Einfluss der AV-Zeit und VV-Zeit-Optimierung auf die Hämodynamik der kardialen Resynchronisationstherapie

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1 Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik, Abteilung für Kardiologie und Angiologie des Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Andreas Mügge Einfluss der AV-Zeit und VV-Zeit-Optimierung auf die Hämodynamik der kardialen Resynchronisationstherapie Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Clarissa Maria Düser aus Werl 2010

2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. A. Mügge Koreferent: Prof. Dr. med. B. Lemke Tag der mündlichen Prüfung:

3 Abstract Problem: Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) hat sich innerhalb weniger Jahre als evidenzbasiertes Behandlungsverfahren bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz etabliert. Nach aktueller Studienlage ist zur Optimierung der CRT eine Anpassung der AV- und VV-Zeiten an die individuellen Bedürfnisse jedes Patienten nach Implantation eines CRT-Systems notwendig. Ziel dieser Arbeit ist die Bedeutung einer hämodynamischen Optimierung für einen maximalen Therapieerfolg nachzuweisen. Methode: Es wurden 11 herzinsuffiziente Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie, einem Linksschenkelblock mit einer QRS-Dauer 150 ms und einer Ejektionsfraktion 35 % nach Implantation eines 3-Kammer-ICD-Schrittmachers untersucht. Die Optimierung der AV- und VV-Zeit erfolgte invasiv durch Messung der systolischen Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken Ventrikel (dp/dt) unter rechtsventrikulärer, linksventrikulärer und biventrikulärer Stimulation. Ergebnis: Im vorliegenden Patientenkollektiv konnte eine maximale Zunahme der dp/dt von 19,6 % unter linksventrikulärer Stimulation mit einer optimalen AV-Zeit von 117 ± 56 ms erreicht werden. Unter biventrikulärer Stimulation lagen die Werte bei 13,3 % bzw. 159 ± 59 ms. Eine weitere Optimierung der VV-Zeit führte zu einem zusätzlichen hämodynamischen Benefit von 7,9 %. Dabei lag die optimale mittlere VV-Zeit bei 27 ± 31 ms. Diese Ergebnisse konnten bei 8 Patienten unter linksventrikulärer Stimulation und bei 2 Patienten unter biventrikulärer Stimulation erreicht werden. Die sequentielle Ventrikelstimulation mit linksventrikulärer Präexzitation führte bei 5 Patienten zu einer weiteren Steigerung der maximalen dp/dt. Diskussion: Die individuelle Anpassung der AV- und VV-Zeiten nach Implantation eines CRT-Systems führt zu einer Verbesserung der kardialen Hämodynamik. Dabei ist die linksventrikuläre Stimulation mit kürzeren AV-Zeiten der biventrikulären Stimulation mit längeren AV-Zeiten überlegen. Eine sequentielle Ventrikelstimulation kann bei einigen Patienten einen zusätzlichen positiven Einfluss haben. Um einen maximalen Therapieeffekt zu gewährleisten, sollte eine CRT-Optimierung bei jedem Patienten nach Implantation eines CRT-Systems erfolgen.

4 Für meine Eltern

5 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Kardiomyopathien Definition Klassifikation Dilatative Kardiomyopathie Hypertrophe Kardiomyopathie Restriktive Kardiomyopathie Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie Nichtklassifizierbare Kardiomyopathien Spezifische Kardiomyopathien Die dilatative Kardiomyopathie Epidemiologie Ätiologie Idiopathische dilatative Kardiomyopathie Familiäre dilatative Kardiomyopathie Spezifische dilatative Kardiomyopathien Dilatative Kardiomyopathie und KHK Pathophysiologie Klinik Symptome und körperliche Untersuchungsbefunde Diagnostische Befunde Therapie Allgemeine Maßnahmen Therapie der Herzinsuffizienz I

6 3.5.3 Verlauf und Prognose Die kardiale Resynchronisationstherapie Inter- und intraventrikuläre Erregungsleitungsstörungen Klinische Studien zur kardialen Resynchronisationstherapie Kardiale Resynchronisation und ICD-Therapie AV- und VV-Zeit-Optimierung Methoden Patientenkollektiv Demographische und anamnestische Daten Technische Untersuchungen Elektrokardiographie Echokardiographie Herzkatheteruntersuchung Kammer-Cardioverter-Defibrillator Implantation AV- und VV-Zeit-Optimierung Untersuchungsablauf Messablauf und Stimulationsprotokoll Datenanalyse Statistik Ergebnisse Patientenkollektiv Linksventrikuläre systolische Druckanstiegsgeschwindigkeit QRS-Dauer Stimulationsform AV-Zeit-Optimierung VV-Zeit-Optimierung Diskussion Die linksventrikuläre systolische Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dt) als Parameter des hämodynamischen Response der CRT Einfluss der Stimulationsform II

7 7.1.2 Einfluss des NYHA-Stadiums Einfluss der Ejektionsfraktion Einfluss der QRS-Dauer Einfluss der Grunderkrankung Die QRS-Dauer als Parameter für einen synchronisierten Kontraktionsablauf unter CRT Einfluss der AV-Zeit-Optimierung auf die Hämodynamik Die Doppler-Echokardiographie - Eine nicht invasive Alternative zur AV Zeit Optimierung Einfluss der VV-Zeit-Optimierung auf die Hämodynamik Automatische Programmiervorschläge Grenzen dieser Arbeit Zusammenfassung 73 Literaturverzeichnis 74 III

8 Nomenklatur Symbole Dimension physikalische Bezeichnung SI-Einheit AV i Intrinsische atrioventrikuläre Überleitungszeit [s] AV p Programmierte atrioventrikuläre Überleitungszeit [s] AV-Zeit Atrioventrikuläre Überleitungszeit [s] dp/dt Systolische Druckanstiegsgeschwindkeit [mmhg/s] im linken Ventrikel dp/dt max Maximale systolische Druckanstiegsgeschwindigkeit [mmhg/s] im linken Ventrikel J Arbeit/ Innere Energie [Ws] L Länge [m] LV+dp/dt Maximum der Ableitung des linksventrikulären Drucks [mmhg/s] nach der Zeit m Masse [kg] n Anzahl p Druck in Millimeter-Quecksilbersäule [mmhg] p-wert Statistische Signifikanz R Elektrischer Widerstand [Ω] r 2 Prozentanteil der Variation von Y t Zeit [s] U Elektrische Spannung [V] V Volumen [m 3 ] IV

9 Abkürzungen ACC American College of Cardiology ACE Angiotensin-Conversions-Enzym AHA American Heart Association ANP Atriales natriuretisches Peptid AoVTI Geschwindigkeits-Zeit Integral des Aortenflusses ARVCM Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie AT 1 Angiotensin 1 AV Atrioventrikulär AV-Block Atrioventrikulärer Block BEST Biomechanical Endocardial Sorin Transducer BIVENT Biventrikulär BNP Biatriales natriuretisches Peptid CARE-HF Cardiac Resynchronization-Heart Failure CI Cardiac Index CM Kardiomyopathie COMPANION Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure CRT Kardiale Resynchronisationstherapie CRT-SM CRT-Schrittmacher DCM Dilatative Kardiomyopathie DEFINITE Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation DGK Deutsche Gesellschaft für Kardiologie DNA Desoxyribonukleinsäure EEHF Expert Ease for Heart Failure EF Ejektionsfraktion EGM Elektrogramm EKG Elektrokardiogramm ESC European Society of Cardiology HCM Hypertrophe Kadiomyopathie HOCM Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie V

10 HRS HRST HZV ICD IDCM ISFC KG KHK LSB LV LVEDD LVEF LVESVi MADIT MIRACLE M-Mode MUSTIC NKCM NYHA OMT PATH-CHF PEA PHT PP RCM REVERSE RSB RV SCD-HeFT SLE SR Heart Rythym Society Herzrhythmusstörungen Herzzeitvolumen Implantierbarer Cardioverter/Defibrillator Idiopathische dilatative Kardiomyopathie International Society and Federation of Cardiology Körpergewicht Koronare Herzkrankheit Linksschenkelblock Linksventrikulär Linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser Linksventrikuläre Ejektionsfraktion Linksventrikulärer endsystolischer Volumenindex Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation Motion-Mode Multisite Stimulation in Cardiomyopathies Nichtklassifizierbare Kardiomyopathien New York Heart Association Optimale medikamentöse Therapie Pacing Therapy for Chronic Heart Failure Peak Endocardial Acceleration Plötzlicher Herztod Pulsdruck Restriktive Kardiomyopathie Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction Rechtsschenkelblock Rechtsventrikulär Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial Systemischer Lupus Erythemathodes Sinusrhythmus VI

11 VHF VTI VV-Zeit WHO Vorhofflimmern Velocity-time-integral Ventrikulo-ventrikuläre Überleitungszeit World Health Organisation VII

12 Tabellenverzeichnis 3. 1 Stadieneinteilung der Herzinsuffizienz nach der New York Heart Association (NYHA) [33] DCM-Schweregradeinteilung [63] Zusammenfassung der wichtigsten klinischen CRT-Studien ( ). EF: Ejektionsfraktion, SR: Sinusrhythmus, OMT: optimale medikamentöse Therapie Zusammenfassung der wichtigsten klinischen CRT-Studien ( ). EF: Ejektionsfraktion, SR: Sinusrhythmus, OMT: optimale medikamentöse Therapie VIII

13 Abbildungsverzeichnis 5. 1 Schematische Darstellung des Zusammenhangs zwischen intrinsischer und programmierter AV-Zeit Zusammenhang zwischen AV p und dp/dt in Abhängigkeit der Stimulationsformen (RV, LV, BIVENT) Zusammenhang zwischen AV p -AV i und dp/dt in Abhängigkeit der Stimulationsformen (RV, LV, BIVENT) Zusammenhang zwischen AV p -AV i und %dp/dt in Abhängigkeit der Stimulationsformen (RV, LV, BIVENT) Zusammenhang zwischen %AV p -AV i und %dp/dt in Abhängigkeit der Stimulationsformen (RV, LV, BIVENT) Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV, LV und BIVENT-Stimulation unter Berücksichtigung des gesamten Patientenkollektivs Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation bei den männlichen Patienten Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation bei den weiblichen Patienten Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation bei Patienten mit einer EF von % Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation bei Patienten mit einer EF von % IX

14 6. 6 Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation bei dem Patienten im NYHA-Stadium I Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation bei dem Patienten im NYHA-Stadium II Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation bei den Patienten im NYHA-Stadium III Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation bei dem Patienten im NYHA-Stadium IV Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation bei Patienten ohne Nachweis einer KHK Zunahme von %dp/dt in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation bei Patienten mit Nachweis einer KHK Abnahme von %QRS in Abhängigkeit von der prozentualen Messzeit unter RV-, LV- und BIVENT-Stimulation X

15 1 Einleitung Die Herzinsuffizienz, die mit wiederkehrenden Hospitalisationen, hoher Morbidität und Mortalität verbunden ist, hat sich parallel zum Altersanstieg in der Bevölkerung und verbesserten Überlebenschancen durch medizinischen Fortschritt in den westlichen Industriestaaten zu einem immer größer werdenden medizinischen, sozialen und wirtschaftlichen Problem unserer Gesellschaft entwickelt. Die Basis jeder Behandlung einer chronischen Herzinsuffizienz ist die optimierte stadiengerechte Pharmakotherapie, wie sie in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie von 2005 empfohlen wird [43]. Diese beeinflusst jedoch nicht intra- und interventrikuläre Leitungsverzögerungen, die nicht selten bei herzinsuffizienten Patienten mit ischämischer oder nicht-ischämischer dilatativer Kardiomyopathie auftreten und sowohl die kardiale Leistungsfähigkeit als auch die Prognose negativ beeinflussen. Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) mittels bi- oder linksventrikulärer Stimulation stellt heute nach aktuellen internationalen Leitlinien die etablierte nicht-pharmakologische Behandlung mit Klasse-IA-Indikation für herzinsuffiziente Patienten mit intra- und interventrikulären Erregungsausbreitungsstörungen dar [29, 43, 25, 45]. Der Erfolg dieser sich zunehmend verbreitenden Therapieform zeigt sich in einer Verbesserung der Hämodynamik und funktionellen Belastbarkeit. Allerdings findet sich ein fehlendes Ansprechen ( Non-Responder ) bei bis zu 30 % der implantierten Patienten [1]. Eine optimierte Programmierung implantierter biventrikulärer Schrittmacher scheint einen modulierenden Einfluss auf die Hämodynamik und klinische Präsentation dieser Patienten zu haben [95]. In den modernen Stimulationssystemen zur kardialen Resynchronisationstherapie ist, neben der klassischen atrioventrikulären Überleitungszeit (AV-Zeit), auch die Programmierung der Verzögerung zwischen rechts- und linksventrikulärer Stimulation (VV-Zeit) möglich. Wie in einigen Untersuchungen dokumentiert werden konnte, existieren hier interindivi- 1

16 duell relevante Unterschiede, die eine generelle Empfehlung zur Programmierung der AV- und VV-Zeiten nicht zulassen [3, 92, 95, 76]. Es fehlen jedoch Standards zur optimierten Programmierung der CRT-Systeme. Eine invasive Optimierungsmöglichkeit der AV- und VV-Zeit-Programmierung stellt die Messung der systolischen Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken Ventrikel (dp/dt) dar. Die Untersuchung dieses Parameters der kardialen Hämodynamik wurde in dieser Arbeit genutzt um einen Vorteil der AV- und VV-Zeit-Optimierung bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM), Linksschenkelblock (LSB) und einer Ejektionsfraktion (EF) 35 % nachzuweisen und die Bedeutung einer individuellen Programmierung für den maximalen Therapieerfolg nach Implantation eines biventrikulären Schrittmachersytems zu belegen. 2

17 2 Kardiomyopathien 2.1 Definition Als Kardiomyopathien werden alle Erkrankungen des Herzmuskels bezeichnet, die mit einer kardialen Dysfunktion einhergehen (WHO/ISFC 1995). 2.2 Klassifikation Nach der WHO/ISFC Klassifikation von 1995 unterscheidet man folgende fünf Kardiomyopathieformen: Dilatative Kardiomyopathie (DCM) Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) Restriktive Kardiomyopathie (RCM) Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVCM) Nichtklassifizierbare Kardiomyopathien (NKCM) Davon abzugrenzen sind die spezifischen Kardiomyopathien, die als Herzmuskelerkrankungen, die mit einer spezifischen kardialen oder systemischen Erkrankung einhergehen, definiert werden [78] Dilatative Kardiomyopathie Führendes Charakteristikum der DCM ist die systolische Pumpstörung des dilatierten Ventrikels. Dilatative Kardiomyopathien sind Erkrankungen unterschiedlicher Ätiologie, die letztendlich alle zu klinisch ähnlichen Endzuständen führen. Als primäre oder idiopathische DCM werden die Fälle beschrieben, bei denen die Ursache 3

18 der myokardialen Schädigung unbekannt bleibt, während die sekundäre oder spezifische DCM Folge bzw. Endzustand unterschiedlicher Erkrankungen oder Noxen ist Hypertrophe Kardiomyopathie Die HCM imponiert als diastolische Dehnbarkeitsstörung des verdickten Herzmuskels. Sie ist durch eine links- und/oder rechtsventrikuläre Hypertophie ohne linksventrikuläre Dilatation gekennzeichnet, die zumeist asymetrisch und unter Bevorzugung des Kammerseptums auftritt. Man unterscheidet eine Form mit Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (HOCM) von einer Form ohne Obstruktion (HCM). Die hypertophe Kardiomyopathie tritt gehäuft familiär auf. Die mit der Erkrankung assoziierten Gene kodieren für kontraktile Elemente der kardialen Sarkomere Restriktive Kardiomyopathie Der restriktiven Kardiomyopathie liegt eine diastolische Dehnbarkeitsstörung mit vermindertem diastolischen Volumen bei häufig noch normaler systolischer Funktion und normalen oder nur gering verdickten Wänden zugrunde. Meistens ist der linke Ventrikel betroffen. Manifestationen sind die Endocarditis fibroblastica Löffler (mit Eosinophilie) und die afrikanische Endomyokardfibrose (mit und ohne Eosinophilie) Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie Die ARVCM ist charakterisiert als überwiegend rechtsventrikulärer kombinierter Pumpfehler mit ventrikulären Tachykardien. Es findet sich eine lipomatöse Degeneration des rechtsventrikulären Myokards bei rechtsventrikulärer Dilatation. Bei der seltenen Erkrankung, von der hauptsächlich junge Männer betroffen sind, wird eine familiäre Häufung beobachtet Nichtklassifizierbare Kardiomyopathien Die Gruppe der NKCM umfasst seltene Kardiomyopathieformen, die sich weder den vier bereits vorgestellten noch den spezifischen Kardiomyopathien zuordnen lassen. 4

19 Hierzu zählen z.b. die Fibroelastose und mitochondriale Kardiomyopathien Spezifische Kardiomyopathien Der Begriff der spezifischen Kardiomyopathien beschreibt Erkrankungen mit bekannter Ätiologie und Pathogenese, die sich klinisch überwiegend als dilatative, einige auch als hypertophe oder restriktive Formen zeigen. 5

20 3 Die dilatative Kardiomyopathie Die dilatative Kardiomyopathie ist hämodynamisch definiert als systolischer Pumpfehler mit Kardiomegalie und eingeschränkter Ejektionsfraktion. Zusätzlich bestehen diastolische Funktionsstörungen, wie eine verzögerte, inkomplette Relaxation des Myokards sowie eine vermehrte Steifigkeit. Die DCM ist charakterisiert durch eine Dilatation und eingeschränkte Kontraktilität des linken oder beider Ventrikel. 3.1 Epidemiologie Die DCM ist die häufigste Form der Kardiomyopathien. Die jährliche Inzidenz liegt bei 6 pro Einwohner, die Prävalenz bei ca. 36 pro Einwohner [31]. Aufgrund der großen Zahl asymptomatischer Verläufe dürfte die Häufigkeit der Erkrankungen jedoch deutlich höher liegen. Das typische Erkrankungsalter liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. 3.2 Ätiologie Idiopathische dilatative Kardiomyopathie Bei der idiopathischen DCM ist die Ätiologie der Erkrankung definitionsgemäß unbekannt. Es lassen sich weder spezifische Erkrankungsformen oder Systemerkrankungen noch genetische oder entzündliche Ursachen feststellen Familiäre dilatative Kardiomyopathie Bei ca. 20 % der Patienten mit der klinischen Diagnose einer DCM wird eine familiäre Häufung gefunden [31]. Unterschiedliche Vererbungsmodi und Gendefekte sind bekannt. Es lassen sich folgende Varianten voneinander abgrenzen: 6

21 X-chromosomal-rezessiv erbliche DCM durch Mutationen des Dystophingens Autosomal-rezessiv erbliche DCM mit Erregungsleitungsstörungen und Sick- Sinus-Syndrom Autosomal-rezessiv erbliche DCM durch Mutationen der Gene der Fettsäureoxidation DCM durch Mutationen der mitochondrialen DNA Spezifische dilatative Kardiomyopathien Der Begriff der spezifischen Kardiomyopathien (CM) beschreibt Erkrankungen mit bekannter Pathogenese. Zu diesen zählen: Ischämische Kardiomyopathie Hierbei lässt sich das Ausmaß der linksventrikulären Dysfunktion nicht allein durch eine bestehende koronare Herzkrankheit (KHK) bzw. Ischämie erklären. Sie zeigt sich auch infolge von Remodelingvorgängen nach Herzinfarkt(en) mit Überlastung des nichtinfarzierten Herzmuskels. Valvuläre Kardiomyopathie Sie ist charakterisiert durch eine kardiale Dysfunktion bei Herzklappenerkrankungen. Hypertensive Kardiomyopathie Bei der hypertensiven CM besteht eine linksventrikuläre Hypertrophie mit Dilatation und Restriktion, die zu einer diastolischen und im weiteren Verlauf auch systolischen Funktionsstörung des Herzens führt. Inflammatorische Kardiomyopathie Diese Form der CM beruht auf dem Boden einer Autoimmunreaktion (ohne Erregerpersistenz) oder einer chronischen Myokarditis mit Erreger-/Viruspersistenz. 7

22 Kardiomyopathie bei Stoffwechsel- und endokrinen Erkrankungen Ein langjähriger Diabetes mellitus, eine Hyperthyreose, Mangelernährung, Speicherkrankheiten und Elektrolytstörungen können eine DCM verursachen. Toxische Kardiomyopathie Sie tritt nach Aufnahme kardiotoxischer Substanzen wie Alkohol, Phenothiazinen, trizyklische Antidepressiva, Clozapin, Doxirubicin u.a. Antrazyklinen, Katecholaminen oder Kokain auf. Kardiomyopathie bedingt durch Systemerkrankungen Diese Form der CM manifestiert sich z.b. im Rahmen eine systemischen Lupus Erythemathodes (SLE), einer Sklerodermie oder einer Sarkoidose. Kardiomyopathie bedingt durch neuromuskuläre Erkrankungen Diese Gruppe beinhaltet Kardiomyopathien, die z.b. bei Erkrankung an einer muskulären Dystrophie (Typ Duchenne, Typ Becker) oder Friedreich Ataxie auftreten können. Peripartale Kardiomyopathie Die auch als Schwangerschaftskardiomyopathie bezeichnete Erkrankung entwickelt sich im letzten Drittel der Schwangerschaft bis sechs Monate nach Entbindung Dilatative Kardiomyopathie und KHK Die häufigste behandelbare Ursache einer dilatativen Kardiomyopathie ist die koronare Herzkrankheit (KHK) [39]. Die DCM als Folge einer KHK wird im Allgemeinen als ischämische Kardiomyopathie bezeichnet, bei der dem myokardialen Sauerstoffbedarf ein nur unzureichendes Sauerstoffangebot gegenübersteht und dadurch eine akute oder chronische myokardiale Dysfunktion die Folge ist. Die koronare Herzkrankheit ist die häufigste Ursache einer Herzinsuffizienz in westlichen Ländern (54-70 %), bei % dieser Patienten liegt zusätzlich eine arterielle Hypertonie vor [64]. Die Entwicklung einer ischämischen Kardiomyopathie ist durch eine 8

23 Kombination von Infarkten, rezidivierender Ischämie und strukturellen Kompensationsmechanismen des Herzmuskels im Sinne eines linksventrikulären Remodeling bedingt. Bei der koronaren Herzkrankheit beruht die systolische Herzinsuffizienz auf der Abnahme kontraktionsfähiger Herzmuskelzellen. Diese ist bei Narbenbildung nach Infarkten irreversibel. Im Unterschied dazu kann es zu einem vorübergehenden, reversibel-ischämischen Funktionsverlust kommen, der als hibernating myocardium oder auch als Herzmuskelgewebe im Winterschlaf bezeichnet wird. Es stellt einen Zustand der dauerhaft verminderten myokardialen Funktion in Ruhe während chronisch vermindertem Blutfluss bei noch vitalem Myokardgewebe dar. Vom hibernating myocardium ist das stunned myocardium abzugrenzen, das zwar reperfundiert, aber dennoch hypo- oder akinetisch ist. Bei der Erstdiagnose einer DCM stellt sich die schwierige Aufgabe, die kleine Gruppe der Patienten mit einer behandelbaren Ursache aus der viel größeren Gruppe der Patienten mit einer idiopathischen DCM herauszufiltern. Die Erstellung einer raschen und exakten Diagnose bestimmt die weitere Prognose und die Effektivität der Behandlung der Herzinsuffizienz. Bei ischämischer Kardiomyopathie mit nachgewiesenem hibernating myocardium kann durch eine adäquate Therapie, nämlich Revaskularisation, eine Verbesserung der linksventrikulären Pumpfunktion erzielt werden [27]. Durch Wiederherstellung der gestörten Perfusion kommt es zu einer Normalisierung der myokardialen Kontraktilität. Eine operative Revaskularisation verbessert die Prognose bei Patienten mit KHK und hochgradig eingeschränkter linksventrikulärer Funktion [2]. 3.3 Pathophysiologie Morphologischer Leitbefund der DCM ist eine Dilatation des linken oder beider Ventrikel mit erhöhten endsystolischen und enddiastolischen Volumina. Es kommt zu einer Verminderung der kardialen Pumpfunktion durch die gestörte Funktion des Myokards. Das Herzzeitvolumen (HZV) und die Ejektionsfraktion (EF) nehmen ab, während der linksventrikuläre enddiastolische Druck zunimmt. Die Abnahme des HZV setzt im Gesamtorganismus eine Vielzahl struktureller und neurohumoraler Kompensationsmechanismen in Gang, deren Ziel es ist, den Blutdruck und das zir- 9

24 kulierende Blutvolumen trotz verminderter Pumpleistung aufrecht zu erhalten. Dies führt zunächst zu einer Steigerung der Herzleistung, längerfristig entwickelt sich jedoch eine weitere Beeinträchtigung der Auswurfleistung, die eine weitere Progression der Herzinsuffizienz begünstigt. Aus der mechanischen Beanspruchung und der Wirkung neurohumoraler Einflüsse (Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems (RAAS), Stimulation des sympathisch-katecholaminergen Systems, erhöhte Freisetzung von artialem natriuretischem Peptid (ANP)) resultieren strukturelle Veränderungen des Myokards mit Größen- und Massenzunahme der Kardiomyozyten, veränderter Proteinzusammensetzung der Zellmembran, des sarkoplasmatischen Retikulums und der interzellulären Matrix. Dies führt zu einer Steigerung des Risikos für myokardiale Ischämien und Herzrhythmusstörungen. Mittel- und langfristige Folgen sind eine Abnahme der Kontraktilität, ein Anstieg der Wandspannung, eine zunehmende Dilatation der Ventrikel und später auch der Vorhöfe und eine Erhöhung des myokardialen Sauerstoffbedarfs bei gleichzeitiger Verschlechterung der Mikroperfusion, was letztendlich in eine Versteifung der Ventrikel mit beeinträchtigter Füllung während der Diastole mündet. 3.4 Klinik Symptome und körperliche Untersuchungsbefunde Die häufigste Erstmanifestation einer dilatativen Kardiomyopathie ist eine langsam zunehmende Herzinsuffizienz, die durch eine Verminderung der myokardialen Kontraktilität und eine Dilatation des linken oder beider Ventrikel verursacht wird. Führend sind zunächst die Symptome des Rückwärtsversagens, mit Fortschreiten der Erkrankung kommen die Zeichen des Vorwärtsversagens mit Hypoperfusion der Peripherie hinzu. Einige Patienten sind trotz eines deutlich dilatierten Ventrikels und reduzierter linksventrikulärer Funktion nahezu symptomlos und körperlich erstaunlich leistungsfähig. Eine Progression der Erkrankung kann jedoch sehr schnell zur Entwicklung von Symptomen führen. Erste Beschwerden bestehen zumeist in einer belastungsabhängigen Dyspnoe durch pulmonalvenöse Stauung als Ausdruck des Rückwärtsversagens bei Linksherzinsuffizienz infolge der systolischen und diastolischen Funktionsstörung. Im weiteren Verlauf kann sich eine Ruhedyspnoe oder sogar 10

25 Orthopnoe bei akutem Lungenödem entwickeln. Kommt es zum Vorwärtsversagen, so treten Zeichen der Minderperfusion der Organe und Körperperipherie auf. Typische Symptome sind eine rasche muskuläre Ermüdung bzw. reduzierte Leistungsfähigkeit, Verwirrtheit, Abgeschlagenheit, Schwindel und Schlafstörungen. Zusätzlich besteht eine Flüssigkeitsretention infolge der verminderten Nierendurchblutung sowie Nykturie durch nächtliche Mobilisation retinierter Flüssigkeit. Der klinische Schweregrad der Linksherzinsuffizienz kann nach der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) abgeschätzt werden, die vier Stadien unterscheidet. Tabelle 3. 1: Stadieneinteilung der Herzinsuffizienz nach der New York Heart Association (NYHA) [33] NYHA Stadium Beschwerden I II III IV Völlige Beschwerdefreiheit bei normaler körperlicher Belastung Geringe Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei normaler Belastung, Dyspnoe beim schnellen Gehen oder Laufen Starke Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei normaler Belastung, Dyspnoe beim Treppensteigen oder längerem Gehen zu ebener Erde Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit selbst bei geringer Belastung oder bereits in Ruhe, Dyspnoe bereits nach kurzen Wegstrecken oder in Ruhe In fortgeschrittenen Stadien mit biventrikulärer Beteiligung kommt es zu Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz als Folge einer eingeschränkten rechtsventrikulären Funktion mit Rückstau des Blutes in den venösen Kreislauf. Dies führt zu einer erhöhten rechtsventrikulären Nachlast und damit zu einer Druckbelastung des rechten Ventrikels. Führender Befund der Rechtsherzinsuffizienz ist die Ausbildung peripherer 11

26 Ödeme, die sich zunächst in den abhängigen Körperpartien wie Fußrücken, Knöchel, Unterschenkel, später auch in den Oberschenkeln und am Stamm manifestieren. Eine Nykturie entsteht durch die nächtliche Rückresorption der Ödeme. Häufig finden sich auch Pleuraergüsse, die im fortgeschrittenen Stadium zur Atemnot beitragen, sowie eine obere Einflussstauung mit erhöhtem Jugularvenendruck und hervortretenden Halsvenen. Viele Patienten haben auch eine Stauungsgastritis mit abdominellem Völlegefühl, Aufstoßen, Obstipation und Resorptionsstörungen. Des weiteren können eine Stauungsleber mit Spannungsgefühl im rechten Oberbauch, ein Aszites und ein stauungsbedingter Perikarderguss auftreten. Das Endstadium der chronischen Herzinsuffizienz zeigt sich als globale Herzinsuffizienz mit stark eingeschränkter Belastbarkeit und ausgeprägter Dyspnoe und Ödemneigung. Häufig kommen kardiale Arrhythmien vor, die der Patient als Palpitationen, Schwindel oder Synkopen erlebt. Als Folge von tachykarden ventrikulären Herzrhythmusstörungen kann ein plötzlicher Herztod auftreten. Durch die ventrikuläre und atriale Dilatation können sich besonders bei Vorhofflimmern kardiale Thromben entwickeln, deren Folgeerscheinung arterielle und pulmonale embolische Verschlüsse darstellen. Diese äußern sich z.b. als Schlaganfall, Mesenterialinfarkt, als periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Lungenembolie. Manche Patienten geben eine typische oder atypische Angina pectoris an, welche durch eine subendokardiale Ischämie bedingt durch die hohen enddiastolischen Drücke verursacht wird. Die körperliche Untersuchung zeigt neben den bereits erwähnten Befunden der Links- und Rechtsherzinsuffizienz häufig einen nach lateral verlagerten Herzspitzenstoß, Brustwandpulsationen, einen Galopprhythmus (3. und 4. Herzton) und systolische Geräusche als Ausdruck einer durch Klappenringdilatation bedingten Mitral- und Trikuspidalinsuffizienz Diagnostische Befunde EKG Das EKG weist meist pathologische Veränderungen auf, die insgesamt jedoch unspezifisch sind. Häufig finden sich intraventrikuläre Erregungsleitungsstörungen meist als Linksschenkelblock (LSB), seltener als Rechtsschenkelblock (RSB). Zusätzlich können Zeichen der Linksherzhypertrophie und Erregungsrückbildungsstörungen vorliegen. Viele Patienten entwickeln im Verlauf ein Vorhofflimmern, das mit einer kli- 12

27 nischen Verschlechterung einhergeht. Letztendlich können im Rahmen einer DCM sämtliche Formen supraventrikulärer und ventrikulärer Herzrhythmusstörungen (HRST) auftreten. Röntgen-Thorax Das Röntgen-Thoraxbild zeigt eine verbreiterte Herzsilouhette und Zeichen der pulmonalvenösen Stauung. Echokardiographie Sie ist das Verfahren der Wahl zur Diagnose und Verlaufsbeurteilung der DCM. Es lässt sich eine linksventrikulär betonte Vergrößerung der Herzhöhlen und Ausdünnung der links-/rechtsventrikulären Wände darstellen. Die Kontraktilität ist charakteristischerweise global eingeschränkt, z.t. mit regionaler Betonung. Zusätzlich zeigt sich eine Zunahme des endsystolischen und enddiastolischen Volumens und eine Abnahme der Ejektions- und Verkürzungsfraktion, was die eingeschränkte linksventrikuläre Funktion widerspiegelt. Die EF wird als hämodynamischer Parameter zur Schweregradeinteilung der DCM genutzt. Tabelle 3. 2: DCM-Schweregradeinteilung [63] Stadium Ejektionsfraktion Charakteristikum I EF >55 % Allenfalls segmentale Kontraktionsstörung II EF % Globale und segmentale Kontraktionsstörung möglich, mäßiggradige Herzinsuffizienz III EF % Meist globale schwere Kontraktionsstörung IV EF <25 % Globale schwere Kontraktionsstörung, (Prä-)Transplantationsstadium 13

28 Eventuell besteht eine relative Mitral- und/oder Trikuspidalinsufffizienz, die durch den unvollständigen Klappenschluss aufgrund einer Dilatation des Klappenringes bedingt ist. Ein verändertes Mitraleinstromprofil weist auf eine gestörte Füllung des linken Ventrikels hin, die als diastolische Funktionsstörung interpretiert wird. Bei der DCM vermehrt auftretende intrakardiale Thromben im linken Ventrikel oder Vorhof können durch die transthorakale oder transösophageale Echokardiographie nachgewiesen werden. Zudem wird die Echokardiographie zur Selektion geeigneter Kandidaten für eine kardiale Resynchronisationstherapie und zur CRT-Optimierung genutzt. Dabei werden verschiedene Parameter zur Analyse eines dyssynchronen Kontrakionsablaufs herangezogen. Es konnte gezeigt werden, dass die Echokardiographie einen wesentlichen Beitrag zur Reduzierung der Non-Responder -Rate leisten kann. Allerdings besitzt bisher kein einzelner echokardiographischer Parameter die nötige Sensitivität und Spezifität um ein Ansprechen der CRT bei jedem einzelnen Patienten vorauszusagen [17]. Herzkatheteruntersuchung Sie dient zur Bestimmung der hämodynamischen Parameter und dem Nachweis oder Ausschluss einer begleitenden KHK. Die Herzkranzgefäße sind typischerweise frei von stenosierenden arteriosklerotischen Veränderungen. Bei der DCM sind gewöhnlich der enddiastolische Druck und konsekutiv der pulmonalkapilläre und pulmonalarterielle Druck erhöht. Im Rahmen einer Herzkatheteruntersuchung kann auch eine Myokardbiopsie zum Nachweis oder Ausschluss einer chronischen Myokarditis durchgeführt werden. 3.5 Therapie Die Therapie der dilalativen Kardiomyopathie stützt sich auf die allgemein gültigen Behandlungsrichtlinien bei Herzinsuffizienz. 14

29 3.5.1 Allgemeine Maßnahmen Unabhängig von der Ursache der DCM sollten begünstigende Faktoren wie z.b. Alkoholkonsum, Mangelernährung und kardiotoxische Medikamente oder Substanzen vermieden werden. Wichtig ist auch die Behandlung prädisponierender Krankheiten, z.b. einer arteriellen Hypertonie oder einer KHK Therapie der Herzinsuffizienz ACE-Hemmer Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) werden bei allen Patienten mit verminderter linksventrikulärer systolischer Funktion (EF %) unabhängig von der Symptomatik (NYHA-Stadium I-IV) empfohlen [43]. Eine ACE- Hemmer-Therapie führt zu einer Verbesserung der Symptomatik und der Belastungstoleranz, zu einer Verminderung der Hospitalisationsrate und einer signifikanten Reduktion der Mortalität [88, 100]. Ebenso ist langfristig eine Verbesserung der Überlebensrate nachweisbar [32, 47]. β-blocker β-blocker sind bei allen Patienten mit symptomatisch stabiler systolischer Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium II-IV zusätzlich zu einer Standardtherapie mit ACE- Hemmer und ggf. Diuretika indiziert. Derzeit können jedoch nur Bisoprolol, Carvedilol und Metoprololsuccinat und beim älteren Patienten Nebivolol zur Therapie einer chronischen Herzinsuffizienz empfohlen werden [43]. Unter dieser Behandlung konnte eine Senkung der Gesamtmortaltität, der kardiovaskulären Sterblichkeit, der Inzidenz des plötzlichen Herztodes und der Todesfälle aufgrund einer Progression der Herzinsuffizienz nachgewiesen werden [56, 41, 53, 65, 72]. Darüber hinaus fanden sich eine Verminderung der Hospitalisationsrate und eine Verbesserung der Belastbarkeit. Diuretika Diuretika sollten bei jeder Herzinsuffizienz mit bestehender oder ehemals stattgehabter Flüssigkeitsretention sowie generell ab NYHA-Stadium III, wenn möglich 15

30 immer in Kombination mit ACE-Hemmern, eingesetzt werden [43]. Sie führen bei Patienten mit Füssigkeitsretention zu einer schnellen symptomatischen Besserung mir Abnahme der pulmonalvenösen Stauung. Aldosteron-Antagonisten Ihre Verordnung soll niedrig dosiert bei schwerer systolischer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III-IV) additiv zu einer Basistherapie mit ACE-Hemmer, β-blocker und Diuretikum erfolgen [43]. Studienergebnisse zeigen, dass unter dieser Behandlung die Symptomatik verbessert und die Hospitalisationsrate, die plötzliches Herztodesrate und die Mortalität infolge Pumpversagens reduziert werden können [18, 77]. AT 1 -Rezeptor-Blocker Sie kommen zum Einsatz als sinnvolle Alternative bei ACE-Hemmer-Intoleranz und führen zu einer Verbesserung der Morbidität und Mortalität. Die additive Gabe eines Angiotensin 1 (AT 1 -Antagonisten) zusätzlich zu einem ACE-Hemmer bei chronisch herzinsuffizienten Patienten mit persistierender Symptomatik unter optimaler Therapie reduziert nicht die Gesamtmortalität, aber die Hospitalisationsrate [43]. Herzglykoside Herzglykoside sind ab NYHA-Stadium III und zur Frequenzkontrolle bei tachyarrhythmischem Vorhofflimmern indiziert. Die Kombination mit einem β-blocker erscheint den Einzelsubstanzen überlegen [43]. Bei Patienten mit Sinusrhythmus (SR) und systolischer linksventrikulärer Dysfunktion (EF <35-40 %) kann die ergänzende Gabe eines Herzglykosids zu einer Therapie mit ACE-Hemmer und Diuretikum die Symptomatik verbessern und die Notwendigkeit der Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz vermindern [26]. Antikoagulation Diese ist bei Herzinsuffizienz und chronischem oder paroxysmalem Vorhoflimmern indiziert. Es liegt keine ausreichende Evidenz vor, dass eine antithrombotische Therapie die Mortalität oder Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit 16

31 chronischer Herzinsuffizienz und Sinusrhythmus vermindert [43]. Therapie der Herzrhythmusstörungen Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie leiden häufig unter malignen ventrikulären Herzrhythmusstörungen und sind somit durch das Auftreten eines plötzlichen Herztodes bedroht. Dies gilt besonders für Patienten mit deutlich reduzierter EF und häufigen nichtanhaltenden oder anhaltenden ventrikulären Tachykardien. Amiodaron ist das effektivste Antiarrhythmikum für die Mehrzahl supraventrikulärer und ventrikulärer Herzrhythmusstörungen und kann bei einem Teil der herzinsuffizienten Patienten mit Vorhofflimmern den Sinusrhythmus wiederherstellen und erhalten [43]. Eine ICD-(Implantierbarer Cardioverter/Defibrillator) Implantation ist nach den Leitlinien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz von 2005 bei Patienten mit überlebtem plötzlichen Herztod (PHT) oder symptomatischen anhaltenden ventrikulären Tachykardien indiziert und führt zu einer Reduktion der Mortalität (Evidenzklasse IA). Die primärprophylaktische ICD-Implantation bei Patienten in NYHA-Stadium II-III mit ischämischer und nicht-ischämischer Kardiomyopathie mit einer EF <35 % vermindert ebenfalls die Sterblichkeit [43]. Während der Kommentar der deutschen Leitlinien empfiehlt, bei allen Patienten vor Resynchronisationstherapie eine gleichzeitig bestehende Indikation zur ICD- Versorgung zu prüfen, sprechen die ESC-Leitlinien 2007/2008 dafür eine Klasse I-Empfehlung aus, sofern sich die Patienten in gutem klinischem Zustand befinden und eine Lebenserwartung von mehr als 1 Jahr angenommen werden kann [93, 41]. In den ACC/AHA/HRS-Leitlinien von 2008 findet sich ebenfalls eine Klasse IB- Indikation zur ICD-Therapie bei Patienten mit nicht-ischämischer DCM mit einer EF <35 % im NYHA-Stadium II oder III. Für Patienten mit ischämischer DCM im NYHA-Stadium II-III, die 40 Tage nach einem Myokardinfarkt eine EF <35 % oder eine linksventrikuläre Dysfunktion im NYHA-Stadium I haben, besteht sogar eine Klasse IA-Empfehlung [29]. Eine ICD-Therapie in Kombination mit einem biventrikulären Schrittmacher bei schwerer systolischer Herzinsuffizienz (EF <35 %, NYHA-Stadium III-IV, QRS 120 ms) reduziert die Mortalität zusätzlich [43]. 17

32 Schrittmachertherapie Eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) durch einen biventrikulären Schrittmacher ist, laut aktueller deutscher Leitlinien aus dem Jahr 2005, bei Patienten mir reduzierter Ejektionsfraktion (EF <35 %), Sinusrhythmus, Linksschenkelblock oder echokardiographischem Nachweis einer ventrikulären Dyssynchronie und einem QRS-Komplex 120 ms, die auch unter optimaler Therapie schwer symptomatisch (NYHA-Stadium III-IV) sind, sinnvoll (Evidenzklasse IIaA) [43]. Durch eine biventrikuläre Stimulation kann bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und breitem QRS-Komplex eine Verbesserung der Symptomatik und Belastbarkeit und eine Verminderung der Hospitalisationsrate und der Gesamtmortalität erzielt werden [12, 19]. Bisher konnte kein signifikanter Unterschied bzgl. der Gesamtmortalität zwischen alleiniger CRT und einem kombinierten CRT-ICD-System nachgewiesen werden [19], jede Therapieform für sich hat jedoch bei vielfach identischen Einschlusskriterien eine Prognoseverbesserung gegenüber Kontrollkollektiven gezeigt [8, 19, 68]. Sowohl die European Society of Cardiology (ESC) als auch die American Heart Association (AHA) haben im Jahr 2007 bzw neue Leitlinien zur Schrittmachertherapie und CRT publiziert. Laut europäischen [93] und amerikanischen [29] Leitlinien besteht eine Indikation zur CRT der Evidenzklasse IA bei Patienten unter optimaler medikamentöser Therapie mit einer EF 35 %, einer QRS-Dauer 120 ms und Sinusrhythmus in NYHA-Klasse III oder IV. Die deutschen Leitlinien sehen eine Indikation dieser Evidenzklasse erst ab einer QRS-Breite 150 ms [43]. Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie hat 2008 die ESC-Leitlinien von 2007 zur Schrittmachertherapie und kardialen Resynchronisationstherapie kommentiert. Die Autoren stellten fest, dass sie die deutschen Leitlinien aus dem Jahr 2005 weiterhin für angemessen halten [80]. Zusätzlich wurde ein Kommentar zu den ESC-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz [25] von 2008 veröffentlicht. Eine CRT ist nach den bereits genannten Kriterien indiziert. Allerdings erfolgt nicht mehr die strenge Einschränkung auf Patienten im Sinusrhythmus, obwohl sich die bisherigen Überlebensstudien auf dieses Patientenkollektiv beziehen. Daher besteht derzeit für Patienten mit Vorhofflimmern nur eine Klasse-IIaC-Indikation. Dies gilt auch für Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV, EF 35 %), die eine permanente Schrittmacherstimulation benötigen. Die deutschen Leitlinien akzeptieren 18

33 zudem bei LSB, QRS-Breite >150 ms und Sinusrhythmus auch im NYHA-Stadium II eine biventrikuläre Stimulation [44]. Herztransplantation und mechanische Unterstützungssysteme Ultima ratio bei medikamentös therapierefraktärer, nicht zu beherrschender Herzinsuffizienz ist die Herztransplantation. Sie ist bei terminaler Herzinsuffizienz fest etabliert und führt zu einer Reduktion der Mortalität und Verbesserung der Belastbarkeit und Lebensqualität im Vergleich zu einer konventionellen Therapie [43]. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach einer Herztransplantation liegt bei % [90]. Ventrikuläre Assist-Systeme oder ein Kunstherz können zur Überbrückung der Wartezeit auf eine Transplantation bei Myokarditis mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion oder in Einzelfällen zur mechanischen Entlastung des Herzens eingesetzt werden [43] Verlauf und Prognose Der Verlauf und die Prognose sind u.a. abhängig vom Grad der Herzinsuffizienz, der Ejektionsfraktion und der diastolischen Füllungscharakteristik des linken Ventrikels. Prognostisch ungünstige Faktoren sind im Einzelnen eine EF <30 %, NYHA-Stadium IV, eine restriktive Füllungscharakteristik, eine rechtsventrikuläre Beteiligung, eine globale Kontraktionsstörung, ein Alter >70 Jahre, ein 3. Herzton, ein LSB/AV- Block I, erhöhte Noradrenalin-/Biatriales natriuretisches Peptid (BNP)-/Reninspiegel, eine maximale systemische Sauerstoffaufnahme <10-14 ml/kg/kg/min, ein pulmonalkapillärer Druck >20 mmhg, Synkopen, (nicht-)anhaltende Kammertachykardien, eine pathologische Herz-Thorax-Relation, pathologische linksventrikuläre Volumina und Diameter, ein Herzindex <2,5 l/min [63]. Zum Zeitpunkt der Diagnose wird die Prognose im Wesentlichen vom Ausmaß der linksventrikulären Funktionsstörung bestimmt. Bei asymptomatischer DCM beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate etwa 80 %, bei hochgradig eingeschränkter linksventrikulärer Funktion sind nach zwei Jahren ca. 50 % der Patienten verstorben [82]. 50 % der Patienten versterben an einer forschreitenden Herzinsuffizienz, 25 % an einem plötzlichen Herztod und weitere 25 % an thrombembolischen Komplikationen [33]. Die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt ca % bei einer jährlichen Absterberate nach Diagnosestellung von 19

34 10 % [31]. Nach 5 Jahren sind ca % der Patienten mit einer DCM verstorben. 20

35 4 Die kardiale Resynchronisationstherapie Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) ist ein in rascher klinischer Entwicklung befindliches Therapieverfahren, durch das Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz trotz optimierter pharmakologischer Therapie eine neue etablierte Behandlungsoption erhalten. Erst vor 14 Jahren wurde das erste biventrikuläre Schrittmachersystem zur CRT beim Menschen implantiert. Bei den ersten Implantationen war noch eine Thorakotomie zur Platzierung der linksventrikulären Elektrode erforderlich, oder es wurden konventionelle Schrittmacherelektroden für die Stimulation der linken Kammer über die Koronarvenen verwendet. Da es keine Aggregate mit drei separaten Eingängen gab, wurden die links- und rechtsventrikuläre Elektrode mit einem Y-Stück zusammengeschlossen oder sogar zwei Schrittmacher verwendet, um eine biventrikuläre Stimulation zu gewährleisten. Zunächst wurde nur die akute hämodynamische Verbesserung zur Beurteilung des Therapieeffekts herangezogen, erst vor wenigen Jahren wurden Daten zur funktionellen Verbesserung mittels CRT publiziert. Heute steht mit der CRT nach aktuellen internationalen Leitlinien (DGK 2005, ESC 2007, AHA/ACC/HRS 2008) ein Evidenz-basiertes Therapieverfahren zur Behandlung von Patienten mit ischämischer oder nicht-ischämischer Kardiomyopathie im NYHA-Stadium III oder IV zur Verfügung, die bei Sinusrhythmus einen Linksschenkelblock (QRS ms) und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion 35 % aufweisen [43, 93, 29]. Diese Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz leiden häufig unter charakteristischen inter- und intraventrikulären Erregungsleitungsstörungen, die zu einem asynchronen Kontraktions- und Relaxationsablauf und somit zu einer Verschlechterung der Hämodynamik führen. Das Resultat der mechanischen Asynchronität ist eine dyssynchrone Kontraktion des 21

36 linken Ventrikels mit verzögerter Aktivierung lateraler Wandabschnitte, einer paradoxen Septumbewegung, einer reduzierten diastolischen Füllungszeit und infolge einer dyssynchronen Papillarmuskelaktivierung eine Mitralinsuffizienz. Durch eine Schrittmachertherapie mit bi- oder linksventrikulärer Stimulation kann die Dyssynchronie ausgeglichen und die kardiale Leistungsfähigkeit verbessert werden, was schließlich eine signifikante Prognoseverbesserung bei diesen Patienten bewirkt. Die optimierte Programmierung dieser Stimulationssysteme kann ebenfalls einen modulierenden Effekt auf den Therapieerfolg haben. So zeigen invasiv und nichtinvasiv bestimmbare Parameter der kardialen Hämodynamik einen Vorteil der optimierten Programmierung der atrioventrikulären (AV) und ventrikulo-ventrikulären (VV) Überleitungszeiten. Dabei sollte die AV-Zeit so programmiert werden, dass eine präsystolische Mitralklappenreurgitation (zu lange AV-Zeit) oder eine Behinderung des atrialen Beitrags zur Ventrikelfüllung (zu kurze AV-Zeit) vermieden werden, um die diastolische linksventrikuläre Füllung und damit die Vorlast optimal zu gestalten. Die Anpassung der VV-Zeit unterstützt die simultane Aktivierung beider Ventrikel und einen weitgehend synchronen linksventrikulären Kontraktionsablauf. Neben den systolischen Verbesserungen macht sich die VV-Zeit-Optimierung auch durch einen frühen Beginn der Relaxationsphase [91] und eine Verlängerung der linksventrikulären Füllungszeit [86] positiv bemerkbar. Für die Optimierung der AV- und VV-Zeit- Programmierung aus hämodynamischer Sicht sind zahlreiche Methoden beschrieben worden. Sie reichen von invasiven Messungen über echokardiographisch gestützte Methoden bis hin zur Fingerplethysmographie. 4.1 Inter- und intraventrikuläre Erregungsleitungsstörungen Elektrische Leitungsverzögerungen sind häufig im Verlauf einer systolischen Dysfunktion zu finden. Eine verspätete Überleitung kann auf Höhe des AV-Knotens oder weiter distal auf Höhe der His-Purkinje-Fasern vorliegen und bedingt eine interund/oder intraventrikuläre Asynchronie. Ein unkoordinierter Kontraktionsablauf bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz trägt unabhängig von der myokardialen Schädigung auf zellulärer Ebene zur hämodynamischen Funktionseinschränkung 22

37 bei. Ein Drittel der Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie hat intraventrikuläre Leitungsstörungen (QRS 120 ms), die zu einer Reduktion der systolischen und diastolischen Funktion führen und somit die Effektivität der kardialen Kontraktion beeinflussen. Dabei überwiegt der Linksschenkelblock (25,2 %), vor dem Rechtsschenkelblock (6,1 %) und anderen intraventrikulären Verzögerungen (6,1 %) [7]. Bei nicht-ischämischer Kardiomyopathie ist eine QRS-Verbreiterung mit Vorliegen eines LSB bei ca. 30 % der Patienten nachweisbar [37, 21]. Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie und einer EF <30 % zeigen eine QRS-Verbreiterung >120 ms in 50 % aller Fälle [68]. Durch einen Linksschenkelblock wird eine abnorme linksventrikuläre Erregungsausbreitung verursacht. Nach einer initialen elektrischen Aktivierung des interventrikulären Septums und folgender Aktivierung des rechten Ventrikels kommt es zu einer verzögerten Ausbreitung zur postero-lateralen Wand des linken Ventrikels, wodurch sich bei der Kontraktion der Hinterseitenwand das Kammerseptum und der rechte Ventrikel bereits relaxieren. Die Ausprägung des asynchronen Kontraktionsablaufs ist dabei individuell unterschiedlich. Das Areal mit der am stärksten verzögerten Kontraktion kann sowohl in der lateral/posterioren als auch in der septal/inferioren Region lokalisiert sein [86]. Vassallo et al. konnten bereits 1984 durch ihre Untersuchungen zur endokardialen Erregungsausbreitung bei 18 Patienten mit LSB signifikante Unterschiede bzgl. der linksventrikulären Aktivierungszeit nachweisen. Patienten mit einer KHK und abgelaufenem Myokardinfarkt wiesen eine längere linksventrikuläre Aktivierungszeit auf als Patienten ohne kardiale Grunderkrankung oder mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie [94]. Zum Ausgleich der unterschiedlichen Asynchronietypen ist ein zeitlich versetzter Stimulationsbeginn zwischen linksund rechtsventrikulärer Elektrode (VV-Zeit) sinnvoll. Elektrische Verzögerungen, ein AV-Block I -II und QRS-Verbreiterungen >120 ms sind mit einem prognostisch signifikanten Anstieg der Mortalität assoziiert [81, 83]. Insbesondere die Kombination aus LSB und hochgradig eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (EF 35 %) führt zu hohen Mortalitätsraten [84]. Bedingt durch die inhomogene Aktivierung des linken Ventrikels bei LSB kommt es zu einer zeitlich versetzten Kontraktion verschiedener Wandsegmente. Die negativen Auswirkungen auf die Hämodynamik spiegeln sich in einer Reduktion der Kontraktionskraft [97], der Ejektionsfraktion [38], in einer Verkürzung der diastolischen Füllungszeit [98] und dem Auftreten ei- 23