Aufbereitung (Stand ) (Quelle: AMIS-Datenbank; Stoffname Carboplatin, Stand )

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1 Aufbereitung (Stand ) 1. a. Wirkstoff (INN) Carboplatin b. Zugelassene Arzneimittel (Quelle: AMIS-Datenbank; Stoffname Carboplatin, Stand ) Carbo-Pt Hexal: Hexal AG, Holzkirchen Carboplatin Hexal: Hexal AG, Holzkirchen Carboplatin-Gry: Gry-Pharma GmbH, Kirchzarten Carboplatin Mayne: Mayne Pharma (Deutschland) GmbH, Haar Carboplat: Bristol-Myers Squibb GmbH, München Carbomedac: medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh, Hamburg Carboplatin Cancernova: Cancernova GmbH onkologische Arzneimittel, Reute Onkopatin: Onkoworks GmbH, Haan CARBO-cell: cell Pharm GmbH, Hannover Carboplatin KL: Neocorp AG, Weilheim Carboplatin O.R.C.A.: EBEWE Pharma GmbH, Unterach Carboplatin Ebewe : EBEWE Pharma GmbH, Unterach Alphacarbo: EBEWE Pharma GmbH, Unterach Carboplatin Main: STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel Carboplatin Nidda: STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel Carbox: Medicopharm AG, Nussdorf am Inn HAEMATO-carb: HAEMATO-pharm Gesell. f. pharmazeutische Dienstleistungen und Präparate, Luckenwalde Zytax: ribosepharm GmbH, München Carboplatin DKO: Kohne Pharma GmbH, Haan Neocarbo: Neocorp AG, Weilheim Ribocarbo-L: ribosepharm GmbH, München Carboplat: MPA Pharma GmbH, Trittau Carboplatstad: STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel Carboplatin Stada: STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel 2. Indikation Palliative Chemotherapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC). 1

2 3. Epidemiologische Daten zur Indikation Nach wie vor führt das Bronchialkarzinom die Statistik bösartiger Tumoren bei Männern weltweit an. Bezüglich der Inzidenz steht es in der Bundesrepublik bei Männern an Platz 1, bei Frauen nach dem Mammakarzinom an Platz 2. Die Inzidenz ist 55 pro Bei beiden Geschlechtern ist es jedoch die häufigste Todesursache für Krebs verstarben in der Bundesrepublik Menschen (76% Männer, 24% Frauen) an einem Bronchialkarzinom. Die nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome machen ca % aller Bronchialkarzinome aus. 4. Zugelassene Arzneimittel für die Behandlung von NSCLC Für die folgenden Wirkstoffe sind Arzneimittel zur Behandlung von NSCLC zugelassen (Quelle: AMIS-Datenbank, Stand , Recherche durch Geschäftstelle des BfArM): 1. Cisplatin 2. Docetaxel 3. Etoposid 4. Gemcitabin 5. Ifosfamid 6. Mitomycin 7. Paclitaxel 8. Pemetrexed 9. Vindesin 10.Vinorelbin 5. Weitere Behandlungsstrategien/Outcome Eine Standardtherapie in der Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist momentan nicht definitiv festgelegt. Für den Patienten in gutem Allgemeinzustand wird heute eine platinbasierte Kombinationszweiertherapie empfohlen. International werden zwei Platin-Substanzen eingesetzt: Cisplatin, welches in der Bundesrepublik für die Behandlung des NSCLC zugelassen ist und Carboplatin, welches in der Bundesrepublik nicht für die Behandlung des NSCLC zugelassen ist. 6. Sonstige Angaben Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM, hat am Hersteller von Carboplatin angeschrieben. Cell Pharm und Stada haben am gemeinsam geantwortet, dass die Indikation durch ihre Zulassungen nicht abgedeckt sei und dass klinische Prüfungen von Ihnen nicht durchgeführt würden. Mit gleichem Schreiben überreichten sie eine Literaturrecherche zu klinischen Prüfungen mit Carboplatin beim NSCLC. Diese Literaturrecherche wurde neben der eigenen (s. Punkt 7) von der Arbeitsgruppe nach den unten genannten Kriterien ausgewertet und die relevanten Studien in die Auswertung übernommen. Weitere Antworten liegen dem Arbeitsausschuss nicht vor. 2

3 7. Recherche Datenbankanbieter: Medline, Embase recherchiert bei STN Datum der letzten Recherche: Suchwörter: NSCLC, Lung Cancer, Carboplatin, Cisplatin, Cisplatinum, Platinum, Platin, nicht neoadjuvant, nicht Radiotherapie 8. Auswahlkriterien für Studien: Randomisierte Phase III Studien, wie von den Autoren im Studientitel oder Studienbeschreibung angegeben, die bei gleichem Kombinationspartner (Zweierund Dreierkombinationen) einen direkten Vergleich von Carboplatin und Cisplatin erlauben. 9. Ergebnisse der Recherche Insgesamt gefundene Studien ( PUBMED + EMBASE) Ausgeschlossen (Phase-I, second-line, gemischt NSCLC/SCLC) n = Studien n = Studien Davon: Phase-III Studie (Anlagen 2a-g) n = 7 Studie 10. Studienextraktionsbögen Siehe Anlage 2a, Zatloukal P., et al., Lung Cancer (2003) 41: Anlage 2b, Klastersky J., et al., J Clin Oncol (1990) 8: Anlage 2c, Rosell R. et al., Annals of Oncology (2002) 13: Anlage 2d, Schiller J., et al., N Engl J Med (2002) 346: Anlage 2e, Paccagnella A., et al., Lung Cancer (2004) 43: Anlage 2f, Jelic S. et al., Lung Cancer (2001) 34: 1-13 Anlage 2g, Fossella F., et al., J. Clin. Oncol. (2003) 21:

4 11. Bewertung Fragestellung der wissenschaftlichen Bewertung ist der Stellenwert von Carboplatin in der palliativen Chemotherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Da die Standardbehandlung eine platinbasierte Zweierkombination ist, kann die Frage präzisiert werden: Wie ist der derzeitige wissenschaftliche Erkenntnisstand bezüglich des Austausches von Cisplatin durch Carboplatin in den Zweierkombinationen? Tabelle1: Effektivitätsvergleich Cisplatin versus Carboplatin Die angegebenen Wirkstoffe sind in einer Kombinationschemotherapie statistisch signifikant überlegen. OR Medianes Überleben 2a 2b 2c 2d 2e 2f 2g n.s 4 vs 27 vs 28 vs 21 vs 43,1 vs 36,8 vs 2% 16 %. 25 % 17 % 38,6% 35,7 % 30 vs 27 Wo Progressiv Disease - Cis 30 vs 49 % TTP 5,87 vs 4,75 Mo Cis 9,8 vs 8,2 Mo 20 vs 29 % 7,8 vs 8,1 Mo 49 vs 49 % - - 3,4 vs 3,1 Mo 10,2 vs 7,2 Mo - n.b. 22,0 vs 24,7 % Cis 31,6 vs 23,9 % - n.b. 11,3 vs 9,4 Mo n.b. 17,6 vs 21,7 - Carbo n.b. 23 vs 20 Wo Mittlere Dauer des Cis n.b. Ansprechens 7,48 vs 22 vs 5,15 Mo 20 Wo PFS Jahresüberleben - - n.b. 38 vs 33 % 31 vs 34 % 2-Jahresüberleben vs 11 % 36 vs 27 % - n.b. 46 vs 38% - - n.b. 21 v 18 % Legende: n.b.: Signifikanz nicht berechenbar ; : nicht signifikant; Wo: Wochen; Mo: Monate; vs: versus; OR: Overall Response; TTP: Time to Progression; PFS: Progression Free Survival Bei den sieben ausgewerteten Studien, gibt es bei dreien einen Parameter, der eine signifikante Überlegenheit für Cisplatin zeigt, eine Studie für Carboplatin. Aus dem heterogenen Bild der Untersuchungen lässt sich bezüglich der Effektivität, keine Überlegenheit von Carboplatin gegenüber Cisplatin feststellen, aber es kann auch keine klare therapeutische Unterlegenheit aus den Studien gefolgert werden. 4

5 Tabelle2: Toxizitätsvergleich Der angegebene Wirkstoff ist in einer Kombinationschemotherapie statistisch signifikant überlegen. 2 a 2b 2c 2d 2e 2f 2g Nephrotoxizität - Carbo Carbo Leukopenie - Carbo Cis - - Cis - Febrile Leukopenie Carbo Thrombozytopenie Cis - Cis - - Cis - Übelkeit/Erbrechen Carbo Carbo Carbo Carbo Carbo Carbo Carbo Diarrhoe - Carbo Carbo Hypacusis - Carbo Abbruch - Carbo (9xCis, 1xCarbo) Obstipation Carbo - - Periphere Neuropathie Carbo - Carbo Fehlende Angaben bedeuten, es liegen dafür keine Daten vor. Aus den Studien ergibt sich, dass unter carbo- im Vergleich zu cisplatinhaltigen Therapieprotokollen Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Hypakusis, Obstipation und periphere Neuropathien statistisch signifikant seltener auftreten. Dem gegenüber treten Leukopenie und Thrombozytopenie unter Cisplatin seltener auf. Zwei Studien beschreiben eine bessere Lebensqualität unter Carboplatinbehandlung (Studie 2e und 2g). 12. Fazit (Feststellung) In den Studien erscheint Cisplatin in der Kombinationstherapie tendenziell effektiver. Es gibt aber keine eindeutige Beweislage, dass Carboplatin unterlegen ist. Die Behandlung mit Carboplatin ist für Patienten deutlich weniger belastend (z.b. kürzere Behandlungsdauer (1 vs. 6-8 Stunden), geringere Volumenbelastung, seltenere diuretische Begleitmedikation.). Dies zeigt sich auch in einer verbesserten Lebensqualität. Aufgrund der unterschiedlichen Toxizitätsprofile ist die Behandlung mit Carboplatin für Patienten mit einem erhöhten Risiko für Cisplatin-induzierte Nebenwirkungen (z.b. vorbestehende Neuropathie oder relevante Hörschädigung, besondere Neigung zu Übelkeit, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz,) zu erwägen und durch die vergleichenden Daten zu den unerwünschten Wirkungen begründet. 5

6 13. Bemerkungen/offene Fragen für die Expertengruppe Off-Label Die Feststellung bezieht sich ausschließlich auf Kombinations-Chemotherapien. In den Studien wurden Patienten mit Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen weitgehend ausgeschlossen. Es wäre wünschenswert hierzu Daten zu erheben. 6