: alle Kriterien sollten erfüllt sein; Stadium C: erfüllt, wenn ECOG oder Tumorkriterien zutreffend; Stadium D: erfüllt, wenn mindestens eines der 4 Kriterien zutrifft (MDCT) hat vor allem die Geschwindigkeit der Untersuchung und die Ortsauflösung verbessert. Die zugrunde liegenden Kontrastmechanismen der Computertomografie haben sich bislang jedoch nicht verändert. Im Gegensatz hierzu bietet die MRT in der Bildgebung der Leber eine Vielzahl von Möglichkeiten, unterschiedliche Gewebekontraste hervorzuheben. Neben der T1-Bildgebung und den verschiedenen T2- Bildgebungen inklusive der MRCP lassen sich durch verschiedene Kontrastmittel gezielt bestimmte Eigenschaften des Lebergewebes hervorheben. Für Patienten, bei denen die bildgebenden Verfahren einen Lebertumor nachweisen, ist die Frage entscheidend, ob es sich hierbei um einen benignen Tumor (circa 30 bis 50 % der Fälle) oder malignen Tumor handelt. Diese Unterscheidung erlaubt der kontrastmittelverstärkte Ultraschall mit einer hohen Sicherheit. In der Literatur werden die Sensitivität und Spezifität des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls mit 92 bis 100 % beziehungsweise 89 bis 93 % angegeben. Die Computertomografie beziehungsweise Magnetresonanztomografie zeigen hier eine Sensitivität und Spezifität von etwa 86 bis 88 % und 75 bis 85 % (18). Der Einsatz eines weiteren bildgebenden Verfahrens ist daher nur dann notwendig, wenn mit dem kontrastmittelverstärkten Ultraschall keine sichere Aussage gemacht werden kann (Kasten). Die konventionellen nuklearmedizinischen Untersuchungen spielen bei Leberrundherden heute eine ganz untergeordnete Rolle. Szintigrafische Verfahren wie die Leberfunktions-, Blutpool- und Kolloidszintigrafie ermöglichen die Evaluation spezifischer Partialfunktionen der Leber und können bei unklaren Befunden hilfreich sein. Die Positronenemissionstomografie mit Fluodesoxyglucose (FDG-PET) des Ganzkörpers in Kombination mit der CT (PET/CT) repräsentiert eines der sensitivsten Untersuchungsverfahren zum Nachweis von Lebermetastasen und extrahepatischen Tumormanifestationen. Histopathologie Die histologische Untersuchung eines Leberrundherdes stellt weiterhin den Goldstandard in der Diagnostik dar. In der klinischen Praxis muss abgewogen werden, ob die bildgebenden Verfahren eine eindeutige Diagnose zulassen und welche therapeutischen Konsequenzen sich von dem histologischen Befund ableiten lassen. Nach Empfehlung der European Association for the Study of the Liver (EASL) kann die Diagnosestellung Kontrastmittelunterstützte Bildgebung Durch die unterschiedlichen Charakteristika der Leberrundherde in der kontrastmittelunterstützten Bildgebung ist in der Regel eine Diagnose möglich. Nuklearmedizinische Untersuchungen Konventionelle nuklearmedizinische Untersuchungen spielen bei Leberrundherden eine untergeordnete Rolle.

7 cme.aerzteblatt.de/kompakt 34 g GRAFIK 5 Differenzialtherapie des hepatozellulären Karzinoms modifiziert nach (19); HCC, hepatozelluläres Karzinom; Okuda 1 2 und 3 (siehe Tabelle 3); ECOG, ECOG-Klassifikation des performance status ; TAE, transarterielle Embolisation; TACE, transarterielle Chemoembolisation; PEI, perkutane Ethanolinjektion; RFA, Radiofrequenzthermoablation des hepatozellulären Karzinoms ohne Histologiegewinnung allein auf dem Boden der Bildgebung und mit oder ohne Erhöhung des AFP erfolgen (19). Ein Algorithmus zum diagnostischen Vorgehen bei unklarem Leberrundherd ist in Grafik 4 dargestellt. Therapie Benigne Leberrundherde Leberzelladenome, kavernöse Hämangiome und fokalnoduläre Hyperplasien zeigen ein hormonabhängiges Wachstum, sodass bei Hormoneinnahme diese zu beenden ist. Beim kavernösen Hämangiom und der fokal-nodulären Hyperplasie wird die Gefahr der Ruptur selbst für große oder kapselnahe Läsionen als eher gering eingestuft. Das Leberzelladenom scheint häufiger abdominale Beschwerden oder spontane intraabdominale Blutungen hervorzurufen. Die genaue Inzidenz ist unbekannt, allerdings ist bei etwa 15 % der Patienten mit einer intraabdominalen oder intrahepatischen Blutung ein Leberzelladenom die Ursache. Eine Entartungstendenz besteht bei keinem der Tumoren, wobei beim Leberzelladenom eine sichere histologische und molekularbiologische Charakterisierung erfolgen sollte, um ein hepatozelluläres Karzinom auszuschließen. Eine chirurgische Maßnahme ist indiziert, wenn eine klare histologische und molekularbiologische Zuordnung der Leberläsion nicht möglich ist TABELLE 3 Okuda-Stadien I III des hepatozellulären Karzinoms Kriterien kein Punkt jeweils ein Punkt Tumorausdehnung < 50 % der Leber > 50 % der Leber Aszites nein ja Albumin (g/l) > 3 3 Bilirubin (mg/dl) < 3 3 Die einzelnen Stadien errechnen sich aus der Punktzahl: Für eine Tumorausdehnung von mehr als 50 % der Leber wird 1 Punkt zugrunde gelegt, für eine Aszites ein weiterer und für Albumin ( 3 g/l) und Bilirubin mehr als 3 mg/dl jeweils noch ein Punkt. Stadium I: 0 Punkte; Stadium II: 1 2 Punkte; Stadium III: 3 4 Punkte Therapie benigner Leberrundherde Asymptomatische, benigne Leberrundherde bedürfen in der Regel keiner Therapie. Chirurgische Indikation Eine chirurgische Maßnahme bei benignen Leberrundherden ist nur indiziert, wenn deutliche Beschwerden, Kompressionserscheinungen, ein signifikantes Größenwachstum oder eine Risikokonstellation vorliegen.

8 34 h cme.aerzteblatt.de/kompakt klinische Beschwerden, Kompressionserscheinungen, ein signifikantes Größenwachstum vorliegen (20). eine Risikokonstellation (Zirrhose, Hepatitis, Stoffwechselentgleisung oder genetische Erkrankungen) festgestellt wurde. Bei den großen, an der Leberoberfläche gelegenen, Leberzelladenomen ist eine chirurgische Entfernung aufgrund des Blutungsrisikos zu diskutieren. Eine Lebertransplantation ist bei benignen Lebertumoren eine Rarität (zum Beispiel Kasabach-Merritt-Syndrom = Trias aus disseminierter intravasaler Koagulopathie, Fibrinolyse und Thrombozytopenie bei einer Spontanruptur eines Hämangioms). Eine weitere Transplantationsindikation kann bei einer Adenomatose oder bei multiplen Leberzelladenomen auf dem Boden einer Glykogenose bestehen. Bei der Entfernung der Leber wird das bestehende Entartungsrisiko der Leberzelladenome eliminiert und der metabolische Defekt korrigiert. Einfache Leberzysten bedürfen keiner Therapie. Eine Zystenverödung beziehungsweise chirurgische Entfernung der Zysten kann bei großen, symptomatischen Zysten erwogen werden. Aufgrund des Entartungsrisikos ist beim biliären Zystadenom eine chirurgische Intervention zu empfehlen, wohingegen beim Von- Meyenburg-Komplex keine weiteren therapeutischen Maßnahmen indiziert sind. Maligne Leberrundherde Die Therapie des hepatozellulären Karzinoms ist abhängig von Anzahl, Größe und Lokalisation sowie von klinischen Gesichtspunkten. Verschiedene chirurgische (Resektion, LTx) und nichtchirurgische Therapieverfahren und experimentelle Strategien stehen zur Verfügung. Nicht chirurgische Verfahren sind: die lokal-ablative, zum Beispiel perkutane Ethanolinjektion (PEI), Radiofrequenzthermoablation (RFA) lokoregionäre Therapiestrategien wie transarterielle (Chemo-)Embolisation (TAE, TACE). Diese Verfahren kommen alle zum Einsatz in kurativer oder palliativer Intention beziehungsweise als Überbrückung bis zu einer Transplantation (21 23). Im klinischen Alltag hat sich zur Klassifikation des hepatozellulären Karzinoms die sogenannte BCLC- Klassifikation bewährt (Tabelle 2) (24), auf deren Basis kann eine stadiengerechte Behandlung des hepatozellulären Karzinoms erfolgen (Grafik 5). Die Lebertransplantation stellt beim hepatozellulären Karzinom die beste Therapieoption dar, weil mit der Transplantation der Tumor und gleichzeitig die Leberzirrhose als Präkanzerose entfernt werden. Bei Einhaltung der sogenannten Mailand-Kriterien (1 Herd 5 cm, 3 Herde 3 cm) sind die Ergebnisse der Transplantation bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom denen ohne Karzinom vergleichbar. Eine Chemotherapie des hepatozellulären Karzinoms kann zurzeit nicht empfohlen werden. Neue Substanzen mit antiproliferativen und antiangiogenetischen Eigenschaften sind in klinischer Testung. Die Resultate einer internationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit insgesamt 602 HCC-Patienten zeigte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von Patienten mit HCC von 7,9 Monaten unter Placebo auf 10,7 Monate unter Sorafenib (25). Somit scheint mit Sorafenib erstmalig ein Medikament bei der Behandlung des multilokulären hepatozellulären Karzinoms verfügbar zu sein, auch wenn die Lebenszeitverlängerung als moderat bezeichnet werden muss. Beim cholangiozellulären Karzinom bietet die chirurgische Therapie bislang die einzige Chance auf Heilung. Bei lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem cholangiozellulärem Karzinom kann durch eine R0-Resektion eine signifikante Prognoseverbesserung erreicht werden (5-Jahres-Überlebensraten: 21 bis 44 %). Als palliative Therapieansätze müssen sowohl chirurgische Maßnahmen (Trisektorektomie) als auch medikamentöse Therapien evaluiert werden. Für die Chemotherapie fehlen große randomisierte Studien, die den Wert einer palliativen Therapie bei diesen Tumoren gegenüber einer Kontrollgruppe ( best supportive care ) klar belegen. Ein Standardprotokoll für die palliative Chemotherapie des cholangiozellulären Karzinoms existiert nicht. Monochemotherapien mit 5-Fluoruracil (24-Stunden-Infusion) oder Gemcitabine und Kombinationschemotherapien (zum Beispiel Kombination aus Antimetabolit und Platinderivat) erzielen Ansprechraten von 10 bis 30 % beziehungsweise 20 bis 40 %. Aufgrund der Datenlage sollten Studien mit Patienten erfolgen, bei denen ein cholangiozelluläres Karzinom vorliegt. Die Einbeziehung in die Studien sollte immer unter Abwägung des Allgemeinzustandes des Patienten und der Tumorsymptome erfolgen (26). Auf eine detaillierte Darstellung der Evidenzgrade der verschiedenen Therapien beim HCC und CCC wurde aufgrund mangelnden Platzes verzichtet. Im Wesentlichen ba- Therapie des hepatozellulären Karzinoms Die Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist von Anzahl, Größe und Lokalisation der Tumorherde sowie von klinischen Gesichtspunkten abhängig. Chirurgische Intervention bei CCC Die Resektion des cholangiozellulären Karzinoms ist bislang die einzige Chance auf Heilung.

9 cme.aerzteblatt.de/kompakt 34 i sieren die Therapieempfehlungen auf Ergebnissen aus kontrollierten Studien (Evidenzgrad II) und in Einzelfällen auf kontrolliert randomisierten Studien (Evidenzgrad I). Bei Lebermetastasen ist ein stadiengerechtes und vom Primärtumor abhängiges Vorgehen indiziert, das chirurgische und nicht-chirurgische Therapieformen umfasst. Interessenkonflikt PD Dr. Spangenberg erhielt im Rahmen seiner Teilnahme an der Sorafenib-Studie Studienunterstützungen und finanzielle Mittel von der Firma Bayer. Die anderen Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Von den Autoren aktualisiert: LITERATUR 1. Ros PR, Li KC: Benign liver tumors. Curr Probl Diagn Radiol 1989; 18: Ito K, Honjo K, Fujita T et al.: Liver neoplasms: diagnostic pitfalls in cross-sectional imaging. Radiographics 1996; 16: Rooks JB, Ory HW, Ishak KG, Strauss LT, Greenspan JR, Hill AP, Tyler CW Jr.: Epidemiology of hepatocellular adenoma. The role of oral contraceptive use. JAMA 1979; 242: Wilkens L, Bredt M, Flemming P, Becker T, Klempnauer J, Kreipe HH: Differentiation of liver cell adenomas from well-differentiated hepatocellular carcinomas by comparative genomic hybridization. J Pathol 2001; 193: Bioulac-Sage P, Balabaud C, Wanless IR: Diagnosis of focal nodular hyperplasia: not so easy. Am J Surg Pathol 2001; 25: Klatskin G: Hepatic tumors: possible relationship to use of oral contraceptives. Gastroenterology 1977; 73: Mettlin C, Natarajan N: Studies on the role of oral contraceptive use in the etiology of benign and malignant liver tumors. J Surg Oncol 1981; 18: Wanless IR, Mawdsley C, Adams R: On the pathogenesis of focal nodular hyperplasia of the liver. Hepatology 1985; 5: Devaney K, Goodman ZD, Ishak KG: Hepatobiliary cystadenoma and cystadenocarcinoma. A light microscopic and immunohistochemical study of 70 patients. Am J Surg Pathol 1994; 18: Bosch FX, Ribes J, Diaz M, Cleries R: Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1): S Marrero JA, Fontana RJ, Fu S, Conjeevaram HS, Su GL, Lok AS: Alcohol, tobacco and obesity are synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005; 42: Caldwell SH, Crespo DM, Kang HS, Al-Osaimi AM: Obesity and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1): S El-Serag HB, Tran T, Everhart JE: Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 126: Malhi H, Gores GJ: Cholangiocarcinoma: modern advances in understanding a deadly old disease. J Hepatol 2006; 45: Spangenberg HC, Thimme R, Blum HE: Serum markers of hepatocelllar carcinoma. Semin Liver Dis 2006; 26: Lim JH, Park CK: Pathology of cholangiocarcinoma. Abdom Imaging 2004; 29: Nichols JC, Gores GJ, LaRusso NF, Wiesner RH, Nagorney D, Ritts RE: Diagnostic role of serum CA 19-9 in patients with primary sclerosing cholangitis. Mayo Clin Proc 1993; 68: Boozari B, Lotz J, Galanski M, Gebel M: Diagnostic imaging of liver tumors. Current status. Internist 2007; 48: Bruix J, Sherman M, Llovet JM et al.: Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001; 35: Lang H, Broelsch CE: Liver resection and transplantation for hepatic tumors. Internist 2007; 48: Mohr L: Hepatocellular carcinoma. Therapeutic perspectives. Der Gastroenterologe 2007; 2: Spangenberg HC: Local ablative therapy. Der Gastroenterologe 2007; 2: Strey CW, Zapletal C, Bechstein WO: Surgical therapy of hepatocellar carcinoma. Der Gastroenterologe 2007; 2: Llovet JM, Bru C, Bruix J: Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999; 19: Llovet JM, Ricci S, Mazzaferra V et al.: Sorafenib in advanced hepatocellular cacinoma. New Eng J Med 2008; 359: Malek NP, Greten T, Kubicka S: Systemic tretament of liver and biliary tumors. Internist 2007; 48: Anschrift für die Verfasser PD Dr. med. Hans C. Spangenberg Abteilung Innere Medizin II Medizinische Klinik Universität Freiburg Hugstetter Straße Freiburg hans.spangenberg@uniklinik-freiburg.de

10 35 cme.aerzteblatt.de/kompakt BITTE BEANTWORTEN SIE FOLGENDE FRAGEN FÜR DIE TEILNAHME AN DER ZERTIFIZIERTEN FORTBILDUNG. PRO FRAGE IST NUR EINE ANTWORT MÖGLICH. BITTE ENTSCHEIDEN SIE SICH FÜR DIE AM EHESTEN ZUTREFFENDE ANTWORT. Frage 1: Ein Patient weist bei einer Sonografie der Leber einen Leberrundherd mit einer Radspeichen-ähnlichen Gefäßstruktur auf. Worauf weist dieser Befund hin? a) kavernöses Hämangiom b) fokal-noduläre Hyperplasie c) hepatozelluläres Karzinom d) cholangiozelluläres Karzinom e) zystische Leberläsion Frage 2: Bei einer 32-jährigen Frau wird ein Leberzelladenom festgestellt. Bisher zeigen sich keine Symptome. Die Anamnese ergibt, dass die Patientin regelmäßig Hormonpräparate einnimmt. Welches therapeutische Vorgehen ist indiziert? a) Absetzen der Hormone b) chirurgisches Entfernen des Adenoms c) perkutane Ethanolinjektion d) Chemotherapie e) Lebertransplantation Frage 3: Welche Ätiologie kann einem hepatozellulären Karzinom zugrunde liegen? a) chronische Hepatitis-A-Erkrankung b) ererbte Lebererkrankungen c) Einnahme von Antikonzeptiva d) Vitamin-D-Mangel e) Die Ätiologie von hepatozellulären Karzinomen ist unklar. Frage 4: Ein Patient mit Symptomen einer Gelbsucht weist einen schwer zu erkennenden Leberrundherd auf. Welche Diagnose ist wahrscheinlich? a) Obstruktion der Porta hepatis durch eine fokal-noduläre Hyperplasie b) Ruptur eines fibrolamellären Karzinoms im kranialen Teil des Segmentum laterale c) Einblutung in ein Leberzelladenom am Lobus quadratus d) Obstruktion der ableitenden Gallenwege durch ein cholangiozelluläres Karzinom e) Die Symptome lassen keinen Rückschluss auf die Ursache des Leberrundherdes zu. Frage 5: Wann ist bei benignen Lebertumoren eine Lebertransplantation indiziert? a) bei klinischen Beschwerden b) bei signifikantem Größenwachstum c) bei einem Leberzelladenom d) bei einem Kasabach-Merritt-Syndrom e) bei unklarer histologischer und molekularbiologischer Zuordnung Frage 6: Bei einem Patienten ist ein multilokuläres hepatozelluläres Karzinom (Okuda-Stadium II) diagnostiziert worden. Welche Therapie ist indiziert? a) Chemotherapie b) transarterielle Embolisation c) perkutane Ethanolinjektion d) Radiofrequenzthermoablation e) Resektion Frage 7: Mit welchem diagnostischen Verfahren kann mit einer Sensitivität von über 90 Prozent zwischen einem benignen und malignen Lebertumor unterschieden werden? a) Analyse auf den Tumormarker Alpha-Fetoprotein b) Computertomografie c) Magnetresonanztomografie d) Positronenemissionstomografie mit Fluodesoxyglucose e) kontrastmittelverstärkter Ultraschall Frage 8: An welche Komorbidität muss bei Patienten mit einer hepatozellulären Adenomatose gedacht werden? a) akute Cholangitis b) Echinokokkose c) angeborene Gefäßanomalie d) genetisch verursachte Lebererkrankung e) Hepatitis-C-Infektion Frage 9: In welcher Personengruppe tritt das cholangiozelluläre Karzinom vorwiegend auf? a) Frauen zwischen 15 und 35 Jahren b) Männer zwischen 15 und 35 Jahren c) Frauen über 60 Jahre d) Männer über 60 Jahre e) Frauen und Männer über 60 Jahre Frage 10: Welche Diagnostik gilt als Goldstandard bei der Beurteilung von Leberrundherden? a) Computertomografie b) Histologie c) kontrastmittelverstärkter Ultraschall d) molekularbiologische Untersuchung e) Dopplersonografie