Ernährung und Nervensystem: Coma hepaticum Von der Fleischintoxication zur Astrozytenschwellung

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1 Ernährung und Nervensystem: Coma hepaticum Von der Fleischintoxication zur Astrozytenschwellung Mathias Plauth Klinik für Innere Medizin Städtisches Klinikum Dessau Georg-Klemperer-Vorlesung 26. Februar 2011

2 Coma hepaticum Von der Fleischintoxication zur Astrozytenschwellung Porträtquelle: SophieKoner/index.htm

3 Coma hepaticum Von der Fleischintoxication zur Astrozytenschwellung Die Therapie der Klinik basiert heutzutage nicht mehr auf einer einzelnen bestimmten Heilmethode, wir nehmen heute das Gute, d.h. das, was den Kranken gut tut, überall her, wo wir es finden, sobald die exakte Prüfung seinen Wert erkannt hat. Fotographie von Nicola Perscheid. Quelle: Ernst Victor v. Leyden, Berlin 1897 Vorwort zur ersten Ausgabe seines Handbuch der Ernährungstherapie und Diätetik

4 Coma hepaticum Blickdiagnose Conn HO & Lieberthal MM. The Hepatic Coma Syndromes and Lactulose. Baltimore 1978

5 Hepatische Enzephalopathie (HE) Pathophysiologie des Krankheitsbildes Sherlock S et al. Lancet 1954II,

6 Hepatische Enzephalopathie (HE) Pathophysiologie des Krankheitsbildes Fulminante Virushepatitis Zirrhose und Pfortaderthrombose Sherlock S et al. Lancet 1954II,

7 Hepatische Enzephalopathie (HE) Behandlung durch Eiweissrestriktion Sammelkasuistik n = 18 Enzephalopathie 1. terminal 6 2. transient 7 3. chronisch 5 Zirrhose + Pfortaderthrombose 4 Zirrhose 1 asymptomatisch unter 20 g Eiweiß/d 3 symptomatisch unter NH 4 Cl 2 Methionin 3 Eiweiß 70 g/d 1 Sherlock S et al. Lancet 1954II,

8 Hepatische Enzephalopathie (HE) Behandlung durch Eiweissrestriktion... and nitrogen intake, whether in food or drugs, should be reduced to a minimum.... and the bowels should be emptied... Patients with persistent neurological disorder respond well, when placed on the lowest protein intake compatible with mental and nitrogenous equilibrium. High protein diet, casein hydrolysates, amino acid supplements, and ammonium chloride are widely used in liver disease. These measures are not contra-indicated, but their potential dangers must be recognised and anticipated. Sherlock S et al. Lancet 1954II,

9 Hepatische Enzephalopathie (HE) Koma durch Ernährung? Terminology General Specific Etiologic Pathogenetic Liver coma Hepatic Coma Coma hepaticum Brain-Liver Coma Hepatocerebral coma Hepatic precoma Prehepatic coma Impending hepatic coma Hepatic encephalopathy Protein intoxication Meat intoxication Blood intoxication Nitrogenous intoxication Ammonia intoxication Portal-systemic encepahoptahy (PSE) Azotemic PSE Conn HO & Lieberthal MM. The Hepatic Coma Syndromes and Lactulose. Baltimore 1978

10 Enzephalopathie und Ernährung PSE oder BSE? Conn HO & Lieberthal MM. The Hepatic Coma Syndromes and Lactulose. Baltimore 1978

11 Enzephalopathie und Ernährung Fleischintoxication, Ammoniak im Tierexperiment Nikolai Vladimirovich Eck. Ligatur der Portalvene, Voen Med J, St. Petersburg, 1877, 130:1-2 Erstbeschreibung der portokavalen Anastomose bei Hunden Hahn M, Massen O, Nencki M, Pawlow I. Die Eck sche Fistel zwischen der unteren Hohlvene und der Pfortader und ihre Folgen für den Organismus. Arch Exp Pathol Pharmakol 1893, 32: Fleischintoxication bei Hunden mit Eck scher Fistel: Reizbarkeit, vermehrtes Bellen, zielloses Laufen mit gestörter Motorik, Verhalten, als ob die Tiere blind wären. Auslösbar durch Fleischfütterung oder Ammoniumchlorid Monguio J & Krause F. Über die Bedeutung des NH 3 -Gehaltes des Blutes für die Beurteilung der Leberfunktion: Studien am normalen, lebergeschädigten und Eckschen Fistelhund. Klin Wochenschr 1934, 13: Hyperammoniämie bei Hunden mit Eck scher Fistel und Fleischintoxication

12 Enzephalopathie und Ernährung Ammoniak, portokavale Anastomose bei Patienten Van Caulaert C, Deviller C, Halff M Troubles provoques par l ingestion de sels ammoniacaux chez l homme atteint de cirrhose de Laennec. C R Soc Biol 1932, 111: Enzephalopathie bei Zirrhosekranken durch Ammoniumsalze oder Harnstoff Blakemore AH & Lord JW A non-suture method of blood vessel anastomosis. Review of experimental study. Report of clinical cases. Ann Surg 1945, 121: Einführung der portokavalen Anastomose in die Humanmedizin Adams RD & Foley FM The neurological changes in the more common types of severe liver disease. Trans Am Neurol Assoc 1949, 74: Prägung des Terminus Coma hepaticum

13 Coma hepaticum und Ernährung Von der Fleischintoxication zur Astrozytenschwellung Hofrat Prof. Dr. Stadelmann, Director des städtischen Krankenhauses Friedrichshain

14 Leberzirrhose und Ernährung Darmantisepsis Mit Rücksicht auf die darniederliegende entgiftende Function der Leber haben besonders die Franzosen die Darmantisepsis in den Vordergrund stellen zu müssen geglaubt. In Deutschland hat sich, wohl mit Recht, die Lehre von der Darmantisepsis wenig Anerkennung verschafft. Das hohe künstliche Gebäude, welches man in Frankreich aufgerichtet hat, ist doch noch nicht genügend sicher fundamentiert, sein Betreten ist nicht gefahrlos, es kann sehr leicht plötzlich zusammenbrechen. Es ist ein Ding der Unmöglichkeit, jahrelang den Darm eines Menschen zu desinficieren, um so mehr, als man nicht weiss, was für Bakterien abzutödten, was für Gifte zu beseitigen sind. Mögen hier weitere Studien einsetzen, erst dann wird eine auch in dieser Richtung eingeleitete Therapie vielleicht, aber auch nur vielleicht, Erfolge zeitigen können. Stadelmann E. Die chronische Leberentzündung. In (Eds. von Leyden E & Klemperer F) Die deutsche Klinik am Eingange des XX. Jahrhunderts. Berlin: Urban & Schwarzenberg. 1905:536

15 Enzephalopathie und Ernährung Darmantisepsis mit Neomycin, Rifaximin Neomycin ( ) HE besser % HE beseitigt % Rifaximin (2010) In 6 Mon. Rifax Kontr HE Episode 22.1 % 45.9 % HE Hosp % 22.6 % Fessel et al. Am J Med Sci 1973, 266: Bass NM et al. N Engl J Med 2010, 362:

16 Leberzirrhose und Ernährung Therapie - Brunnencuren... dass gegen alle diese Beschwerden besonders die Brunnencuren... von sehr günstiger Wirkung sind,.... Die stagnirenden faulenden Massen werden herausbefördert, und so wird die Resorption der verdauten neuen Nahrungsmittel begünstigt, dagegen die von giftigen schädlichen Producten der Darmbakterien (Toxine, Ptomaine) eingeschränkt. Stadelmann E. Die chronische Leberentzündung. In (Eds. von Leyden E & Klemperer F) Die deutsche Klinik am Eingange des XX. Jahrhunderts. Berlin: Urban & Schwarzenberg. 1905:535

17 Enzephalopathie und Ernährung Entfernung des comagenen Darminhalts Conn HO & Lieberthal MM. The Hepatic Coma Syndromes and Lactulose. Baltimore 1978

18 Coma hepaticum alias Cholämie Ammonia, the old faithful pathogen Nicht selten allerdings verfallen auch die Kranken in einen comatösen Zustand mit Delirien, allgemeinen Convulsionen etc., aus dem sie nicht mehr erwachen. Man gewinnt den Eindruck, dass es sich um einen Zustand handelt ähnlich dem der Cholämie, den wir nach lange bestehendem Stauungsicterus oder bei acuter gelber Leberatrophie zu sehen bekommen. Die Gifte wahrscheinlich vom Darm her eindringend durchbrechen den Schutzwall, überschwemmen den Organismus und rufen diese Zustände hervor,... Von der Natur dieser Gifte haben wir allerdings noch keine rechte Vorstellung,... Zu denken ist bis jetzt an Ammoniak, an die aromatischen Producte (Phenol, Scatol, Indol u.s.w.)... Stadelmann E. Die chronische Leberentzündung. In (Eds. von Leyden E & Klemperer F) Die deutsche Klinik am Eingange des XX. Jahrhunderts. Berlin: Urban & Schwarzenberg, 1905:529

19 Coma hepaticum - Pathogenese Intestinale Ammoniogenese Das germ free paradox Nance et al, Surgery 1971,

20 Coma hepaticum - Pathogenese Intestinale Ammoniogenese keimfreie Ratten normale Ratten d1 portocavale Anastomose portocavale Anastomose d2 Darmlavage Darmlavage d3 Hepatektomie Hepatektomie n=7 n=10 Leber devaskularisiert Leber devaskularisiert n=7 n=12 Schalm & Mey, Gastroenterology 1979, 7:

21 Coma hepaticum - Pathogenese Intestinale Ammoniogenese auch ohne Bakterien Überlebenszeit Ammonium arteriell Schalm & Mey, Gastroenterology 1979, 7:

22 Coma hepaticum und Ernährung Intestinale Ammoniogenese der Dünndarmmukosa Andere Organe Ar g Gl VKASc AS Al a Gl n Glc Al a Harnstoff N Verlust Gl n NH 3 N Retention Al a CO 2 NH 3 Gl n Ci tnukleotide Windmueller & Spaeth, Uptake and metabolism of plasma glutamine by the small intestine. J Biol Chem 1974, 249:

23 TIPS - Anatomie Zugang zur V. mes. sup. TIPS V.mes.sup.

24 Intestinale Ammoniumproduktion Untersuchungsanordnung enteral parenteral 0.27 g/kg/h Aminosäuren 175 kcal/h KH+Fett 0.27 g/kg/h Aminosäuren 175 kcal/h KH+Fett Duodenum i.v. Duodenum Plauth et al, Gut 2000, 46:

25 Enterale vs parenterale Ernährung Wirkung auf systemische Ammoniumlast bei Zirrhose Ammonium [µmol/l] AS Infusion 0.27 g kg -1 h enteral parenteral VMS Arterie [min] Plauth et al, Gut 2000, 46:

26 Coma hepaticum Pathogenese Toxine aus dem Intestinum Ammonium durch bakterielle Zersetzung von Eiweiß, Aminosäuren, Harnstoff andere Quellen Mercaptane aus dem bakteriellen Stoffwechsel von Methionin Kurzkettige Fettsäuren aus dem bakteriellen Abbau von mittelkettigen Fettsäuren und Zuckern Phenole Conn HO & Lieberthal MM. The Hepatic Coma Syndromes and Lactulose. Baltimore 1978

27 HE und Aminosäurenstoffwechsel Falsche Neurotransmitter Conn HO & Lieberthal MM. The Hepatic Coma Syndromes and Lactulose. Baltimore 1978

28 HE und Aminosäurenstoffwechsel VKAS, AAS und Transportsystem L Fischer JE & Baldessarini RJ, Lancet II, 1971:75

29 HE und Aminosäurenstoffwechsel Aromatische und verzweigtkettige Aminosäuren Plasma Aminosäurenmuster bei Zirrhose mit HE Rosen et al, Gastroenterology 1977, 72:483-7

30 Ammoniumdetoxifikation Verzweigtkettige Aminosäuren (VKAS) Val, Ile Muskelprotein Val, Ile Ketosäure Oxaloazetat Zitrat α-kg Glutamat + NH 3 Glutamin Leu KICA Muskelprotein Leu NH 3 Glutamin

31 Enzephalopathie - Eiweißintoleranz Vorteile durch VKAS Supplemente HE-Grad III II I III II I Protein [g/d] VKAS Woche Horst et al, Hepatology 1984, 4:

32 Coma hepaticum - Pathogenese Andere Pathogene aus dem Darm... GABA (γ-aminobuttersäure) und (endogene) Benzodiazepine Basile et al. Pharmacol Reviews 1991, 43:27-71

33 Coma hepaticum - Pathogenese... kommen und gehen GABA (γ-aminobuttersäure) und (endogene) Benzodiazepine Flumazenil Ferenci et al, Gastroenterology 1989, 96:

34 Hepatische Enzephalopathie Astrozytenschwellung bei Hyperammoniämie Astrozyt Axon Astrozyt Axon Gln NH 4 + Gln Gln Gln NH 4 + Gln Gln Gln Gln Gln Gln Glu NH 4 + NH 4 + Glu NH 4 + NH 4 + Synapse Glu Glu Synapse Glu Glu Rezeptor Rezeptor normal Hyperammoniämie Häussinger et al, Gastroenterology 1994, 107:

35 HE und Astrozytenschwellung Cerebrale MR Spektroskopie MR Protonenspektroskopie Sundermann H, Dissertation, Charité Berlin, 2009

36 HE und Astrozytenschwellung Fleischintoxication in der cerebralen MR Spektroskopie Abnahme von myo-inositol als intrazellulärem Osmolyt zu Kompensation des intrazellulären Glutaminanstiegs Zirrhose Gesund vs Zirrhose vor u. nach enteraler Ernährung Sundermann H. Dissertation. Charité Berlin, 2009

37 Hepatische Enzephalopathie Hypothetische Pathogenese Neurotoxine (Ammoniak) Zytokine, Benzodiazepine, Hyponatriämie, Aminosäuren-Imbalanz Astrozyten-Schwellung Astroglia-Dysfunktion Neurotransmissionsstörung Häussinger et al, Gastroenterology 1994, 107: Hepatische Enzephalopathie

38 Hepatische Enzephalopathie Rationale Therapieansätze VKAS, OA Lactulose Antibiotika Flumazenil Neurotoxine (Ammoniak) Zytokine, Benzodiazepine, Hyponatriämie, Aminosäuren-Imbalanz Astrozyten-Schwellung Volumentherapie verzweigtkettige AS (VKAS) Astroglia-Dysfunktion Neurotransmissionsstörung Osmotherapie Hepatische Enzephalopathie

39 Leberzirrhose und Ernährung Eiweiss-Energie-Mangelernährung Die Kranken halten sich lange auf gutem Ernährungszustande, erst wenn, meist beim Einsetzen starker Beschwerden von Seiten des Tractus gastrointestinalis, die Nahrungsaufnahme sinkt, magern sie ab. Solche Kranke nehmen dann äusserst wenig Nahrung zu sich. v. Noorden fand in drei schweren Fällen eine Zufuhr von 10, 14, 19 Kalorien pro Tag (gegen der normalen Menschen). Da ist es nicht wunderbar, dass die Kranken stark und rasch abmagern und die Ausscheidung von Harnstoff und Chlornatrium im Harne äusserst gering ist. Stadelmann E. Ernährungstherapie bei Leberkrankheiten. In (Eds. von Leyden E & Klemperer G). Handbuch der Ernährungstherapie und Diätetik Leipzig: Thieme, 1903:142

40 Leberzirrhose Körperzusammensetzung - Eiweißmangel gemessen Norm berechnet Peng et al, Am J Clin Nutr 2007, 85:

41 Enzephalopathie und Ernährung Welche Diät? Die Franzosen haben als ideale Diät bei Lebercirrhose eine Vegetarianerdiät gepriesen und praktisch verordnet. Der leitende Gesichtspunkt war der, dass bei Anwendung derselben die Bildung von Toxinen (aus dem Fleische) unterdrückt und die Durchführung der schon oben erwähnten Darmantisepsis erleichtert werde. Stadelmann E. Ernährungstherapie bei Leberkrankheiten. In (Eds. von Leyden E & Klemperer G) Handbuch der Ernährungstherapie und Diätetik. Leipzig: Thieme, 1903:144

42 Coma hepaticum nach GI Blutung Enzephalopathie durch Eiweiß Conn HO, 1978 Eiweiße haben eine unterschiedliche Potenz zur Auslösung einer HE Hierarchie der Proteine der alten Kliniker: Blut > Fleisch > Fisch > Milchprodukte > Pflanzeneiweiß van Berlo et al, Hepatology 1989, 10: Tiermodell: Katheterisiertes Schwein Simulation obere GI-Blutung durch Blutfütterung: Plasmaspiegel von Ammonium und Harnstoff steigen doppelt so stark wie nach isonitrogener Standardfütterung Plasmaspiegel von Isoleuzin fallen Hämoglobinmolekül enthält kein Isoleuzin Albumin enthält nur 1 Isoleuzin pro Molekül

43 Coma hepaticum nach GI Blutung Hypothese der Isoleuzin Imbalanz Olde Damink, Dejong, Deutz, van Berlo & Soeters, Medical Hypotheses 1999, 52: Upper gastrointestinal bleeding: an ammoniagenic and catabolic event due to the total absence of isoleucine in the haemoglobin molecule Obere GI-Blutung Absorption von Eiweiß minderen biologischen Werts Isoleuzin intestinale Eiweißsynthese portale NH 3, Aminosäuren Ammoniogenese Ureagenese HE Eiweißkatabolie Leuzin, Valin VKAS-Antagonismus Isoleuzin in Geweben Eiweißsynthese in Geweben

44 Eiweißstoffwechsel nach GI Blutung Therapie mit Isoleuzin = Pharmakonutrition NaCl 0.9% Isoleuzin Leber Muskel Olde Damink et al, Hepatology 2007, 45:

45 Enterale Ernährung Historisches Klemperer G. Über künstliche Nährpräparate. In (Eds. von Leyden E, Klemperer G) Handbuch der Ernährungstherapie und Diätetik. Leipzig: Thieme, 1903:

46 Enterale Ernährung Historisches Tabellarischer Vergleich des Nähr- und Geldwertes der Eiweiss-Nährpräparate Klemperer G. Über künstliche Nährpräparate. In (Eds. von Leyden E, Klemperer G) Handbuch der Ernährungstherapie und Diätetik. Leipzig: Thieme, 1903:

47 Enterale Ernährung Historisches Aus dieser Tabelle erhellt einerseits, wie teuer die bessere Verdaulichkeit dieser Nährpräparate bezahlt wird, andererseits zeigt sie die Willkürlichkeit der Preisfestsetzung, die in gar keinem Verhältnis zu dem Nährwert steht. Klemperer G. Über künstliche Nährpräparate. In (Eds. von Leyden E, Klemperer G) Handbuch der Ernährungstherapie und Diätetik. Leipzig: Thieme, 1903:

48 Orale Zusatznahrung bei Zirrhose Verbesserung des Eiweißstatus durch Spätmahlzeit Zusatznahrung 09:00 19:00 h Zusatznahrung 21:00 07:00 h Gesamtkörper- Eiweiß (kg) Plank et al, Hepatology 2008, 48: Monate nach Beginn der Ernährungstherapie

49 Hepatische Enzephalopathie Eiweißrestriktion nicht vorteilhaft! Enzephalopathie Grad Eiweißrestriktion keine Eiweißrestriktion 0 Tag 0 Tag 7 Tag 14 Córdoba et al, J Hepatol 2004, 41:38-43

50 Enzephalopathie - Eiweißintoleranz Vorteile durch VKAS Supplemente HE-Grad III II I III II I Protein [g/d] VKAS Woche Horst et al, Hepatology 1984, 4:

51 VKAS bei Leberzirrhose ESPEN Empfehlungen 2006 How should enteral nutrition be delivered? -which formula? Polymeric enteral formulas (sip feed or tube formula) are generally recommended. Diets with a high energy density are preferable in ascites patients for reasons of fluid balance (C). In case of hepatic encephalopathy arising during recommended protein intake the nitrogen intake goal can be achieved by using BCAA-enriched formulas (A). Oral BCAA supplementation may improve clinical outcome in advanced cirrhosis (B). Plauth M., et al., Clin Nutr 2006, 25:

52 VKAS bei Leberzirrhose ESPEN Empfehlungen 2006 How should enteral nutrition be delivered? -which formula? Polymeric enteral formulas (sip feed or tube formula) are generally recommended. Diets with a high energy density are preferable in ascites patients for reasons of fluid balance (C). In case of hepatic encephalopathy arising during recommended protein intake the nitrogen intake goal can be achieved by using BCAA-enriched formulas (A). Oral BCAA supplementation may improve clinical outcome in advanced cirrhosis (B). Plauth M., et al., Clin Nutr 2006, 25:

53 Coma hepaticum Lebensweise und Ernährung in der Primärprophylaxe Am häufigsten wird die Lebercirrhose durch Schnaps erzeugt und besonders charakteristisch ist die nicht unerhebliche in der Literatur verzeichnete Zahl von schnapstrinkenden Kindern mit hypertrophischer Lebercirrhose, die grösstentheils lediglich durch die maasslose Unvernunft von Eltern und Angehörigen zu Potatoren künstlich herangezogen wurden. Trotz überreichlichen Schnapsgenusses und massenhaften Auftretens von atrophischer Lebercirrhose hier in Berlin ist das Auftreten von hypertrophischer Lebercirrhose doch recht selten. Stadelmann E. Die chronische Leberentzündung. In (Eds. von Leyden E & Klemperer F) Die deutsche Klinik am Eingange des XX. Jahrhunderts. Berlin: Urban & Schwarzenberg, 1905:521

54 Coma hepaticum Von der Fleischintoxication zur Astrozytenschwellung... waren wir überall bestrebt auseinanderzusetzen, dass sie (die Ernährungstherapie) in der Regel einen integrierenden Teil des gesamten Heilplans ausmacht, und im Verein mit den anderen Methoden ausgeübt wird. Die Therapie der Klinik basiert heutzutage nicht mehr auf einer einzelnen bestimmten Heilmethode, wir nehmen heute das Gute, d.h. das, was den Kranken gut tut, überall her, wo wir es finden, sobald die exakte Prüfung seinen Wert erkannt hat Ernst Victor v. Leyden, Berlin 1897 Vorwort zur ersten Ausgabe seines Handbuchs der Ernährungstherapie und Diätetik

55 Coma hepaticum Von der Fleischintoxication zur Astrozytenschwellung Mein Dank an Dr. Tatjana Schütz Dr. Ilse-Lore Nöldeke Prof. Dr. Matthias Pirlich Dr. Britta Schneider Dr. Anne Eve Roske Dr. Frank Neuwirth Dr. Armin Raible Dr. Deborah Buckendahl Dr. Jens-Uwe Jetschmann Dr. Klaus Walldorf Dr. Tina Schmidt-Marttila Dr. Hendrike Sundermann Prof. Dr. Herbert Lochs Prof. Dr. Eick-Hartwig Egberts Prof. Dr. Franz Hartmann Prof. Dr. Erich Roth Prof. Dr. Peter Fürst