Nichtinvasive Leberfibrose - bestimmung M.J. Bahr Medizinische Klinik, Sana Kliniken Lübeck GmbH

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1 Schattauer Nichtinvasive Leberfibrose - bestimmung M.J. Bahr Medizinische Klinik, Sana Kliniken Lübeck GmbH Schlüsselwörter Leberfibrose, nichtinvasiv, Staging, Leberbiopsie Zusammenfassung Neben der ätiologischen Zuordnung und der Aktivität spielt das Krankheitsstadium eine wesentliche Rolle zur prognostischen Beurteilung von Lebererkrankungen. Dieses ist bei chronischen Lebererkrankungen durch eine progrediente Fibrose bis hin zur Leberzirrhose definiert. Diagnostisch stellt die Leberbiopsie den Goldstandard zur Evaluation des Fibrosestadiums dar. Sie ist allerdings durch ihre Invasivität aber auch durch ein Sampling-Error limitiert. Daher wurde schon lange nach nichtinvasiven Parametern zur einfachen aber präzisen Bestimmung des Leberfibrosestadiums gesucht. Die üblichen Laborwerte zeigen Fibrose erst in den weit fortgeschrittenen Stadien an. Es konnten jedoch durch Kombination verschiedener Parameter Scores entwickelt werden, die eine höhere Präzision aufweisen. Parallel wurden Parameter des Bindegewebsstoffwechsels evaluiert. Auch hier zeigt sich, dass nur multiparametrische Scores eine hinreichende Genauigkeit in der Fibrosedetektion ermöglichen. Ein neuer und komplett anderer Ansatz ist die Bestimmung der Lebersteifheit mittels transienter Elastografie. Dieses Verfahren weist vor allem in höheren Fibrosestadien eine gute diagnostische Genauigkeit auf. Korrespondenzadresse Priv.-Doz. Dr. Matthias J. Bahr Medizinische Klinik Sana Kliniken Lübeck GmbH Kronsforder Allee Lübeck Tel.: / Fax: / matthias.bahr@gmx.de Keywords Liver fibrosis, non-invasive, staging, liver biopsy Summary Besides etiology and grading of disease activity, staging is central to the evaluation of the prognosis of liver disease. In chronic liver disease, stage is defined by progressive fibrosis and eventually liver cirrhosis. Currently, liver biopsy is the diagnostic gold standard to evaluate liver fibrosis. However, biopsy is limited by its invasiveness and a considerable sampling error. This led to a search for simple but precise noninvasive parameters for the staging of liver fibrosis. Standard clinical chemistry does not reliably detect liver fibrosis apart from the very late stages. However, scores using combinations of standard parameters were of higher diagnostic power. In addition, parameters of connective tissue metabolism were evaluated. Again, only the use of multiparametric scores turned out to be of sufficient diagnostic validity. A more recent and different approach is the determination of liver stiffness using transient elastography. This method detects fibrosis with high precision especially in the higher stages. Non-invasive evaluation of liver fibrosis Med Welt 2009; 60: Die Evaluation des Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung umfasst drei Hauptbereiche: (a) die Klärung der Ätiologie, (b) die Bewertung der Krankheitsaktivität und schließlich (c) die Dokumentation des Krankheitsstadiums. Sowohl die Ermittlung der Ätiologie als auch Einschätzung der Krankheitsaktivität gelingen mit den zur Verfügung stehenden nichtinvasiven Labor- und bildgebenden Verfahren in den meisten Fällen hinreichend gut, sodass diesbezüglich eher selten auf eine Leberbiopsie zurückgegriffen werden muss. Die größte diagnostische Herausforderung besteht in der korrekten Einschätzung des Stadiums der Lebererkrankung, das sich histologisch als zunehmende Fibrosierung des Organs und im Endstadium als Leberzirrhose äußert. Das klinische Bild des Patienten ist in den meisten Fällen wenig hilfreich, da chronische Lebererkrankungen häufig bis in die Endstadien hinein symptomarm bis symptomfrei verlaufen. Und selbst bei Auftreten unspezifischer Symptome wie Abgeschlagenheit oder eingeschränkter Leistungsfähigkeit zeigen diese keine enge Korrelation zum Krankheitsstadium. Auch im Stadium der Leberzirrhose kann Symptomfreiheit bei gleichzeitig unauffälligen Standardlaborparametern vorliegen. Wenn allerdings die typischen Hautzeichen einer chronischen Lebererkrankung vorliegen, spricht dies für ein fortgeschrittenes Fibrosestadium (25). Die rechtzeitige Identifikation von Patienten, die einen progredienten Verlauf aufweisen und in Gefahr stehen, eine Leberzirrhose mit irreversibler Schädigung des Organs zu entwickeln, ist von besonderer Bedeutung. Hiervon hängt bei vielen Ätiologien die Indikationsstellung und Intensität der therapeutischen Strategie ab. Angesichts der teils beträchtlichen Nebenwirkungen und Kosten einiger Therapieverfahren, ist eine korrekte Indikationsstellung unbedingt zu fordern. Auch die Überwachungskonzepte chronisch leberkranker Patienten sind stadienabhängig (zum Beispiel Varizen-, HCC-Screening bei Leber- Med Welt 5 6/2009

2 138 M.J. Bahr: Nichtinvasive Leberfibrosebestimmung zirrhose). Schließlich ist die Information zum Krankheitsstadium und damit zur Prognose der Lebererkrankung eine wesentliche Information für den betroffenen Patienten. Diese Punkte zeigen die Bedeutung des genauen Stagings chronischer Lebererkrankungen. Leberbiopsie zur Fibrose einschätzung ein Goldstandard mit Einschränkungen Die Stadieneinteilung chronischer Lebererkrankungen basiert auf der progredienten Ablagerung fibrotischer Matrix im Laufe des Krankheitsprozesses (10). Aber nicht nur die reine Menge der Extrazellularmatrix nimmt zu. Auch die qualitative Zusammensetzung und räumliche Verteilung innerhalb der Leber unterliegen einer beträchtlichen Modifikation. Das Stadium der Leberzirrhose ist dann zusätzlich durch Kompensationsprozesse gekennzeichnet, durch die der vorangegangene Schaden partiell ausgeglichen wird. Dazu gehören Regeneratknoten und damit verbunden eine Veränderung der anatomischen Struktur im Bereich der hepatischen Mikrovaskularisation und kleinen Gallenwege. Da diese Charakteristika primär histologischer Natur sind, stellt die Histopathologie den Goldstandard in der Beurteilung des Krankheitsstadiums chronischer Lebererkrankungen dar (13). Praktische Limitierungen findet dieser Goldstandard allerdings durch zwei Faktoren: Erstens sind histopathologische Einschätzungen qualitativer oder höchstens semiquantitativer Natur; zweitens bezieht sich die Evaluation immer auf ein begrenztes Areal und nicht auf die gesamte Leber (eine typische Leberbiopsieprobe entspricht zirka 1/50000 der gesamten Leber). Dies führt in der klinischen Routine zu einer nicht unerheblichen Variabilität in der Aussagekraft von Leberhistologien. Zur Standardisierung der pathologischen Bewertung und um von individuell gefärbten Einschätzungen hin zu semiquantitativen Aussagen zu kommen, wurden verschiedene histologische Scoring-Systeme für Leberbiopsien vorgeschlagen. Diese bewerten die entzündliche Aktivität (gesamt oder in Partialbereichen) und den fibrotischen Umbau des Organs. Am gebräuchlichsten sind (a) der Ishak-Score, der im Rahmen einer internationalen Arbeitsgruppe aus dem Knodell-Score entwickelt wurde, (b) der METAVIR-Score, der vor allem in Frankreich weite Verbreitung gefunden hat und (c) der Desmet/Scheuer- Score, der in Deutschland auch wegen seiner Einfachheit für die tägliche pathologische Praxis außerhalb von Studien empfohlen wird (5, 7, 17, 30). Nach Einführung der histologischen Fibrosescores zeigte sich, dass die Variabilität des Fibrosestagings beträchtlich ist. Dem liegen verschiedene Faktoren zu Grunde: einerseits die intra- und interindividuellen Varianzen der beteiligten Pathologen sowie andererseits die begrenzte Repräsentativität des Gewebes, die wesentlich von der Größe der Gewebeprobe abhängt. So ergab eine dreifache Punktion der Leber mit derselben Nadeleintrittsstelle nur bei der Hälfte der Patienten mit nachgewiesener Zirrhose ein übereinstimmendes Ergebnis in allen 3 Proben (22). Eine systematische Untersuchung großer, operativ gewonnener Leberresektate zeigte, dass bei einer Biopsielänge von 15 mm eine Rate an falsch klassifizierten Präparaten von zirka 35% zu erwarten ist, während bei einer Biopsielänge von 25 mm nur noch ein Viertel falsch zugeordnet wird (4). In einer Evaluation von Serumfibrosemarkern war die Korrelation zwischen den Serummarkern und den einzelnen beteiligten Referenzpathologen höher als die Korrelation der Pathologen untereinander, was die Bedeutung der Untersucherabhängigkeit in der Beurteilung von Leberbiopsien hervorhebt (28). Aktuell führt die methodische Limitierung der Leberhistologie dazu, dass in der Bewertung nichtinvasiver Fibrosemarker häufig nur AUC-Werte zwischen 0,80 und 0,90 erreicht werden können (24). Neben der eingeschränkten Genauigkeit der Leberhistologie in der klinischen Routine, stellt sich auch das Problem der Komplikationsrate während der Biopsiegewinnung. Diese reicht von postinterventionellen Schmerzen (bis zu 30% der Patienten) über klinisch relevante Blutungen (um 0,2%) bis hin zu Todesfällen (um 0,01%). Insgesamt besteht also ein relevanter Bedarf, die Leberbiopsie durch einen nichtinvasiven und damit komplikationsarmen aber gleichzeitig quantitativen Ansatz zu ersetzen, der eine höhere Reproduzierbarkeit aufweist. Standardlaborparameter zur Einschätzung des Fibrosestadiums Hinweise auf einen fibrotischen Umbau der Leber lassen sich bereits aus den Routinelaborparametern gewinnen. Mit zunehmender Fibrose sinkt die hepatische GPT-Expression, sodass sich der GPT/GOT-Quotient (DeRitis-Quotient) zu Gunsten der GOT verschiebt. Vorwiegend im Rahmen entzündlicher Lebererkrankungen (AIH, HCV, HBV) ist dies ein Hinweis auf einen fortgeschrittenen Leberumbau. Als weitere nicht leberspezifische Parameter verändern sich auch die Thrombozytenkonzentration (Thrombopenie) und die γ-globulin-fraktion in der Serumelektrophorese (Hypergammaglobulinämie). Gemein ist diesen Parametern, dass sie sich erstens nur im Rahmen eines weit fortgeschrittenen fibrotischen Geschehens verändern und somit frühe Fibrosestadien nicht adäquat detektiert werden. Andererseits fehlen die benannten Veränderungen selbst bei einem substanziellen Anteil der Patienten mit Leberzirrhose, sodass bei normalen Laborwerten ein signifikanter Leberschaden nicht sicher ausgeschlossen werden kann. Zweitens muss eine Reihe von Differenzialdiagnosen erwogen werden, die ähnliche Laborveränderungen hervorrufen können (21). Alternativ bieten sich Parameter der metabolischen und Entgiftungsfunktion der Leber sowie der hepatischen Synthesefunktion an (zum Beispiel Bilirubin, Ammoniak, Albumin, Cholinesterase, Gerinnungsparameter). Hier finden sich signifikante Veränderungen in noch weiter fortgeschrittenen Stadien als bei den obigen Parametern. Somit sind die Standardlaborparameter wegen mangelnder Sensitivität und Spezifität nicht als adäquater Ersatz der Leberbiopsie geeignet. Allenfalls bei einem kleinen Teil der Patienten dienen sie dazu, eine fortschrittene Fibrose zu vermuten. Parameter des Bindegewebsstoffwechsels Seit den 1980er-Jahren wurde durch viele Arbeitsgruppen versucht, laborchemische Fibroseparameter zu etablieren, die direkt auf Komponenten des Bindegewebsstoffwechsels Med Welt 5 6/2009 Schattauer 2009

3 M.J. Bahr: Nichtinvasive Leberfibrosebestimmung 139 basieren, darunter Produkte von Kollagensynthese oder -abbau, Glykoproteine und Proteoglykane der Extrazellularmatrix sowie matrixmodifizierende Enzyme und deren Inhibitoren (21). Die bekanntesten Fibrosemarker, die diesen Studien entstammen sind Hyaluronsäure, das N-terminale Prokollagen-III-Peptid (P III NP) und Tissue-Inhibitor-of-Metalloproteinases 1 (TIMP-1). Assays für diese Parameter werden auch kommerziell angeboten. Ein Problem, das sich im Rahmen der Studien herauskristallisierte war, dass die Bindegewebsparameter neben einer Korrelation zur Menge des abgelagerten Bindegewebes (Fibrose) auch eine Korrelation zur Neubildung von Bindegewebe (Fibrogenese) aufwiesen. Somit zeigen viele dieser Parameter sowohl eine Korrelation zum Stadium der Erkrankung als auch zur Krankheitsaktivität, was die Spezifität ihrer Aussage einschränkt. Die Studien zu diesen Markern sind zahlreich. Allein für die chronische Hepatitis C sind mehr als 25 Studien publiziert (12). Auf Grund von methodischen Mängeln in den Studien, der fehlenden Standardisierung der verwendeten Assays, der begrenzten Präzision des Goldstandards Leberbiopsie und nicht zuletzt auf Grund der eingeschränkten Spezifität der Marker, haben sich diese nie in der klinischen Praxis durchsetzen können. Von den benannten Bindegewebsparametern weist die Hyaluronsäure die beste Spezifität und Sensitivität auf. Allerdings ist eine sichere Zuordnung zu einem Fibrosestadium mittels dieses Markers nicht möglich, sodass der Gewinn für die klinische Praxis gering ist. Komplexe Scores Da individuelle Parameter nie die für die klinische Praxis erforderliche Sensitivität und Spezifität erreichten, wurde versucht, durch Kombination verschiedener Einzelparameter Scores zu entwickeln, die eine bessere Voraussagekraft haben. Zur Entwicklung dieser Scores wurden sowohl Standardlaborparameter als auch diverse spezielle Parameter verwendet, was dazu geführt hat, dass mittlerweile multiple konkurrierende Score- Systeme verfügbar sind ( Tab. 1). a) b) Abb. 1 Fibrose-Staging mittels des Forns-Scores bei chronischer Hepatitis C. (a) Formel zur Berechung des Scores, (b) Ergebnisse bezüglich des Vorliegens einer signifikanten Fibrose anhand zweier Cut-Off-Werte. Angegeben sind die Anteile an Patienten, die einer bestimmten Fibroseklasse zugeordnet werden können. Damit sind zirka die Hälfte der Patienten mit hoher Sensitivität und Spezifität zu klassifizieren (9). APRI und Forns-Score Scores, die ausschließlich mit Routinelaborparametern auskommen, sind der AST-to- Platelet-Ratio-Index (APRI) und der Forns- Score (9, 32). Sie wurden primär an Patienten mit Hepatitis C evaluiert. Bei APRI handelt es um den Quotienten aus GOT und Thrombozyten. Er wurde evaluiert, um einen auch am Krankenbett leicht berechenbaren Index zum Fibrosestadium zu haben. Demgegenüber basiert der Forns-Score auf dem Ergebnis einer logistischen Regressionsanalyse. Er vereint 4 Parameter in einer komplexen Formel und ist nur mittels eines Rechners kalkulierbar. Abbildung 1 demonstriert am Beispiel des Forns-Score ein Problem, dass derzeit für alle nichtinvasiven Verfahren gilt: Wenn hinreichend hohe Sensitivitäten und Spezifitäten erreicht werden sollen, ist es nicht möglich, sämtliche Patienten zu klassifizieren, sondern es verbleibt immer ein Rest, der nicht sicher einzuordnen ist. Wie groß dieser Rest ist, hängt dabei vom betreuten Patientenkollektiv ab. Er beträgt für Hepatitis-C-Patienten beim Forns-Score zirka 50%. Somit bieten bereits Scores aus ubiquitär verfügbaren Parametern die Möglichkeit, einen substanziellen Anteil der Patienten bestimmter Ätiologien ohne Leberbiopsie hinreichend exakt zu klassifizieren. FibroTest Die Einbeziehung weiterer Parameter jenseits des üblichen Standardlabors eröffnete die Entwicklung noch präziserer Scores. Der FibroTest basiert auf 7 Parametern ( Tab. 1). Dabei wurden allerdings keine Parameter herangezogen, die dem Bindegewebsstoffwechsel direkt entstammen (16). Der FibroTest ist der am besten evaluierte nichtinvasive Laborscore der Leberfibrose. Ursprünglich wurde er für die Hepatitis C entwickelt, dann aber für weitere Indikationen validiert (beispielsweise Hepatitis B, alkoholische Lebererkrankung, Fettleber). Auch die methodischen Einzelfragen wie der Standardisierung und Variabilität der Parameter sowie der Einfluss äußerer Faktoren wurden ausführlich und hinreichend untersucht. Vor allem in Frankreich hat der FibroTest weite Verbreitung gefunden und wurde bereits an einer sechsstelligen Zahl von Patienten klinisch eingesetzt (27). Es liegen mehr als 30 bioptisch kontrollierte Untersuchungen vor, die ihrerseits bereits Eingang in mindestens 3 Metaanalysen gefunden haben. In der aktuellsten und umfassendsten Metaanalyse wurden die Daten von gut 6000 Patienten ausgewertet (27). Zur Detektion einer signifikanten Fibrose zeigt sich in der ROC-Analyse ein AUC-Wert von 0,84. Die diagnostische Genauigkeit war bei den verschiedenen Ätiologien nicht signifikant unterschiedlich. Das Schattauer 2009 Med Welt 5 6/2009

4 140 M.J. Bahr: Nichtinvasive Leberfibrosebestimmung kommt der theoretischen Grenze bei Nutzung der Biopsie als Kontrolle schon sehr nahe und zeigt das der FibroTest zum nichtinvasiven Fibrosestaging geeignet ist. European-Liver- Fibrosis-(ELF)-Score Für die Entwicklung des ELF-Scores wurden gezielt Parameter des Bindegewebsstoffwechsels evaluiert (28). Aus diesen wurden dann Hyaluronsäure, TIMP-1 und P III NP sowie das Alter als signifikante und unabhängige Prädiktoren des Fibrosestadiums ausgewählt. Die initiale Studie war ätiologieübergreifend und somit nicht auf bestimmte Lebererkrankungen beschränkt. Bestätigungsstudien haben die Wertigkeit des Scores bei definierten Ätiologien (NAFLD, PBC) und auch im pädiatrischen Bereich teils eindrucksvoll bestätigt. Die berichteten AUC in der ROC-Analyse lagen dabei zwischen 0,8 und 0,9. Der ELF- Score ist einer der wenigen Fibrose-Scores, deren Bedeutung neben der Korrelation zur Histologie auch für die Vorhersage klinischer Ereignisse evaluiert wurde. In einer Kohorte von PBC-Patienten wurde dabei eine signifikant bessere langfristige Vorhersagekraft für den ELF-Score im Vergleich zum Mayo- R-Score gefunden (23). Gerade die Vorhersage für klinische Ereignisse zeigt das Potenzial des ELF-Scores, der wie der FibroTest an die Grenzen des Goldstandards herankommt. Weitere Scores Tabelle 1 zeigt weitere Scores, die teils für bestimmte Ätiologien teils als allgemeine Fibrose-Scores entwickelt wurden. Obwohl die Datenlage noch begrenzt ist, scheint vor allem Fibrometer-Score ein hohes Vorhersagepotenzial für fibrotische Leberveränderungen aufzuweisen (6). Eine kürzlich publizierte große Vergleichsstudie verschiedener Markerprofile zeigte ein signifikant besseres Abschneiden und eine geringere Variabilität von Fibrometer im Vergleich zum FibroTest (20). Für den Bereich der nichtalkoholischen Fettleber einschließlich der Fettleberhepatitis hat sich gezeigt, dass Parameter, die mit der Ausprägung des metabolischen Syndroms korrelieren, auch signifikant die Präsenz fibrotischer Leberveränderungen voraussagen (zum Beispiel BMI, Insulin-Resistenz, Diabetes mellitus) (2, 14). Daher können für die Fettleber wahrscheinlich auch ätiologiespezifische Scores verwendet werden. Ein Vorteil gegenüber den allgemeinen Fibrosescores lässt sich aber momentan nicht erkennen, sodass sie sich in der klinischen Routine wahrscheinlich eher nicht durchsetzen werden. Transiente Elastografie der Leber (FibroScan ) Als Alternative zu den klinisch-chemischen Laborverfahren wurde ein physikalisches Verfahren zur Fibrosedetektion etabliert: die transiente Elastografie. Da die Leber mit zunehmender Fibrose eine steifere Konsistenz bekommt, steigt die Leitungsgeschwindigkeit für Schallwellen. Im Rahmen der transienten Elastografie wird die Leber einer mechanischen 50-Hz-Welle ausgesetzt. Die Eindringgeschwindigkeit in die Leber wird dann mittels Ultraschall gemessen und in einen Elastizitätswert umgerechnet (29). Der ge- Tab. 1 Scores zur nichtinvasiven Einschätzung des Fibrosestadiums chronischer Lebererkrankungen (1, 2, 6, 8, 9, 14, 16, 18, 19, 26, 28, 31, 32) Name Parameter Ätiologie Publikation FibroTest α 2 -Makroglobulin, Haptoglobin, Bilirubin, divers Imbert-Bismuth F et al., Lancet 2001 γ-gt, Apolipoprotein A1, Alter, Geschlecht Forns-Index Thrombozyten, GGT, Cholesterin, Alter HCV Forns X et al. Hepatology 2002 AST-to-Platelet-Ratio-Index (APRI) Thrombozyten, GOT HCV Wai CT et al. Hepatology 2003 FIBROSpect II Hyaluronsäure, TIMP-1, α 2 -Makroglobulin HCV Patel K et al. J Hepatol 2004 European-Liver-Fibrosis-(ELF)-Score Hyaluronsäure, TIMP-1, P III NP, Alter divers Rosenberg WM et al. Gastroenterology 2004 SHASTA Hyaluronsäure, Albumin, GOT HCV/HIV Kelleher TB et al. J Hepatol 2005 Hepascore Hyaluronsäure, α 2 -Makroglobulin, Bilirubin, HCV Adams LA et al. Clin Chem 2005 γ-gt, Alter, Geschlecht GUCI-Score Thrombozyten, GOT, Quick HCV Islam S et al. Scand J Gastroenterol 2005 Fibrometer Hyaluronsäure, Apolipoprotein A1, Bilirubin, divers Cales P et al. Hepatology 2005 α 2 -Makroglobulin, Quick, γ-gt, Thrombozyten FIB-4 Thrombozyten, GOT, GPT, Alter HCV/HIV Sterling RK et al. Hepatology 2006 NAFLD-Fibrosis-Score Thrombozyten, Albumin, GOT/GPT-Quotient, NAFLD Angulo P et al. Hepatology 2007 BMI, Hyperglykämie, Alter BARD-Score BMI, GOT/GPT-Quotient, Diabetes mellitus NAFLD Harrison SA et al. Gut 2008 PBC-Score Hyaluronsäure, P III NP, Gallensäuren, GOT PBC Färkkilä M et al. Liver Int 2008 Abkürzungen: HCV, chronische Hepatitis C; HCV/HIV, Koinfektion von HCV und HIV; NAFLD, nichtalkoholische Fettleber; PBC, primär biliäre Zirrhose Med Welt 5 6/2009 Schattauer 2009

5 141 messene Bereich entspricht einem Zylinder von 4 x 1 cm. Die transiente Elastografie wurde initial an Patienten mit chronischer Hepatitis C validiert. Die Ergebnisse wurden dann in umfangreichen Studien auch für Hepatitis B, Leberverfettung, cholestatische Lebererkrankungen sowie für toxische und metabolische Leberschäden bestätigt. Methodische Arbeiten zeigen eine exzellente Reproduzierbarkeit der Messungen. Allerdings können akute Lebererkrankungen auch zu einer Verminderung der Leberelastizität führen, sodass bei hoher Krankheitsaktivität das Fibrosestadium überschätzt werden kann (3). Weitere Einschränkungen ergeben sich bei Aszites oder ausgeprägter Adipositas. Dann ist das Verfahren technisch nicht durchführbar. Die vorliegenden Studien zur transienten Elastografie wurden in einer Metaanalyse zusammengefasst (11). Die AUC-Werte der ROC- Analyse lagen dabei je nach detekiertem Fibrosestadium zwischen 0,84 und 0,94. Der guten Datenlage bezüglich der diagnostischen Potenz der transienten Elastografie stehen die hohen Investitionen für diese Methode gegenüber, die eine Verbreitung über spezialisierte Zentren hinaus bisher verhindert hat. Zusammenfassende Bewertung Dem unzweifelbar hohen Bedarf an einer zuverlässigen nichtinvasiven Methode zum Fibrosestaging bei chronischen Lebererkrankungen steht heute ein weites Spektrum verschiedener Labormethoden und weiterer Verfahren gegenüber, von denen keines bisher den bestehenden Goldstandard der Leberbiopsie ersetzt hat. Dies liegt auch an der Variabilität der histologischen Beurteilung selbst, die sich für die Evaluation der nichtinvasiven Verfahren als erschwerend erwiesen hat. Trotzdem konnte gezeigt werden, dass bereits durch Scores auf dem Boden von Standardlaborparametern ein substanzieller Anteil von Patienten hinreichend genau beurteilt werden kann. Die Scores auf dem Boden speziell etablierter Laborparameter erreichen in ihrer diagnostischen Aussagekraft die Grenze, die von der Variabilität der Histologie gesetzt wird, sodass es im Moment nicht Fazit für die Praxis Die Bestimmung des Fibrosestadiums gehört als fester Bestandteil zur Evaluation chronischer Lebererkrankungen. Obwohl die histologische Beurteilung mittels Leberbiopsie derzeit noch den Goldstandard darstellt, zeigen die Daten zu nichtinvasiven Verfahren sowohl Labor-Scores als auch transiente Elastografie, dass die Leberbiopsie in vielen Fällen bereits jetzt ersetzt werden kann. Ob nichtinvasive Verfahren der Leberbiopsie möglicherweise sogar überlegen sind, kann erst durch Endpunktstudien geklärt werden, die derzeit bereits laufen. möglich ist, hier eine klare Präferenz für einen bestimmten Score zu setzen. Interessanterweise liegen aber bereits die ersten Daten vor, in denen die Histologie als Goldstandard durch klinische Endpunkte ersetzt wurde und die die Potenz der nichtinvasiven Scores bestätigen. Trotz der hohen Investitionskosten hat die transiente Elastografie bereits weite Verbreitung innerhalb der großen hepatologischen Zentren erfahren. Sie ist in ihrer Aussagekraft den Laborscores mindestens ebenbürtig. Als interessante Entwicklung wurde kürzlich über Übertragung der Elastizitätsmessung auf die Magnet-Resonanz-Tomografie berichtet (15). Die ersten Ergebnisse sind sehr vielversprechend und scheinen die sonografische Methode möglicherweise überflügeln zu können. Interessenkonflikte Beratertätigkeit für icur und Siemens Healthcare Diagnostics Literatur 1. Adams LA et al. Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection. Clin Chem 2005; 51: Angulo P et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007; 45: Arena U et al. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography. Hepatology 2008; 47: Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38: Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1996; 24: Schattauer 2009 Med Welt 5 6/2009

6 142 M.J. Bahr: Nichtinvasive Leberfibrosebestimmung 6. Cales P et al. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis. Hepatology 2005; 42: Desmet VJ et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994; 19: Färkkilä M et al. Serological markers for monitoring disease progression in noncirrhotic primary biliary cirrhosis on ursodeoxycholic acid therapy. Liver Int 2008; 28: Forns X et al. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology 2002; 36: Friedman SL. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology 2008; 134: Friedrich-Rust M et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a metaanalysis. Gastroenterology 2008; 134: Gebo KA et al. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review. Hepatology 2002; 36: S161-S Guido M, Rugge M. Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis. Semin Liver Dis 2004; 24: Harrison SA et al. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut 2008; 57: Huwart L et al. Magnetic resonance elastography for the noninvasive staging of liver fibrosis. Gastroenterology 2008; 135: Imbert-Bismut F et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001; 357: Ishak K et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995; 22: Islam S et al. Cirrhosis in hepatitis C virus-infected patients can be excluded using an index of standard biochemical serum markers. Scand J Gastroenterol 2005; 40: Kelleher TB et al. Prediction of hepatic fibrosis in HIV/ HCV co-infected patients using serum fibrosis markers: the SHASTA index. J Hepatol 2005; 43: Leroy V et al. Diagnostic accuracy, reproducibility and robustness of fibrosis blood tests in chronic hepatitis C: a meta-analysis with individual data. Clin Biochem 2008; 41: Lichtinghagen R, Bahr MJ. Noninvasive diagnosis of fibrosis in chronic liver disease. Expert Rev Mol Diagn 2004; 4: Maharaj B et al. Sampling variability and its influence on the diagnostic yield of percutaneous needle biopsy of the liver. Lancet 1986; 1: Mayo MJ et al. Prediction of clinical outcomes in primary biliary cirrhosis by serum enhanced liver fibrosis assay. Hepatology 2008; 48: Mehta SH et al. Exceeding the limits of liver histology markers. J Hepatol 2009; 50: Niederau C et al. Cutaneous signs of liver disease: value for prognosis of severe fibrosis and cirrhosis. Liver Int 2008; 28: Patel K et al. Evaluation of a panel of non-invasive serum markers to differentiate mild from moderate-to-advanced liver fibrosis in chronic hepatitis C patients. J Hepatol 2004; 41: Poynard T et al. Meta-analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease. BMC Gastroenterol 2007; 7: Rosenberg WM et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterol 2004; 127: Sandrin L et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol 2003; 29: Schirmacher P et al. Bioptische Diagnostik der chronischen Hepatitis. Ergebnisse einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (DGP), der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und des Kompetenznetzes Hepatitis (HepNet). Pathologe 2004; 25: Sterling RK et al. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology 2006; 43: Wai CT et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38: Med Welt 5 6/2009 Schattauer 2009