METHOTREXAT ANWENDUNG UND PITFALLS

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Edwina Dressler
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1 METHOTREXAT ANWENDUNG UND PITFALLS Adrian Forster, Diessenhofen Stefan Zinnenlauf, Zürich

2 75-jährige Patientin PA: - Nephrektomie wg Hydronephrose Endometriumkarzinom Figo I Arterielle Hypertonie seit 10 Jahren, behandelt mit Atenolol - Nikotinabusus 15 PY

3 März 2000: 75-jährige Patientin - Seit 1 Woche starke Schmerzen des Schulter- und Beckengürtels und des Nackens - Nachtschmerzen, Morgensteifigkeit - Schlechtes Allgemeinbefinden, Müdigkeit, Gewichtsverlust 5kg, subfebrile Temperatur - Häufig Augenrötungen

4 Befunde: 75-jährige Patientin - Gänslen positiv, keine Synovitiden palpabel, leichte DD Muskulatur - BSR 69 mm/h, CRP 29 mg/l, Hb 10.9 g/ dl, α-globuline leicht erhöht Rheumafaktor 14 IE/ml (<20), ANA neg. - Rö Thorax, Sono Abdomen, Koloskopie, Skelettszintigrafie, TEE, BK normal

5 DD Polymyalgisches Syndrom Polymyalgia rheumatica, Riesenzellarteriitis Rheumatoide Arthritis mit spätem Beginn Pseudorheumatoide Form einer Pyrophosphatablagerungserkrankung (Chondrokalzinose) Akute oedematöse Alterspolyarthritis (RS 3 PEsyndrom) Seronegative Spondarthropathie mit spätem Beginn Andere Vaskulitiden und Kollagenosen Neoplasie

6 Diagnose: 75-jährige Patientin Polymyalgia rheumatica Verlauf: - Unter 50mg PRN dramatische Besserung aller Symptome - BSR 8mm/h, unter PRN 15mg/d - Sept 2000: prox. Muskelschwäche, normale BSR, Hb, neg Steroidtrial; Vd.a. Steroidmyopathie, Beginn mit MTX

7 METHOTREXAT Indikationen / Wirkmechanismus Kontraindikationen Vorabklärungen Dosierung und Verabreichung Kontrolluntersuchungen

9 Wirkungsmechanismus Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase: Hemmung der Nukleinsäuresynthese (Purinsynthese) Antientzündliche Wirkung Hemmung der AICAR-Transformylase: Adenosinfreisetzung Antientzündliche Wirkung

10 Pharmakokinetik/-dynamik Bioverfügbarkeit Perorale Gabe: 20-90% (starke interindividuelle Schwankungen) Parenterale Gabe (sc., im., iv.): Fast 100% Bindung zu ca. 50% an Albumin Ausscheidung Renal 80-90% und hepatobiiär 10-20% Lange intrazelluläre Verweildauer als Polyglutamat Wirkungseintritt frühestens nach 4-6 Wo

11 Therapie möglichst parenteral beginnen! Perorale Gabe erst dann versuchen, wenn suffiziente Wirkung erzielt worden ist

12 Pharmakokinetik/-dynamik Bioverfügbarkeit Perorale Gabe: 20-90% (starke interindividuelle Schwankungen) Parenterale Gabe (sc., im., iv.): Fast 100% Bindung zu ca. 50% an Albumin Ausscheidung Renal 80-90% und hepatobiiär 10-20% Lange intrazelluläre Verweildauer als Polyglutamat Wirkungseintritt frühestens nach 4-6 Wo

13 Dosierung Beginn mit 7.5 bis 15 mg und Steigerung in Wochenschritten von +2.5 bis +5 mg (individuell) bis zur Maximaldosis von 25 mg wöchentlich 1x wöchentliche Gabe: Bestes Verhältnis von Wirkung zu Nebenwirkungen

14 Dosis nicht auf mehrere Wochetage verteilen! (Hohe Letalität bei täglicher Einnahme)

15 Vorteile Folsäuresupplemente Bessere subjektive Verträglichkeit (vor allem gastrointestinal) Weniger Hepatopathien Möglicherweise geringeres kardiovaskuläres Risiko Nachteil Diskrete Verringerung der Methotrexat- Wirkung

16 Folsäuresupplemente Folsäure Folvite 1 mg 1 x 1-2 pro Tag oder Acidum folicum 5 mg 1-3 x 1 pro Woche Folinsäure (Leucovorin ): Nur bei Intoxikationen oder in anderen Ausnahmefällen

17 Indikationen Rheumatoide Arthritis Kollagenosen Seronegative Spondarthropathien Juvenile idiopathische Arthritis Vaskulitiden Hautpsoriasis

18 Kontraindikationen Übermässiger Alkoholkonsum Lebererkrankungen (Hepatitis, Leberzirrhose, Leberinsuffizienz) Knochenmarkserkrankungen (Zytopenien) Konzeption (auch Männer), Schwangerschaft und Stillen HIV-Infektion (relativ)

19 Methotrexat auch bei HBs-Antigen- Trägern ohne Transaminasen- erhöhung kontraindiziert!

20 Kontraindikationen Übermässiger Alkoholkonsum Lebererkrankungen (Hepatitis, Leberzirrhose, Leberinsuffizienz) Knochenmarkserkrankungen (Zytopenien) Konzeption (auch Männer), Schwangerschaft und Stillen HIV-Infektion (relativ)

21 Methotrexat mindestens 3 Monate vor geplanter Schwangerschaft stoppen!

22 Kontraindikationen Übermässiger Alkoholkonsum Lebererkrankungen (Hepatitis, Leberzirrhose, Leberinsuffizienz) Knochenmarkserkrankungen (Zytopenien) Konzeption (auch Männer), Schwangerschaft und Stillen HIV-Infektion (relativ)

23 Vorsichtsmassnahmen Niereninsufizienz (Dosis anpassen) Vorbestehende Lungenerkrankung (fibrosierende Alveolitis bei rheumatoider Arthritis) Begleittherapie nicht zu stark immunsuppressiv Pausieren bei Infektverdacht (perioperativ kein Pausieren erforderlich) Keine Impfungen mit Lebendimpstoffen

24 Begleittherapie nicht zu stark immunsuppressiv: Nicht mehr als 1 zusätzliches immunsuppressives Basismedikament Steroidtherapie möglichst tief dosieren (Prednison < 20 mg/d) Bei starker Immunsuppression Pneumocystis-carinii-Prophylaxe

25 Abklärungen vor Therapie Hb, MCV, Lc (inkl. Diff.) und Tc Kreatinin, Transaminasen, alkal. Phosphatase und Albumin HBV- und HCV-Serologie Thoraxröntgenaufnahme Fakultativ: Ec-Folsäure, Vit. B12, Ferritin, HIV-Serologie, Mantoux-Probe, Lufu mit CO-Diff.kapazität

26 Impfungen vor Therapie Pneumokokken Influenza (jährlich)

27 Ueberwachung während Therapie Hb, Lc, Tc und Transaminasen Bis 2. Monat nach Erreichen der Enddosierung: 2-wöchentlich Ab 3. Monat nach Erreichen der Enddosierung: 2-3-monatlich

28 Ueberwachung während Therapie MCV und Kreatinin Bis 2. Monat nach Erreichen der Enddosierung: monatlich Ab 3. Monat nach Erreichen der Enddosierung: 2-3-monatlich Albumin 6-monatlich

29 75-jährige Patientin unter MTX 15mg / Woche i.m. und 7.5mg PRN stabiler, problemloser Verlauf Sept 03: Omarthritis, Coxitis, Synovitis MCP bds, Anti-CCP-Antikörper 2360E/ml (<30) Diagnose: Rheumatoide Arthritis mit spätem Beginn Therapie: Intraartikuläre Steroidinjektionen Methotrexat 25mg / Woche

30 75-jährige Patientin Verlauf: Unter MTX 25mg/w, PRN 5mg/d vollständige Suppression der Krankheitsaktivität Feb 2005: Dyspnoe NYHA II-III, Thorax Rx unauffällig; Lufu: leichte Restriktion, FEV1/VC 62%, no CO-Diffusionskapazität

31 METHOTREXAT - Nebenwirkungen - Komplikationen - Abbruchkriterien - Interaktionen

32 Nebenwirkungen Meist dosisabhängig Nausea, Oberbauchbeschwerden, Diarrhoe Haarausfall Stomatitis Unspezifische neuropsychische Symptome Erhöhte Infektneigung Zunahme der Rheumaknotenbildung

33 Hepatopathie: Nebenwirkungen Wiederholte Transaminasenerhöhungen oder Albuminabfall: Leberbiopsie zu erwägen Regelmässige Kontrollen von Transaminasen und Albumin stets normal: Auch bei langjähriger Therapie weder Leberversagen noch Leberzirrhose zu befürchten

34 Nebenwirkungen Zytopenien (am häufigsten Leukopenie und megaloblastäre Anämie) Eine leichte Lymphopenie (sehr häufig) ist Ausdruck der gewünschten Wirkung

35 Nebenwirkungen Methotrexat-Pneumonitis: Symptome der Hypersensitivitäts- Pneumonitis (idiosynkratisch): Belastungsdyspnoe, unproduktiver Husten und (später) Fieber Eine normale Thoraxröngenaufnahme schliesst eine Hypersensitivitäts-Pneumonitis aus Bei Verdacht auf Pneumonitis oder Pneumonie immer Erreger suchen inkl. BAL

36 Interaktionen Knochenmarksdepression durch zusätzliche Gabe von Folsäureantagonisten (z. B. Co-Trimoxazol)

37 Interaktionen Kaum von klinischer Relevanz: Salizylate und andere sich an Albumin bindende Substanzen verdrängen Methotrexat aus der Albuminbindung und erhöhen dadurch die Serumkonzentration Antimalarika vermindern die intestinale Resorption von Methotrexat po. Antibiotika erhöhen die intestinale Resorption von Methotrexat po.

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