Maternale Glucocorticoidtherapie zur Prolongation beim HELLP-Syndrom potentielle Auswirkungen auf das Neugeborene

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1 Diplomarbeit Maternale Glucocorticoidtherapie zur Prolongation beim HELLP-Syndrom potentielle Auswirkungen auf das Neugeborene eingereicht von Ioana-Claudia Hamat Mat.Nr.: zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med univ.) an der Medinzischen Universität Graz ausgeführt an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Vorstand: Prof. Dr. Uwe Lang unter der Anleitung von PD.Dr. med. Dietmar Schlembach Ort, Datum

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Unterschrift 2

3 Danksagung Ein herzliches Dankeschön geht an alle, die mich während des Studiums und bei der Erstellung meiner Diplomarbeit unterstützt haben. Besonders möchte ich mich bei meiner Familie bedanken, die mir immer zur Seite steht und mich in jeder Situation fördert und bestärkt. Danke auch an Anna Dobretsberger, Ulrike Rattinger und Ruth Poglitsch, für die vielen gemeinsamen Arbeitsstunden und die lustigen aber auch anstrengenden Nachmittage beim Auswerten der über 1000 Krankengeschichten. Ganz besonders möchte ich mich bei PD.Dr. med. Dietmar Schlembach und OA Dr. Manfred G. Mörtl bedanken, die es mir ermöglicht haben wissenschaftlich beim Task Force Projekt der Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe am LKH Graz mitzuarbeiten. Weiters konnte ich den Klinikalltag hautnah miterleben und viele lehrreiche Erfahrungen im Bereich der Geburtshilfe sammeln. Danke dafür und auch für die gute Betreuung, die vielen Stunden Korrekturlesen und die anregenden Diskussionen und Verbesserungen. Zum Schluss möchte ich dem wichtigsten Menschen in meinem Leben danken. Danke Jaro für deine Liebe, dein Vertrauen und die ewige Unterstützung. 3

4 Zusammenfassung Das HELLP-Sydrom ist eine schwerwiegende Schwangerschaftskomplikation mit einer Inzidenz von ca. 1:1000 Schwangeren und mit hoher maternaler und neonataler Morbidität und Mortalität. Es gehört zu den schweren Präeklampsien und ist ein Synonym für: haemolysis, elevated liver enzymes und low platelets. Die einzige kausale Therapie des HELLP-Syndroms ist die Entbindung. Seit mehr als 15 Jahren kommen jedoch vermehrt Glucocorticoide zur Stabilisierung der Erkrankung und Prolongation der Schwangerschaft zum Einsatz. Die derzeitige Datenlage zu dieser Therapie ist noch unzureichend und Fragestellungen wie z.b. Glucocorticoidart, Dauer und Dosis der Therapie sind bis heute nicht geklärt. Weiters wurden die neonatalen Auswirkungen der maternalen Therapie nur unzureichend untersucht. Aus den derzeitigen Ergebnissen und Studien zur generellen Applikation von Glucocorticoiden in der Schwangerschaft und deren neonatalen Auswirkungen, kann man auf eine intrauterine Beeinflussung des Feten schließen. Vor allem plazentagängige Glucocorticoide scheinen bei langer Applikationsdauer, wiederholter Gabe und hoher Dosierung das intrauterine Wachstum, das Nervensystem und endokrine und immunsuppressive Regelkreise zu beeinflussen. Zur Prolongation des HELLP-Syndroms werden im deutschsprachigen Raum bevorzugt wenig plazentagängige Glucocorticoide in unterschiedlichen Applikationsschemata verwendet. Die in den LKH`s Graz und Klagenfurt verwendete kurzzeitige hochdosierte Glucocorticoidtherapie mit nur gering plazentagängigen Glucocorticoiden aus maternaler Indikation, wurde bis dato noch nicht hinsichtlich neonataler Effekte untersucht. In einer abschließenden retrospektiven Case-Control-Analyse (HELLP- Patientinnen mit vs. ohne Glucocorticoidtherapie) wurde diese Fragestellung anhand des frühen neonatalen outcomes evaluiert: Dabei gab es, bis auf einen erhöhten Blutzuckerspiegel kurz nach der Geburt, keine signifikanten Unterschiede im neonatalen outcome. Dieses Ergebnis spricht für eine neonatale Beeinflussung der maternalen Therapie, wobei die wirkliche Evidenz nicht geklärt ist. Große prospektive randomisierte Studien mit Langzeitbeobachtung der Kinder sollten folgen, um diese Fragestellung wirklich beantworten zu können. 4

5 Abstract The HELLP syndrome, a severe variant of preeclampsia, is defined by haemolysis, elevated liver enzymes and low platelets and occurs particular during pregnancy with an incidence of 1:1000 pregnant women. It is associated with high maternal and neonatal morbidity and mortality. Until now the only causative treatment is delivery but since the nineties corticosteroids are more and more used for maternal stabilisation and pregnancy prolongation. Until today only a few clinical trials examined the impact of this therapy and there is no consensus neither what corticosteroid to use, nor what doses, and also not on the duration of the treatment. Furthermore there is lack of knowledge of the effect of corticosteroids - used for HELLP syndrome prolongation - on neonatal outcome. Studies on corticosteroids used for several conditions in pregnancy indicate a fetal effect of these drugs. Especially those steroids which cross the placenta in high amounts seem to influence fetal intrauterine growth, nervous system, and endocrine as well as immunesuppressive systems, when given in high doses and over a long period or repeated doses. Currently in German speaking countries the steroids used for pregnancy prolongation in HELLP syndrome cross the placenta only in small amounts. The short time - high bolus application scheme used in the obstetric departments of Graz and Klagenfurt has not been investigated on the neonatal side effects so far. We performed a retrospective case control analysis in women treated with steroids versus no steroid treatment to determine whether regimen of prednisolone as treatment for HELLP syndrome affects the unborn child: No differences could be found between the two groups regarding short time neonatal outcome except for significantly higher blood glucose levels taken early after birth in the corticosteroid group. This indicates an influence of the maternal therapy on the fetus. Therefore, randomized prospective control trials have to be designed to determine the real evidence of short and long term neonatal outcome in neonates from women with HELLP syndrome and prolongation treatment with corticosteroids. 5

6 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Das HELLP-Syndrom - eine besondere Form der schweren Präeklampsie Definition und Klassifizierung des HELLP-Syndroms Symptomatik, Klinik und Differentialdiagnostik des HELLP-Syndroms Symptomatik und Verlauf Thrombozytopenie Leberzellschaden Hämolyse Differentialdiagnostik Epidemiologie Risikofaktoren für Präeklampsie und HELLP-Syndrom Ätiologie und Pathogenese HELLP-Syndrom: spezifische Pathogenese Therapieoptionen beim HELLP-Syndrom Die Entbindung: einzige kausale Therapie Die konservative Therapie des HELLP-Syndroms Glucocorticoidtherapie beim HELLP-Syndrom Noch nicht geklärte Fragen zur Glucocorticoidtherapie Dosierung und Wahl des Glucocorticoids Dauer der Therapie Antepartum /Postpartum Therapie Nebenwirkungsspektrum Glucocorticoide: Pharmakologie, Plazentagängigkeit und Wirkung Kurzer pharmakologischer Überblick der beim HELLP-Syndrom verwendeten Glucocorticoide Transplazentarer Übertritt und Metabolisation der besprochenen Glucocorticoide Mögliche Wirkungsmechanismen von Glucocorticoiden beim HELLP- Syndrom Bisherige Daten bei Glucocorticoidapplikation in der Schwangerschaft im Bezug auf das Kind 51 6

7 5.1 Glucocorticoidgabe in der Schwangerschaft aus fetaler Indikation Fetale Wachstumsrestriktion, niedriges Geburtsgewicht und Frühgeburtlichkeit Wirkung der Glucocorticoide auf das Nervensystem Intrauterine, endokrine und immunsuppressive Wirkung von antepartalen Glucocorticoide Glucocorticoidgabe in der Schwangerschaft aus maternaler Indikation Asthma bronchiale Autoimmunerkrankungen Idiopatische thrombozytopenische Purpura Zustand nach Organtransplantation Multiple Sklerose Zusammenfassende Ergebnisse Glucocorticoidgabe beim HELLP-Syndrom und untersuchte Auswirkungen auf das Kind Das frühe neonatale Outcome bei hochdosierter Glucocorticoidtherapie des HELLP-Syndroms- eine Case-Control-Analyse Einleitung Patientinnen und Methoden Ergebnisse: neonatales outcome Morbidität und Mortalität Spezifisches outcome: Hypotonie, Katecholamine und Glucocorticoidgabe Spezifisches outcome: Beatmung Subgruppenanalyse Diskussion Ergebnisse und Überlegungen zur vorgestellten neonatalen outcome- Analyse Conclusio 85 Literaturverzeichnis 87 Lebenslauf 130 7

8 Abkürzungsverzeichnis AFLP ALT ANV ap. ARDS AST BG BK BPD CD95L CTG db. DG d.h. DIC EOS FDA FGA GG ggf. HES hecp HHN HUS i.m. IL INFγ ITP i.v. IUGR IVH Akute Schwangerschaftsfettleber Alaninaminotransferase Akutes Nierenversagen ante partum Acute Respiratory Distress Syndrome Aspartataminotransferase Betamethasongruppe Blutkultur Bronchopulmonaledysplasie. Fas-Ligand oder APO1-Lingand Cardiotokographie doppelblind Dexamethasongruppe das heißt Disseminierte Intravasale Koagulopathie Early Onset Sepsis United States Food and Drug Administration Frügeborenenanämie Glucocorticoidgruppe gegebenfalls Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen hypoxische Encephalopathie Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse hämolytisch-urämisches Syndrom intramuskulär Interleukin Interferon γ idiopathische-thrombozytopenische Purpura intravenös Intrauterine Wachstumsrestriktion Intraventrikuläre Hämorrhagie 8

9 k. A. keine Angabe KG Kontrollgruppe LDH Laktatdehydrogenase LOS Late Onset Sepsis MAD mittlerer arterieller Druck MTS Mekoniumtransportstörung NCPAP Nasen-Continuous Positive Airway Pressure NEC Necrotisierende Enterocolitis NICU Neonatal Intensiv Care Unit NO Stickoxid Pat. Patientinnen PDA Persistierender Ductus arteriosus PFO Persistierendes Foramen ovale PGI Prostazyklin PlGF Placental Growth Factor PP13 Placental Protein-13 pp. post partum PVL Periventrikuläre Leukomalazie RDS Respiratory Distress Syndrom RDS-Prophylaxe Lungenreifeinduktion ROP Frühgeborenen-Retinopathie send soluble Endoglin sflt freier löslicher Rezeptor von VEGF und PlGF SGA Small for Gastational Age SIRS Systemic Inflamatory Response Syndrome SLE systemischer Lupus erythematodes SSW Schwangerschaftswoche stdl. stündlich TT Transitorische Tachypnoe TTP thrombotisch-thrombozytopenische Purpura v.a. vor allem VEGF Vascular Endothelial Growth Factor vs. versus z.b. zum Beispiel 9

10 Abbildungsverzeichnis: Abbildung 1: Definitionen der Hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen. 12 Abbildung 2: Fragmentozyten beim HELLP-Syndrom. 18 Abbildung 3: HELLP-Syndrom: Differentialdiagnosen und diagnostische Kriterien. 19 Abbildung 4: HELLP-Syndrom: Ursachen der Mortalität. 21 Abbildung 5: Pathophysiologiemodell der Präeklampsie und des HELLP- Syndroms. 28 Abbildung 6: Zelluläres Modell der Glucocorticoidwirkung. 48 Abbildung 7: Geburtsgewichtsperzentilen von Kindern bei mehrmaliger RDS- Prophylaxe. 53 Abbildung 8: Case-Control-Analyse: Kindlicher Blutzuckerspiegel kurz nach Geburt

11 Tabellenverzeichnis: Tabelle 1: HELLP-Klassifikation 15 Tabelle 2: HELLP-Syndrom: Maternale Komplikationen und Morbidität. 20 Tabele 3: Studien zur Glucocorticoidtherapie beim HELLP-Syndrom und Ergebnisse. 33 Tabelle 4: Mögliche Auswirkungen der Glucocorticoide auf das HELLP-Syndrom. 50 Tabelle 5: Frühes neonatales outcome untersucht von Magann et al. 65 Tabelle 6: Frühes neonatales outcome untersucht von Isler et al. 66 Tabelle 7: Frühes neonatales outcome untersucht von van Runnard et al. 67 Tabelle 8: Case-Control-Analyse: Demographische und krankheitszpezifische Daten der Mütter. 71 Tabelle 9: Case-Control-Analyse: Therapiekriterien der Prednisolongruppe. 74 Tabelle 10: Case-Control-Analyse: Kindliche outcomekriterien bei Geburt. 75 Tabelle 11:Case-Control-Analyse: Frühe kindliche outcomekriterien. 78 Tabelle 12: Case-Control-Analyse: Beatmungskriterien

12 1. Einleitung Das HELLP-Sydrom ist eine schwerwiegende Erkrankung die mit hoher maternaler und neonataler Morbidität und Mortalität verbunden ist. Es wird als eine Variante der schweren Präeklampsie angesehen und gehört somit zu der Gruppe der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen (HES). Die Ursachen dieser heterogenen Gruppe von Schwangerschaftserkrankungen sind weitgehend unbekannt. Der pathologische Blutdruck, die Hypertonie, ist all diesen Erkrankungen gemeinsam und ist definiert mit Blutdruckwerten 140 mm Hg systolisch und/oder 90 mm Hg diastolisch. (Abbildung 1) 1, 2 Abbildung 1: Definitionen der Hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen. 2, 3 *Schwere Präeklampsie auch durch folgende Symptome gekennzeichnet: Hypertonie 170/110 mm Hg, Proteinurie > 5 g/24h, Oligurie < 500 ml/24h, neurologische Symptome, Lungenödem oder Zyanose, und intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR) oder Oligohydramnion. SWW: Schwangerschaftswoche, SGA: Small for Gestational Age, Geburtsgewicht 10. Perzentile. 12

13 Die Glucocorticoidtherapie gehört mittlerweile zur Standardtherapie als Lungenreifeinduktion bei drohender Frühgeburt vor der 34. SSW. Da das HELLP- Syndrom oft eine Indikation zur frühzeitigen Entbindung darstellt, wurde im Laufe der Zeit bei vielen HELLP-Patientinnen die Lungenreifeinduktion mit Hilfe von Glucocorticoiden durchgeführt. Dabei wurde im Nachhinein auch eine Verbesserung oder Stabilisierung der mütterlichen Situation beobachtet. 4-9 Trotz der neuesten Entwicklungen im Bereich der Neonatologie, ist eine Frühgeburt, besonders unter der 34. SSW, mit erhöhter Morbidität und Mortalität behaftet. Durch eine Prolongation der Schwangerschaft mittels Glucocorticoiden, immer unter Berücksichtigung der mütterlichen und fetalen Situation, könnte eine extreme Frühgeburtlichkeit verhindert und das kindliche outcome verbessert werden. Nach diesen Überlegungen wird von vielen Experten eine aggressive 4, Glucocorticoidtherapie beim HELLP-Syndrom empfohlen. Ziel dieser Arbeit ist es zu eruieren, inwieweit und wie, eine maternale Glucocorticoidtherapie, mit dem Ziel der Schwangerschaftsprolongation, sich auf das Kind auswirkt, gemessen am neonatalen outcome. Bis dato gibt es nur sehr wenig Daten und Erkenntnisse auf diesem Gebiet. Ergebnisse und Untersuchungen zu diesem Thema sind aber von entscheidender Bedeutung für die Prolongation und Therapie des HELLP-Syndroms, da dabei sowohl das mütterliche wie auch das kindliche Wohl berücksichtigt werden muss. 13

14 2. Das HELLP-Syndrom - eine besondere Form der schweren Präeklampsie Der Begriff HELLP-Syndrom wurde als erstes von Louis Weinstein 1982 definiert. Er untersuchte 29 Schwangere mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, erhöhten Leberenzymen und den Symptomen Oberbauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, und erkannte, dass sie unter einer schweren Form der Präeklampsie litten, die er als HELLP-Syndrom bezeichnete. Dieses Akronym ist bis heute gültig Definition und Klassifizierung des HELLP-Syndroms Das HELLP-Syndrom besteht aus den klinischen Trias: H - EL - LP - haemolysis = Hämolyse elevated liver enzymes = pathologisch erhöhte Leberenzyme low platelets = erniedrigte Thrombozytenzahl Das HELLP-Syndrom tritt zu ca. 70 % zwischen der 27. und 37. SSW auf. Bei ca. 30% der Patientinnen zeigen sich die Symptome erst nach der Entbindung, wobei ein Großteil (ca. 80 %) schon vor der Entbindung Symptome einer Präeklampsie aufweisen. Man muss beachten, dass in 5 15 % der Fälle keine signifikante Proteinurie und in ca. 15 % keine Hypertonie vorliegt. Ca. 25 % der präeklamptischen oder eklamptischen Patientinnen sind zusätzlich an einem HELLP-Syndrom erkrankt. 4, 17, 18 Da das Krankheitsbild des HELLP-Syndroms sehr variabel ist, wurden zwei Klassifikationen entwickelt, die das Erkennen und die Diagnostik der Erkrankung vereinfachen und vereinheitlichen sollen. Derzeit wird klinisch und wissenschaftlich aber v.a. die Tennessee-Klassifikation verwendet. (Tabelle 1) 14

15 Grad 1 Grad 2 Grad 3 Mississippi Klassifikation Thrombozyten /μl *AST und/oder ALT 70 IU/l **LDH 600 IU/l Thrombozyten /μl AST und/oder ALT 70 IU/l LDH 600 IU/l Thrombozyten /μl AST und/oder ALT 40 IU/l LDH 600 IU/l Tennessee Klassifikation Thrombozyten /μl AST 70 IU/l LDH 600 IU/l Inkomplettes HELLP-Syndrom bei schwerer Präeklampsie: ELLP / EL / LP *AST/ALT: Leberzerfallsmarker (Leberenzyme) Normwerte: AST < 19 IU/l (laborabhängig) ALT < 23 IU/l (laborabhängig) **LDH: Zellzerfallsmarker (Hämolyse) Normwerte: LDH IU/l (laborabhängig) Tabelle 1: HELLP-Klassifikation 13 Die Vor- und Nachteile der beiden Klassifikationen sind aus der Tabelle ersichtlich. Während die Tennessee-Klassifikation sehr einfach und geradlinig ist, erlaubt sie aber keine Aussage über den Schweregrad des HELLP-Syndroms. Bei der Mississippi-Klassifikation ist eine Schweregradeinteilung gegeben, wobei diese Einteilung fast nur von der Thrombozytenzahl abhängt. Außerdem schließt die Mississippi-Klassifikation leichte Fälle eines HELLP-Syndroms im Grad 3 mit ein. Die Tennessee-Klassifikation vernachlässigt diese, vielleicht auch um eine Überdiagnostik zu vermeiden. Beide Klassifikationen gehen von fixen Laborwerten für Transaminasen (AST/ALT) und LDH aus, die aber meist labor- und methodenabhängig sind. Die laborspezifischen Normwerte müssen schon vor Erreichen der oben angegebenen Grenzen Beachtung finden, wobei die Dynamik insbesondere bei der Thrombozytenzahl von besonderer Bedeutung ist. Weiters müssen alle drei Parameter gleichzeitig erfüllt werden um ein HELLP-Syndrom zu diagnostizieren. 15

16 Die deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe lehnt sich an die Tennessee-Klassifikation an und hat in ihren Leitlinien das HELLP-Syndrom wie folgt klassifiziert: 2 haemolysis : LDH (laborabhängig) elevated liver enzymes : Leberenzyme (AST/ALT- laborabhängig) low platelets: Thrombozytenzahl (< /μl). 2.2 Symptomatik, Klinik und Differentialdiagnostik des HELLP-Syndroms Symptomatik und Verlauf Während bei der Präeklampsie ohne HELLP-Syndrom als Klinik die zentralen Symptome (z.b. Kopfschmerzen, Augenflimmern, Unruhe, gesteigerte Reflexe) im Vordergrund stehen, findet man beim HELLP-Syndrom vermehrte Oberbauchschmerzen (meist im rechten oberen Epigastrium, aber auch retrosternal oder dorsal ausstrahlend), Übelkeit und Erbrechen. Die Symptomatik korreliert proportional mit dem Schweregrad des HELLP-Syndroms und kann fulminant binnen Stunden auftreten, wobei die meisten Patientinnen mehr als ein Symptom aufweisen. Allerdings zeigen auch > 16 % der HELLP-Patientinnen 15, 18 keine typische HELLP-Symptomatik. Das HELLP-Syndrom kann unterschiedlich verlaufen. Einerseits ist der Verlauf wellenförmigen in Schüben mit Remissionen in bis zu 46 % der Fälle, und andererseits kann sich das HELLP-Syndrom innerhalb von Stunden dramatisch verschlechtern, mit Entwicklung einer disseminierten intravasalen Koagulopathie 2, 19 (DIC) bis hin zum Multiorganversagen. 16

17 2.2.2 Thrombozytopenie Die Thrombozytopenie ist oft eines der ersten pathologischen Labormarker des HELLP-Syndroms, mit Spiegeln < /μl. Sie kommt durch einen vermehrten Verbrauch der Thrombozyten, bedingt durch die vaskuläre Endothelzellstörung zustande. Wichtige Komplikationen wie Leberhämatome oder Leberruptur können aber auch bei Thrombozytenzahlen von > /μl auftreten. 4, 13, 18, 20, Leberzellschaden Die erhöhten Leberenzyme AST/ALT kommen durch einen Leberzellschaden zustande. Als klassische Veränderungen des Leberparenchyms findet man beim HELLP-Syndrom periportale oder fokale Leberzellnekrose bedingt durch vermehrte Ablagerung von Fibrin in den Lebersinusoiden. Dies führt zur Leberschwellung und Leberkapseldehnung und damit auch zur Erhöhung des intrahepatischen Drucks. Die Kapseldehnung führt zur typischen Oberbauchsymptomatik des HELLP-Syndroms und der erhöhte Druck kann ein 4, 22 Leberhämatom und in seltenen Fällen eine Leberruptur verursachen Hämolyse Die Hämolyse entsteht durch Fragmentation der Erythrozyten beim Durchfluss durch die fibrinbelagerten und endothelgeschädigten kleinen Gefäße. Als Marker der Hämolyse bei der Diagnostik des HELLP-Syndroms dient vor allem das erhöhte LDH > 600 IU/l (laborabhänging). Weitere Hämolyseparameter sind: Eine progressive Anämie, erniedrigte Haptoglobinspiegel, erhöhte Blutspiegel des indirekten Bilirubins und Fragmentozyten im peripheren Blutausstrich. (Abbildung 2) 13, 17, 18 17

18 Abbildung 2: Fragmentozyten beim HELLP-Syndrom Differentialdiagnostik Es gibt unterschiedliche Erkrankungen die ein HELLP-Syndrom imitieren können, wenn sie während einer Schwangerschaft auftreten. Einige der häufigsten Erkrankungen die mit dem HELLP-Syndrom verwechselt werden können sind: akute Schwangerschaftsfettleber (AFLP), hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP). Die Differentialdiagnostik kann bei diesen Erkrankungen sehr schwierig sein. (Abbildung 3) 13 18

19 23, 24 Abbildung 3: HELLP-Syndrom: Differentialdiagnosen und diagnostische Kriterien. Vor allem eine Thrombozytopenie in der Schwangerschaft, die zu 75 % einer benignen Gestationsthrombozytopenie entspricht, kann oft fehl gedeutet werden. 24, 25 Das Antiphospholipidsyndrom kann eigenständig oder im Zusammenhang mit einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) auftreten. Beide Krankheitsbilder, aber besonders das Antiphospholipidsyndrom, können ein HELLP-Syndrom und eine schwere Präeklampsie imitieren. Dabei ist die Antikörperbestimmung für die Differentialdiagnostik entscheidend. 26, 27, Epidemiologie Es erkranken ca. 5 % aller Schwangeren an einer Präeklampsie. Sie stellt die vierthäufigste Ursache maternaler Todesfälle dar. Weltweit ist die Präeklampsie für ca mütterliche Todesfälle pro Jahr verantwortlich, wobei die meisten davon in den Entwicklungsländern zu finden sind. In den entwickelten Ländern der Welt gibt es aber dennoch ca. 450 Todesfälle, die mit einer Präeklampsie assoziiert sind

20 Das HELLP-Syndrom kommt in ca. 0,1 % aller Schwangerschaften vor und ist mit einer erhöhten maternalen Morbidität und Mortalität verbunden. Bei einer schweren Präeklampsie entwickeln 11 % der Patientinnen eine signifikante Morbidität, während bei zusätzlichem HELLP-Syndrom die Morbidität auf 50 % ansteigt. Es können dabei unterschiedliche Organsysteme betroffen sein. Auch ein Multiorgangeschehen wird oft beobachtet. (Tabelle 2) 4, 10, 17, 18 HELLP-Syndrom: Maternale Komplikationen und Morbidität Sectio caesarea % Transfusion von Blutprodukten 25 % Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) 21 % Vorzeitige Plazentalösung 16 % Hämatom und/oder Infektion 10% Akutes Nierenversagen 8 % Aszites 8 % Lungenödem 6 % Pleuraerguss 6 % Eklampsie 6 % Hirnödem 1 % Leberhämatom 1 % Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) 1 % Tabelle 2: HELLP-Syndrom: Maternale Komplikationen und Morbidität. 17, 18, 31 Die maternale Mortalität des HELLP-Syndroms liegt zwischen 0,6 1 %, wobei sie mit dem Schweregrad der Erkrankung zunimmt. Die häufigsten Ursachen dabei sind zerebrale Blutung, Insult und andere zerebrovaskuläre Störungen. Die befürchtete Leberruptur ist nur an 7. Stelle zu finden. (Abbildung 4) 17, 32, 33 20

21 Abbildung 4: HELLP-Syndrom: Ursachen der Mortalität. 32 ANV: Nierenversagen, hecp: hypoxische Encephalopathie Die perinatale Mortalität beim HELLP-Syndrom liegt bei ca. 11 % und ist höher als bei Präeklampsie (ca. 5 %). In manchen Studien wird die erhöhte Mortalität und Morbidität direkt mit dem HELLP-Syndrom assoziiert. Diese Assoziation ist nur bedingt richtig. Mit der Schwere des HELLP-Syndroms (d.h. dem Auftreten der Plazentationsstörung) sowie dem zeitlichen Auftreten in der Schwangerschaft ( early-onset vs. late-onset ) nimmt gleichzeitig das durchschnittliche Geburtsgewicht ab. Und alleine die Frühgeburtlichkeit und das niedrige Geburtsgewicht sind mit einer Erhöhung der kindlichen Morbidität und Mortalität 18, 34, 35 assoziiert. Studien, die den Faktor Frühgeburtlichkeit und niedriges Geburtsgewicht berücksichtigt haben, konnten zeigen, dass die neonatale Morbidität und Mortalität des Kindes indirekt proportional zur SSW bei Entbindung und dem Geburtsgewicht ist, aber nicht mit der Schwere der Erkrankung direkt assoziiert ist. Das bedeutet, dass ein Neugeborenes einer HELLP-Patientin in der 30. SSW statistisch immer ein besseres outcome hat, als ein Neugeborenes einer HELLP-Patientin in der , 31, 36 SSW, unabhängig vom Schweregrad der maternalen Erkrankung. Ab der 32. SSW gibt es keine Unterschiede mehr bezüglich Morbidität und Mortalität der Kinder von Müttern mit HELLP-Syndrom, Präeklampsie oder 21

22 komplikationslosen Schwangerschaften, was den hauptsächlichen Effekt der Frühgeburtlichkeit beweist. 35, 37 Im Alter von 3 Jahren haben Kinder von Müttern mit HELLP-Syndrom, die mit einem Geburtsgewicht unter 1250 g auf die Welt gekommen sind, im Vergleich mit Kindern gleichen Geburtsgewichts, aber die von Müttern ohne HELLP-Syndrom geboren wurden, gleiche oder sogar geringere neurologische und geistige Spätfolgen. Und Langzeitstudien haben gezeigt, dass die Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft an einem HELLP-Syndrom erkrankt sind, das gleiche outcome haben, wie Kinder, die in der gleichen SSW entbunden wurden, und deren Mütter nicht an einem HELLP-Syndrom erkrankt sind. 10, 31, 35, 36, 38, Risikofaktoren für Präeklampsie und HELLP-Syndrom Nach der jetzigen Datenlage gibt es viele prädisponierende Faktoren. Die wichtigsten für die Entstehung einer Präeklampsie oder HELLP-Syndrom sind: 2, Risiko (odds ratio) Zustand nach Präeklampsie ~ 5 Familienanamnes bezüglich Präeklampsie ~ 3 Nulliparität ~ 3 Mehrlingsschwangerschaft ~ 3 Body Mass Index > 35 ~ 3 Alter < 20 und > 35 Jahren ~ 2 Genetische Faktoren bezüglich Thrombophilie ~ 2 Autoimmunerkrankungen ~ 7 Antiphospholipidsyndrom ~ 3 Nephropathien ~ 4 Gestationsdiabetes oder präexsistenter Diabetes ~ 3 Chronische Hypertonie ~ 2 Fetale Malformationen ~ 3 22

23 2.5 Ätiologie und Pathogenese Die Ätiologie der Präeklampsie und des HELLP-Syndroms ist auch heute noch nicht vollständig geklärt. Schon im Jahr 1892 kam Paul Zweifel in seinem Lehrbuch der Geburtshilfe für Ärzte und Studierende zur Kenntnis, dass man sich bei der Eklampsie noch auf dem Gebiet der Theorien befinde und dies hat nach wie vor seine Gültigkeit. 46 Folgend sind die wichtigsten Theorien die zur Entstehung der Präeklampsie und des HELLP-Syndroms beitragen sollen, angeführt. Gestörte Plazentation: Durch eine mangelhafte Invasion der Trophoblastzellen in die mütterliche Dezidua, kommt es zu unzureichender Transformation der Spiralarterien. Diese sind Endarterien der A. uterina und werden bei der normalen Schwangerschaft durch die Trophoblastzellen in weit geöffnete nicht kontraktionsfähige Gefäße umgewandelt, um die Versorgung des Feten zu sichern. Die ungenügende Weitstellung der Arterien führt zu einer mangelhaften Plazentaperfusion. Die Folge ist eine Hypoxie, die zu Endothelzellschaden und letztendlich zur fetalen Unterversorgung führen kann. Als Kompensation der unzureichenden Plazentaperfusion steigt der mütterliche Blutdruck. Diese Veränderungen findet man vor allem bei der early onset Präeklampsie (< 34+0 SSW), die 5 20 % der Fälle aller Präeklampsien ausmacht. Diese frühe Erkrankung ist meist mit einem schweren Krankheitsverlauf und auch mit Beeinträchtigung des Feten (IUGR, Oligohydramnion) verbunden. 22, 40, Vaskulo- und Angiogenese: VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), PlGF (Placental Growth Factor), sflt-1 (freier löslicher Rezeptor von VEGF und PlGF und damit deren Antagonist), INFγ (Interferon γ), Angiopoietin (1 und 2), send (soluble Endoglin, ein Antiangiogenesefaktor und Korezeptor von Tumor Growth Factor β1 und β3) und PP13 (Placental Protein-13, 23

24 DD 51, Bei manifester Präeklampsie findet man erniedrigte Spiegel von PlGF, erhöhte Spiegel von sflt-1 und send, die mit dem Schweregrad der Erkrankung korrelieren. Für PP13 zeigen sich erhöhte Spiegel im zweiten Trimenon, im Verhältnis zu den Blutspiegeln von unkomplizierten Schwangerschaften. 40, 56, 61, Man ist sich noch nicht ganz im Klaren, wie diese Faktoren zusammenspielen und wie man sie wirklich nutzen kann. Eine viel versprechende Möglichkeit ist sie als prädiktive Marker für das Auftreten einer Präeklampsie verwenden zu können. Man findet sie nämlich schon vor klinischer Manifestation der Erkrankung in der frühen Schwangerschaft in unterschiedlich hohen Spiegeln verglichen mit komplikationslosen Schwangerschaften. Meist führt eine Kombination dieser biochemischen Faktoren plus Dopplerultraschalldiagnostik (Aa. uterinae) zu guten prädiktiven Werten. Derzeit sind Multicenterstudien im Gange um die Wertigkeit eines Screeningmodells zu bestimmen. 64, 71, Oxidativer Stress: Eine wichtige Funktion der Trophoblastzellen im ersten Trimenon ist die Regulation der Plazentaperfusion. Bis zur SSW bilden die Trophoblastzellen im Bereich der Spiralarterien eine Barriere, die eine Überperfusion der noch unreifen Plazenta verhindern soll. Ist diese Barriere gestört, kommt es zur Hyperperfusion und Hyperoxie und dadurch zu Schädigung der Plazenta. 47, 48, 53 Sowohl eine Hypoxie durch zu enge Spiralarterien, als auch eine Hyperoxie führt zu Endothelzellschaden und oxidativem Stress in der Plazenta. Dabei werden hochreaktive Sauerstoffradikale gebildet, die zu Oxidation von 24

25 zytoplasmatischen Molekülen im Endothel führen und diese damit in ihrer Funktion und Struktur schädigen. Beispielweise wird NO, Stickoxid, ein wichtiger Vasodilatator, dadurch inaktiviert. In weiterer Folge schreitet die Endothelzellschädigung fort. Nicht nur eine Vermehrung der Oxidantien sondern auch eine Verminderung von Antioxidantien (z.b. Vitamin C und E) wurde bei Präeklampsie und beim HELLP-Syndrom festgestellt. Nach derzeitiger Evidenz ist jedoch die präventive Einnahme von Vitamin C und E zur Risikoreduktion der Präeklampsie oder des HELLP-Syndroms nicht zu empfehlen. 40, NF-κB, ein Transkriptionsfaktor, der für die Regulation von immunologischen und inflammatorischen Prozessen verantwortlich ist, wird durch Hypoxie und oxidativen Stress aktiviert und begünstigt eine generalisierte Entzündungsreaktion. 92 Endotheliale Dysfunktion: Die gemeinsame Endstrecke der zuvor genannten pathophysiologischen Modelle ist die endotheliale Dysfunktion. Diese steht im Zentrum der Pathogenese der Präeklampsie. Sie führt zu einem Ungleichgewicht zwischen Vasodilatation (z.b. NO, Prostazyklin PGI 2) und Vaskonstriktion (z.b. Thromboxan A2, Endothelin1), zu Gunsten der Vasokonstriktion mit einer generalisierten Erhöhung des peripheren Widerstands und damit Erhöhung des Blutdrucks. Bei ausreichend hohem Gefäßwiderstand nimmt die Organperfusion ab, dies führt zur Mangelversorgung und in weiterer Folge zu Organschädigung. Jedes Organ kann bei der Präeklampsie davon betroffen sein. Beim HELLP- Syndrom steht die Leber als geschädigtes Organ im Mittelpunkt. Außerdem führt die endothelialel Dysfunktion zur Anhaftung und Aktivierung von Leukozyten, die ihrerseits wiederum das Endothel stimulieren, so dass die Dysfunktion verstärkt wird und auch eine generalisierte Entzündungsreaktion hervorgerufen werden kann. 22, 40, Generalisierte Entzündungsreaktion (SIRS): Viele Faktoren einer generalisierten Entzündungsreaktion konnten im maternalen Blut und in der Plazenta, bei Präeklampsie und HELLP-Syndrom gefunden werden. Einige Autoren nehmen an, dass die Schwangerschaft an sich eine generalisierte 25

26 Entzündungsreaktion darstellt. Präeklampsie/HELLP stellen demnach das Überschießen dieser Entzündungsreaktion dar Bei gesunden Schwangeren kommt es in der Plazenta durch kontrollierte Apoptose zu einem ständigen Umbau und Abschilfern von syncytialem Gewebe. Dabei werden gut verpackt syncytiale Knoten ins maternale Blut abgegeben und in der Lunge von Makrophagen phagozytiert. Bei Präeklampsie kommt es durch eine Störung im Trophoblastgewebe, zu vermehrter Nekrose und Aponekrose, wodurch vermehrt und unkontrolliert syncytiales Gewebe in den maternalen Organismus gelangt. Diese Fragmente sind auch schlecht verpackt, können den Lungenkreislauf gut passieren (Größe: nm), schädigen das Gefäßendothel und aktivieren das Immunsystem, im Sinne einer generalisierten Entzündungsreaktion. 47, Weitere schon zuvor erwähnte Faktoren wie die Aktivierung von NF-κB durch oxidativen Stress verstärken diese generalisierte Entzündungsreaktion. In weiterer Folge kann es durch ein Übergewicht von proinflammatorischen Substanzen zu einer Aggravierung der endothelialen Dysfunktion mit erhöhter Endothelpermeabilität und Verstärkung der schon bestehenden Mikrozirkulationsstörung kommen. Dies begünstigt eine generalisierte Störung der Organperfusion und fördert die Entstehung eines Multiorganversagens. 112 Immunologie: Frauen, die schon einmal eine, v.a. hinsichtlich HES, komplikationslose Schwangerschaft erlebt haben und jetzt mit dem gleichen Partner auf natürlichen Wege wieder schwanger sind, haben ein geringeres Risiko an einer Präeklampsie zu erkranken. Diese Vorbedingungen sprechen für eine gewisse immunologische Toleranz, die sicherlich für jede Schwangerschaft notwendig ist, da das heranreifende Kind immunologisch der Mutter fremd sein müsste. Auch bei der Invasion der Trophoblastzellen in die maternale Dezidua kommt es zur Auseinandersetzung mit zahlreichen immunologischen Zellen im Plazentabett. Beispielsweise kommt es zur immunologischen Interaktion zwischen Throphoblastzellen und natürlichen Killerzellen, die selbst 26

27 Faktoren wie VEGF und PlGF ausschütten, und damit die Plazentation beeinflussen können. Eine gestörte Interaktion kann in der Folge zur Maladaptation und zu Präeklampsie/HELLP führen. 51, 54, 55 Genetik: Die genetische Komponente bei Präeklampsie und beim HELLP- Syndrom scheint von Bedeutung zu sein (z.b. Risikofaktor: familiäre Belastung), ist aber bis heute unklar. Die Erkrankung wird wahrscheinlich polygen und multifaktoriell vererbt. Dabei handelt es sich vermutlich nicht um ein single gene disorder, da in zahlreichen Studien bis heute kein hauptverantwortliches Gen gefunden werden konnte. Deswegen geht man davon aus, dass viele Gene prädisponierend für die Entstehung der Präeklampsie und des HELLP-Syndroms sind. Trombophilie-Gene (vor allem die Faktor V Leiden-Mutation, Prothrombin G20210A-Mutation und MTHFR C677T) und Antiphospholipidgene sind vor allem hinsichtlich eines early onset Auftretens (bis zur 34. SSW) von Bedeutung HELLP-Syndrom: spezifische Pathogenese Die spezifischen ätiologischen und pathophysiologischen Vorgänge beim HELLP- Syndrom sind noch unklar. Unumstritten ist die zentrale Rolle der Leber als geschädigtes Hauptorgan, mit Leberzelldysfunktion und Leberzelltod. CD95 (Fas, APO1) mediierte Apoptose ist generell bei leberzellschädigenden Prozesse und Erkrankungen zu finden. Auch bei HELLP-Patientinnen scheint dieser Mechanismus in der Leber mitverantwortlich für den Leberzellschaden zu sein. Strand et al. konnten in einer Studie zeigen, dass plazentare CD95L (CD95- Liganden oder Fas-Liganden) die Apoptose in der Leber verursachen können und gehen davon aus, dass bei HELLP-Patientinnen durch die vermehrte Abschilferung von plazentaren Fragmenten in den maternalen Organismus auch vermehrte CD95L freigesetzt werden. Diese würden dann in der Leber bei HELLP- Patientinnen zu verstärkter Apoptose und zur Leberschädigung führen. Allerdings besteht derzeit kein Konsens für die Wertigkeit dieses pathophysiologischen Mechanismus. Weitere Studien müssen folgen, um den Zusammenhang zwischen 27

28 plazentaren CD95L und Leberschaden beim HELLP-Syndrom zu 13, bestätigen. Abbildung 5 stellt ein Modell der Pathophysiologie der Präeklampsie und des HELLP-Syndroms dar. Auf Grund der Vielzahl an Theorien kann dieses Modell nur als Verständnishilfe dienen und kann keine vollständige Aufzählung aller relevanten Faktoren darstellen. Außerdem sind viele Vorgänge und Faktoren die zur Pathophysiologie der Präeklampsie und des HELLP-Syndroms beitragen bis heute nicht geklärt. Abbildung 5: Pathophysiologiemodell der Präeklampsie und des HELLP-Syndroms : Störung 40,

29 3. Therapieoptionen beim HELLP-Syndrom Im folgenden Kapitel werden die Therapieoptionen des HELLP-Syndroms zusammengefasst dargestellt, unter besonderer Berücksichtigung der Glucocorticoidtherapie, entsprechend der Zielsetzung dieser Arbeit. 3.1 Die Entbindung: einzige kausale Therapie Sowohl bei der Präeklampsie als auch beim HELLP-Syndrom stellt die Entbindung die einzige kausale Therapie dar. Eine Prolongation der Schwangerschaft mit Hilfe konservativer Therapie dient vor allem dazu eine extreme Frühgeburt zu vermeiden und, falls nicht schon im Vorfeld durchgeführt, Zeit für die Lungenreifeinduktion zu gewinnen. Natürlich muss stets die maternale und fetale Situation unter Nutzen-Risiko-Evaluation gegeneinander abgewogen werden. Nach abgeschlossener 37. SSW sollte die Entbindung erfolgen, da eine 3, 129 Prolongation darüber hinaus keine Vorteile mehr mit sich bringt. Eine Geburt vor der 37+0 SSW wird definiert als Frühgeburt. Je früher ein Kind zur Welt kommt (Gestationsalter bei Geburt), desto höher ist die Morbidität- und Mortalitätsrate dieses Kindes. Zwischen der 24+0 und 34+0 SSW muss die Patientin sowohl beim HELLP- Syndrom als auch bei der Präeklampsie wenn möglich an einer Klinik betreut oder dorthin verlegt werden, die über intensivmedizinische Überwachungs- und Versorgungsmöglichkeiten für Mutter und Kind verfügt, d.h. an ein spezialisiertes geburtshilfliches Zentrum mit Perinatalzentrum. Unter solchen Vorraussetzungen ist ein primär konservatives Vorgehen zu empfehlen. Schwerwiegende Auswirkungen für die Mutter können durch kontinuierliche Überwachung großteils vermieden werden. Für das Kind ergeben sich aber klare Vorteile, da in dieser Zeit eine Lungenreifeinduktion erst möglich gemacht wird und eine extreme. 2, 11, 19, 36, 134, 135 Frühgeburtlichkeit vermieden werden kann 29

30 3.2 Die konservative Therapie des HELLP-Syndroms Die konservative Therapie richtet sich nach der Schwere der Erkrankung, der SSW und der fetalen Situation. Während man Patientinnen mit chronischer Hypertonie, milder schwangerschaftsinduzierter Hypertonie oder leichter Präeklampsie bei guter Compliance auch ambulant betreuen kann, gilt das für das HELLP-Syndrom nicht. Auch ein leichtes HELLP-Syndrom oder nur hinweisende Symptomatik wie persistierende Oberbauchschmerzen unklarer Genese, sollten an einer spezialisierten Klinik für Geburtshilfe abgeklärt und ggf. behandelt werden, da sich ein fulminates und foudroyant verlaufendes HELLP-Syndrom jederzeit entwickeln kann. Wichtig bei der Betreuung der Patientin ist die regelmäßige Kontrolle des klinischen Zustands, um bei einer Exazerbation der Erkrankung früh intervenieren zu können. 2, 49, 136 Maternale Kontrollmaßnahmen: 2 engmaschige RR-Kontrollen (ggf. 24-h-Blutdruckmessung) Eiweißbestimmung (24-h-Urin) tägliche Gewichtskontrolle Labor täglich bis zu 2x /Woche bei Präeklampsie je nach Schweregrad Labor beim HELLP-Syndrom: alle 6 24 Stunden, je nach Schweregrad, Dynamik und Klinik der Patientin Prodromalsymptome überprüfen: Oberbauchschmerzen, Kopfschmerzen, Augenflimmern, Hyperreflexie usw. bei schwerer Verlaufsform: Kontrolle der stündlichen Urinausscheidung (Bilanzierung), der respiratorischen Symptomatik und Kreislaufmonitoring Fetale Überwachung: 2 Cardiotokographie-Kontrolle (CTG-Kontrolle) 1-3x /Tag Bei schwerer Präeklampsie/HELLP-Syndrom (> 180/110 mm Hg) Dauer- CTG im Kreissaal (vor allem bei medikamentöser Blutdrucksenkung) Fetometrie alle 14 Tage 30

31 Bestimmung der Fruchtwassermenge Dopplersonographie (fetoplazentares und fetales Gefäßsystem), je nach Schweregrad der Flußmusterveränderung wöchentlich bis täglich Lungenreifeinduktion mit 2x12 mg/24h Betamethason i.m. ( SSW) Die Initiierung einer medikamentösen Therapie sollte sowohl bei Präeklampsie als auch beim HELLP-Syndrom nur unter stationären Bedingungen erfolgen, da nur dadurch eine optimale Betreuung und Überwachung der Schwangerschaft gegeben ist. Die Ziele der medikamentösen Therapie sind eine Prävention maternaler vaskulärer Komplikationen (ZNS, Herz, Niere), eine Stabilisierung der maternalen Situation bis zur Entbindung und eine Prolongation der Schwangerschaft besonders bei frühen SSW, um eine Lungenreifeindukion verabreichen zu können und um eine extreme Frühgeburtlichkeit zu vermeiden. 2 Bei Blutdruckwerten > 170 mm HG systolisch und/oder > 110 mm Hg diastolisch kommen als Medikamente Nifedipin (Adalat ), Urapidil (Ebrantil ) und Labetalol 2, 128 (Trandate ) als antihypertensive Akuttherapie in Frage. Die Therapie der ersten Wahl für die Prophylaxe der Eklampsie ist die intravenöse Gabe von Magnesiumsulfat. Es reduziert das Risiko für die Eklampsie um mehr als 50 % und sollte besonders bei ersten Prodromalsymptomen, wie Kopfschmerzen, Sehstörungen, Hyperreflexie und anderen zentralnervösen 2, 137, 138 Symptomen, verabreicht werden. Für die Sonderform HELLP-Syndrom haben Glucocorticoide zur Prolongation und Stabilisierung der Schwangerschaft einen besonderen Stellenwert. Diese Therapieform wird im nächsten Abschnitt ausführlich behandelt. 31

32 3.3 Glucocorticoidtherapie beim HELLP-Syndrom Die ersten Hinweise darauf, dass Glucocorticoide die Laborwerte beim HELLP- Syndrom verbessern können, kann man schon vor 1990 finden. Erste gezielte Untersuchungen bezüglich Glucocorticoidtherapie und HELLP-Syndrom waren viel versprechend, da es zu einer signifikanten Verbesserung der Laborwerte im Vergleich mit den Kontrollgruppen kam. Die ersten prospektiven randomisierten kleinen Studien bestätigten diese Ergebnisse und zeigten auch eine Verbesserung des maternalen outcomes durch eine Stabilisierung und Verbesserung sowohl der Laborparameter als auch des klinischen Zustandsbildes. Weitere Studien bestätigten größtenteils die vorherigen Studienergebnisse und folgende positive Effekte konnten bei der Therapie mit Glucocorticoiden im Vergleich zu den Kontrollgruppen (Placebo, niedriger dosierte Glucocorticoide oder keine Medikation) beobachtet werden: (Tabelle 3) 6, 7, 10, 14, Eine signifikante Verbesserung der Thrombozyten (in fast allen Studien). Signifikante Verbesserung der anderen HELLP-spezifischen Laborwerte (AST, ALT, LDH). Weniger HELLP-Exazerbation (z.b. von Grad 2 zu Grad 1 nach Mississippi- Klassifikation). Signifikant weniger Komplikationen, Bluttransfusionen und ein kürzerer Krankenhausaufenthalt. Signifikante Verbesserung des Blutdrucks und ein niedrigerer Bedarf an Blutdruckmedikamenten. Signifikant höhere Raten von vaginalen Geburten und Regionalanästhesie (d.h. vermehrte Stabilisierung der Patientinnen, dadurch Vaginalversuch und Regionalanästhesie anstatt Allgemeinanästhesie bei Sectio möglich) Keine Unterschiede beim Outcome der Kinder (nur von wenigen Untersucht). 32

33 Studie DeGracia et al Yalcin et al Fischer et al Martin et al Tompkins et al Design prospektiv, randomisiert prospektiv, randomisiert prospektiv, retrospektive KG retrospektiv keine Angaben ap./pp. / pp. pp. ap. pp. ap. /pp. Population und Medikation 17 Pat. i.v Dexamethason 3x10 mg 12-stdl. 17 Pat. keine Medikation 15 Pat. i.v. Dexamethason mg 12-stdl. 15 Pat. keine Medikation 37 Pat. i.v. Methylprednisolon 32 mg 24-stdl. 20 Pat. keine Medikation 43 Pat. i.v. Dexaamethason 10 mg 12-stdl. bis Verbesserung danach 2x5 mg 12-stdl. 237 Pat. keine Medikation 27 Pat. i.m. Betamethason 2x12 mg 24-stdl. 44 Pat. i.m. Betamethason 2x12 mg 12-stdl. 12 Pat. i.m. Dexamethason 4x6 mg 6-stdl. 10 Pat. i.m. Betamethason oder Dexamethason mg (max.) Ergebnisse DG: Signifikant schnellere Verbesserung: Thrombozyten. DG: Signifikant schnellere Verbesserung: Thrombozyten, AST, MAD, Urinproduktion und signifikant kürzerer Krankenhausaufenthalt pp. MG: Schwangerschaftsprolongation ~ 6,5 Tage, < 32. SSW Prolongation ~ 12 Tage DG: Sigifikant schneller Verbessserung: Thrombozyten und LDH, weniger Bluttransfusionen, Beatmungstherapie, invasiv diagnostische Maßnahmen, Morbidität (hämorrhagisch) und kürzerer Krankenhausaufenthalt. Signifikant Verbesserung: Thrombo-zyten, AST, ALT und AP durch Glucocorticoide im Vergleich zu den Ausgangswerten. BG: Größte Verbesse-rung bei der Gabe von 2x12 mg 12-stdl. 33

34 O Brien et al Mecacci et al Isler et al Varol et al O Brien et al retrospektiv retrospektiv prospektiv, randomisiert prospektiv, retrospektive KG retrospektv ap. ap. /pp. ap. pp. ap. 11 Pat. i.v. Dexamethason 2x10 mg 6-stdl. und 2-4x6 mg 6-stdl. 15 Pat. i.m. Betamethason 2x12 mg 12-stdl. oder i.v. Dexamethason 4x6 mg 6-stdl. 11 Pat. keine Medikation 12 Pat. i.v.dexa. 12 mg 12-stdl. bis Stabilisierung der Laborparameter, danach 5 mg 12-stdl. bis Verbesserung der Laborparameter 20 Pat. s.c. Heparin 5000 IU 12-stdl. 19 Pat. i.v. Dexamethason 10 mg 12-stdl. 20 Pat. i.m. Betamethason 12 mg 24-stdl. 9 Pat. i.v. Dexamethason 3x12 mg 12-stdl. 11 Pat. keine Medikation 46 Pat. i.m. Betamethason 2x12 mg 12-stdl. oder i.v. Dexamethason 4x6 mg/6h oder 2x10 mg 12- stdl. und 2-4x6 mg/6h 23 Pat. keine Medikation DG: Signifikant schnellere Verbesserung: Thrombozyten, AST und LDH und signifikant längere Prolongationszeit bis zur Entbindung. DG: Signifikant schnellere Verbesserung: Thrombozyten, LDH, AST,ALT und signifikant weniger Komplikationen (z.b. DIC), geringerer Gebrauch an Bluttransfusionen und kürzerer Intensivaufenthalt. DG: Signifikante Verbesserung: MAD, AST und Urinproduktion. Keine Unterschiede beim neonatalen outcome. DG: Signifikant schnellere Verbesserung: Thrombozyten, ALT, AST und LDH, weniger Bluttransfusionen und kürzerer Krankenhausaufenthalt. GG: Signifikante Verbesserung der Thrombozyten und höhere Rate an Regionalanästhesie (= Stabilisierung und Prolongation ~ 24h). 34

35 Isler et al Martin et al Crane et al Rose et al prospektiv retrospektiv retrospektiv retrospektiv pp. ap. ap. ap. 18 Pat. i.v. Dexamethason 10 mg 12-stdl. 18 Pat. i.m. Betamethason 12 mg 24-stdl. 205 von 246 Pat. i.v. Dexamethason 10 mg 12-stdl. oder i.v. Betamethason 12 mg 24-stdl. ( ) 39 von 228 Pat. i.v. Dexamethason 5 mg 12-stdl. ( ) 15 Pat. i.m. Dexamethason 2x12 mg 12-stdl. 15 Pat. i.m. Dexamethason 2x12 mg 24-stdl. ca. 145 Pat. i.v. Dexamethason 10 mg 12-stdl. ap. und i.v. Dexamethason mg 12-stdl. pp. ca. 190 Pat. keine Medikation DG: Signifikant schnellere Verbesserung des MADs, weniger Bedarf an Blutdruckmedikation und weniger Komplikationen. DG/BG: Signifikante Verbesserung: Thrombozythen, MAD, AST und LDH und signifikant weniger Morbidität (außer renale Morbidität), kürzerer Krankenhausaufenthalt, niedrigere Rate an Sectiones, Allgemeinanästhesie, Blutdruckmedikation und Bluttransfusionen. DG (2x12mg/12h): Signifikant schnellere, aber zeitlich begrenzte, Verbesserung: Thrombozyten und AP. DG: Signifikante Verbesserung der Thrombozyten bis zur Entbindung und erhöhte Rate an Regionalanästhesie und vaginalen Entbindungen. 35

36 van Runnard et al prospektiv, doppelblind randomisiert ap. 15 Pat. i.v. Prednisolon 50 mg 12-stdl. 15 Pat. Placebo PG: Signifikante Verbesserung der Thrombozyten, niedrigerer Rate an HELLP-Exazerbationen und Komplikationen. Keine Unterschiede beim neonatalen outcome. Fonseca et al prospektiv, doppelblind randomisiert ap. /pp. 66 Pat. i.v. Dexamethason 10 mg 12-stdl. 66 Pat. i.v. Placebo Keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Katz et al prospektiv, doppelblind randomisiert pp. 56 Pat. i.v. Dexamethason 10 mg/12-stdl. 49 Pat. i.v. Placebo Keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Tabelle 3: Studien zur Glucocorticoidtherapie beim HELLP-Syndrom und Ergebnisse. pp.: post partum, ap.: ante partum, Pat.: Patientinnen, DG: Dexamethasongruppe, KG: Kontrollgruppe, GG: Glucocorticoidgruppe, BG: Betamethasongruppe, MAD: Mittlerer arterieller Druck, i.v.: intravenös, i.m.: intramuskulär, max.: maximal, -stdl.: stündlich. 36

37 Wie in der Tabelle 3 ersichtlich, sind die Studien mit positivem Ergebnis, bezüglich der Wirksamkeit von Glucocorticoiden beim HELLP-Syndrom, meist retrospektiv und die prospektiven Studien haben kleine Patientenkollektive (ca. 30 Patientinnen). Unterschiedliche Therapieschemata und auch teilweise unterschiedliche Untersuchungsparameter machen ein Zusammenfassen und einen Vergleich der Studien kaum möglich. Außerdem finden sich teilweise methodische Fehler, die die Ergebnisse der Studien beeinflusst haben können. Zum Beispiel sind die ausgewählten oder randomisierten Kollektive unterschiedlich. Bei Magann et al. als auch bei DeGracia et al. sind die Thrombozytenzahlen signifikant höher als in der Vergleichsgruppe. Dadurch wird der Vergleich zwischen den Patientenkollektiven schwierig, da es sich um unterschiedlich schwere Formen des HELLP-Syndroms handelt. 10, 139, 140 In der Studie von O`Brien et al. und ebenso bei Mecacci et al. findet man einen Unterschied zwischen den Untersuchungsgruppen bezüglich der SSW. Dieser Unterschied kann zur Beeinflussung der Studienergebnisse führen, da ein wichtiges Ergebnis dieser retrospektiven Studie die längere Prolongation der Schwangerschaft mit Hilfe von Glucocorticoiden ist. Diese Prolongation kann aber rein von der SSW abhängen und nicht von der Glucocorticoidgabe, da man eine Frau am Termin nicht weiter prolongiert, im Vergleich mit einer Patientin in der 26. oder 28. SSW. 147, 148 Einige Studien geben die Diagnosekriterien, nach denen die HELLP-Patientinnen ausgesucht wurden, nicht an und eine genaue Aufschlüsselung der Patientendaten findet man nicht bei allen Studien. 146, 150 Weiters vergleichen einige Studie die i.v. Applikation von Dexamethason mit der i.m. Applikation von Betamethason. Bei der i.m. Gabe ergibt sich aus der verzögerten Aufnahme ein flacherer aber länger anhaltender Plasmaspiegel. Dies könnte die Wirkung des Glucocorticoids im Vergleich mit der i.v. Applikation, bei der kurzzeitig ein hoher Plasmaspiegel mit gleichzeitig schnellen Abbau erreicht wird, verändern. Um einen stetigen Plasmaspiegel bei der i.v. Applikation zu erreichen, muss man dieses Präparat öfters verabreichen. Es kommt dadurch zu höheren Glucocorticoiddosen pro Tag. Dadurch kann es aus der unterschiedlichen Applikationsart, zu Unterschiedlichen Ergebnissen kommen, da die Pharmakokinetik unterschiedlich ist. 149, 151,

38 Man findet in diversen Studien eine Durchmischung von antepartalen und postpartalen Patientinnen und eine Studie vergleicht Heparin mit Dexamethason. Da diese beiden Therapieansätze sich sehr im Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil voneinander unterscheiden, führt dies zu Problemen bei der Interpretation der Ergebnisse. 146, 148 Die erste große (132 Patientinnen), doppel-blind randomisierte Studie, (Fonseca et al.) konnte im Vergleich zu den vielen kleinen positiven Studien, keinen Effekt durch eine Therapie mit Glucocorticoiden finden. Allerdings gibt es, trotz der guten Qualität dieser Studie, einige Kritikpunkte: 156, Geringe Dosierung (nur 20 mg 24-stdl. Dexamethason) im Studienkollektiv. Uneinheitliches Kollektiv durch die Vermischung von antepartum und postpartum Patientinnen (60 Pat. antepartum /72 Pat. postpartum), die unterschiedliche Therapievoraussetzungen haben. Die Länge des Krankenhausaufenthalts wurde als erstes und wichtigstes Endergebnis verwendet, was nur indirekt die Morbidität und Mortalität quantifiziert bzw. qualifiziert. Es wurden keine Angaben gemacht zur Sectiorate und der Häufigkeit von Regionalanästhesie. Diese Parameter könnten durch die Stabilisierung des HELLP-Syndroms mit Glucocorticoiden positiv beeinflusst werden (niedrigere Sectiorate und erhöhte Rate an Regionalanästhesie). Als sekundäres Endergebnis wurde das Erreichen von Thrombozyten > /μl betrachtet, dabei gab es laut Fonseca et al. keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Allerdings kann man eine nicht signifikante Tendenz zu schnelleren Thrombozytenanstieg in der Glucocorticoidgruppe beobachten. Nach ca. 36 Stunden hatten 25 % der Patientinnen in der Glucocorticoidgruppe Thrombozyten > /μl, während in der Kontrollgruppe < 10 % der Patientinnen diese Thrombozytenwerte erreichten. Außerdem war die Zeit, bis alle Patientinnen Thrombozyten > /μl erreichten, in der Kontrollgruppe länger (132 Stunden vs. 84 Stunden). Die Dynamik der Laborparameter innerhalb von 48 h nach 38

39 Glucocorticoidgabe wurde nicht untersucht. Eine Stabilisierung oder Verbesserung in der Glucocorticoidgruppe, auch wenn noch keine Normalwerte erreicht wären, würde die Glucocorticoidtherapie unterstützen. Weiters berichteten Fonseca et al. in einer Subgruppen-Analyse bei den Grad 1 HELLP-Patientinnen (nach Mississippi-Klassifikation) eine schnellere Verbesserung der Thrombozyten und einen kürzeren Krankenhausaufenthalt. Auch beim Vergleich der antepartalen Patientinnen gab es eine Tendenz zum kürzeren Krankenhausaufenthalt nach Entbindung in der Glucocorticoidgruppe (was man als Zeichen der schnelleren Erholung interpretieren kann). 156 Eine erst kürzlich erschienene postpartale doppelblind randomisierte Studie brachte gleiche Ergebnisse wie die Fonseca-Studie. Das Studiendesign dieser Studie ist insgesamt gut, allerdings hatten nur ca. 40 % der Patientinnen (in beiden Gruppen) ein komplettes HELLP-Syndrom. Die Mehrheit hatte ein inkomplettes HELLP-Syndrom, wobei ein oder mehr HELLP-spezifische Parameter nicht die HELLP-Kriterien erreichten. Somit kann keine wirkliche Aussage betreffend der Wirkung der Glucocorticoide beim HELLP-Syndrom getroffen werden, da viele Patientinnen vielleicht an anderen Erkrankungen erkrankt waren (z.b. Schwangerschaftscholestase). Eine Subgruppenanalyse bezogen auf die reinen HELLP-Patientinnen wurde nicht durchgeführt. 157 Im Jahr 2004 wurde eine Cochrane-Analyse veröffentlich, wobei fünf prospektiv randomisierte Studien evaluiert wurden. Das Studienkollektiv setzte sich bei 3 Studien aus postpartalen und bei 2 Studien aus präpartalen HELLP-Patientinnen zusammen. Die Studienmedikation war bei allen Dexamethason i.v. 10 mg 12-stdl. in unterschiedlichen Therapievarianten. Im Vergleich bekam das Kontrollkollektiv nur in einer Studie ein anderes Glucocorticoid (Bethamethason i.m. 2x12 mg 24- stdl.). Die Cochrane-Analyse ergab, dass es keine signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt, d.h. maternale Morbidität und Mortalität, durch Gabe von Glucocorticoiden gibt. Es wurde sekundär eine Tendenz zur schnelleren Verbesserung der Thrombozyten und eine signifikant kürzerer Krankenhausaufenthalt in der Dexamethasongruppe nach Entbindung festgestellt. Bezüglich kindlicher Morbidität und Mortalität wurden auch keine Unterschiede 39

40 ermittelt (dazu mehr im Kapitel 5.3). Die abschließende Beurteilung ergab, dass es noch ungenügend Evidenz zur Wirkung einer Glucocorticoidtherapie beim HELLP- Syndrom auf die maternale und/oder neonatale Morbidität und Mortalität gibt. Dabei wurde darauf verwiesen, dass die bisherig untersuchten Kollektive zu klein sind und es noch zu wenig qualitativ hochwertige Studien gibt, um wirklich eine Empfehlung aussprechen zu können. 162 Da aber die Mehrheit der Studienergebnisse zur Glucocorticoidtherapie beim HELLP-Syndrom bezüglich Verbesserung der maternalen Laborparameter und der Morbidität positiv waren, gibt es derzeit einen Konsens darüber, dass die Glucocorticoidtherapie ein Teil des multimodalen Therapieschemas beim HELLP- Syndrom sein soll. Auch die deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe hat die Glucocorticoidtherapie in ihren Leitlinien aufgenommen. 2, 13, 14, 151, 155, 161, 163, Noch nicht geklärte Fragen zur Glucocorticoidtherapie Dosierung und Wahl des Glucocorticoids Sowohl die Dosierung als auch die Wahl des Glucocorticoids ist in den durchgeführten Studien bis jetzt sehr unterschiedlich. Derzeit wird Dexamethason (im englischsprechenden Raum) bevorzugt, da es in manchen Studien dem Betamethason überlegen war und es zudem durch die Möglichkeit der intravenösen Applikation besser und schneller verfügbar ist. Im deutschsprachigen Raum werden vor allem Prednisolon und Methylprednisolon verwendet. 162, , 144, 149, Unterschiedliche Therapieschemata wichtiger Autoren beim antepartum HELLP- 13, 14, 15, 144, 155 Syndrom: Sibai et al. 2004: Betamethason i.m. 2x12 mg 12-stdl. oder Dexamethason i.v. 2x12 mg 12-stdl. 40

41 O`Brien et al. 2002: Dexamethason i.v. 2x10 mg 6-stdl plus 2-4x6 mg 6-stdl. Martin et al. 2006: Dexamethason i.v. 10 mg 12-stdl. van Runnard et al. 2005: Prednisolon i.v. 50 mg 12-stdl. In den Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe von werden folgende Therapieschemata vorgeschlagen: Methylprednisolon (Urbason ) 32 mg/d i.v. [bzw. bei Bedarf höhere initiale Dosierung (zusätzlich Lungenreifeinduktion mit Betamethason notwendig, da Methylprednisolon kaum die Plazentaschranke passiert (dazu mehr im Kapitel 4.)] Dexamethason 2-3x10 mg/d i.v. In den LKH`s Graz und Klagenfurt wird derzeit das folgende Therapieschema verwendet: Prednisolon i.v 0,5 1 g 12-stdl. bis zur Verbesserung der HELLP- Laborparameter (LDH, AST, ALT, Thrombozyten) Dauer der Therapie Auch über die Dauer der Therapie ist man sich noch nicht im Klaren. Es gibt Berichte von Prolongationen von mehren Tagen bis Wochen. 19, 144, 155, 166 Ein Grundkonsens dahingehend gibt es noch nicht, wobei viele Autoren die Glucocorticoide zur kurzen Prolongation verwenden, um Zeit für die Stabilisierung der maternalen Situation zu gewinnen (24 72h). Auch die Lungenreifeinduktion kann, wenn nicht schon im Vorfeld verabreicht, in diesem Zeitfenster erfolgen , 144, ,

42 Antepartum /Postpartum Therapie Die antepartum Therapie unterscheidet sich von der postpartum Therapie vor allem durch die Indikation. Während präpartal eine mögliche Prolongation der Schwangerschaft und eine Stabilisierung der maternalen Situation durch die Verabreichung von Glucocorticoiden erwirkt werden soll, ist die postpartale Applikation als unterstützende Therapie anzusehen, da es auch ohne Therapie früher oder später zu einer Verbesserung und Rückbildung des HELLP-Syndroms kommen würde. Auch eine mögliche Exazerbation des HELLP-Syndroms sollte 13, postpartal verhindert werden Nebenwirkungsspektrum Wesentliche Nebenwirkungen, wie eine Rebound-Thrombozytopenie, Nebennierensuppression, erhöhte Rate an Infektionen und das Verschleiern von anderen Erkrankungen durch die Verabreichung von Glucocorticoiden sind denkbar, konnten aber bis jetzt in den wenigen Studien noch nicht beobachtet werden. In einer Studie konnten sogar erniedrigte Infektionsraten in der Glucocorticoidgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet werden. 140, 145, 147, , 13, 42

43 4. Glucocorticoide: Pharmakologie, Plazentagängigkeit und Wirkung Glucocorticoide werden schon seit 1948 zur Immunsuppression verwendet. Als erstes kam Cortisol bei der rheumatoiden Arthritis durch P.S. Hench zur Anwendung und sein spektakulärer Erfolge mit dieser Therapie wurde als Cortison-Wunder tituliert. In weiterer Folge bekam P.S. Hench, zusammen mit Kendall und Reichstein, für die Entdeckung des Cortisols und seiner biologischen Wirksamkeit, schon 1950 den Nobelpreis für Medizin verliehen. 167, 168 Glucocorticoide sind Steroidhormone die in der Nedennierenrinde synthetisiert werden. Die Synthese und Sekretion von Glucocorticoiden wird über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHN) gesteuert, die durch eine negative Feedback-Schleife direkt über den Glucocorticoidspiegel geregelt wird. Die Basalsekretion von Glucocorticoiden folgt einen zirkadienen Rhythmus mit einem Maximum während den Morgenstunden. Die Tagesproduktion beträgt ca mg, wobei durch körperliche und psychische Belastung und bei vielen Erkrankungen (z.b. Sepsis, Depression, etc.) die Ausschüttung um das 10-fache ansteigt. 169, 170, 171 Glucocorticoide haben vielfältige Wirkungen wie: 167, 169, 171, 172 Stoffwechselwirkung: verantwortlich für akute Energiebereitstellung ( Gluconeogenese, Glucoseblutspiegel, Insulinempfindlichkeit, wirken katabol vor allem auf Muskel und Knochen) Permissive Wirkung: erhöhen Potenz von z.b. Katecholaminen am Rezeptor ( periphere Vasokonstriktion: Antischockwirkung ) Mineralcorticoidwirkung: nur bei hohen Spiegeln relevant. Zentralnervöse Wirkung: Sinneswahrnehmung, wirken stimmungsverbessernd aber auch dysphorisch. Immunsuppressive und antiinflamatorische Wirkung: wahrscheinlich für die therapeutische Wirkung beim HELLP-Syndrom verantwortlich. Siehe Kapitel

44 4.1 Kurzer pharmakologischer Überblick der beim HELLP-Syndrom verwendeten Glucocorticoide Wie im Kapitel 3.3 (Tabelle 3) ersichtlich wurden bis heute folgende Glucocorticoide zur Prolongation beim HELLP-Syndrom verwendet: Betamethason, Dexamethason, Methylprednisolon und Prednisolon. Betamethason und Dexamethason sind 9α-Fluor-16β-Methyl-Prednisolone. Sie haben eine Plasmahalbwertszeit von 4 5 Stunden und eine Wirkungsdauer von ca Stunden. Die Plasmaproteinbindung beträgt rund 80 %, wobei Betamethason mehr als Dexamethason an Plasmaproteinen gebunden wird. Ihre Glucocorticoidwirkung ist 30 Mal größer wie die des endogenen Cortisols. Die Mineralcorticoidwirkung ist bei beiden Präparaten zu vernachlässigen. 167, 173, 174 Dexamethason und Betamethason unterscheiden sich nur in einer Methyl-Gruppe und sind sich dadurch auch in ihren pharmakologischen Verhalten sehr ähnlich. Betamethason wird vorwiegend i.m. verabreicht. In der Schwangerschaft wird es seit über 30 Jahren erfolgreich zur Lungenreifeinduktion und dadurch Prävention des neonatalen Atemnotsyndroms verwendet. Die i.m. Applikation von Betamethason scheint einen Vorteil in der Depotwirkung zu haben, so dass die Wirkungszeit verlängert wird. Auch Dexamethason wird zur Lungenreifeinduktion mit ähnlich guten Erfolgen verwendet, wobei bezüglich neonataler Morbidität und Mortalität Betamethason im Vorteil ist. Die neonatale Mortalität und die Rate an periventrikulärer Leukomalazie werden nur durch Betamethason, im Vergleich zu Dexamethason, verringert, deshalb wird Betamethason als Standardtherapie zur Lungenreifeinduktion bevorzugt. 165, Dexamethason wird meist i.v. appliziert und wird in den meisten Studien zur Prolongation beim HELLP-Syndrom verwendet. 10, 142, , 153, 154, 162 Prednisolon und Methylprednisolon sind nicht halogenierte Glucocorticoide die i.v. verabreicht werden. Ihre Plasmahalbwertszeit und ihre Wirkungsdauer sind kürzer als die von Dexamethason und Betamethason (2 3 bzw Stunden). Die Plasmaproteinbindung beträgt rund 80 %. Prednisolon hat dabei die höhere Affinität zu Plasmaproteinen. Methylprednisolon und Prednisolon sind sich in ihrer 44

45 Wirkpotenz sehr ähnlich. Die Glucocorticoidwirkung im Verhältnis zum endogenen Cortisol ist für Prednisolon viermal und für Methylprednisolon fünfmal höher. Sie haben beide auch eine geringe Wirkung am Mineralcorticoidrezeptor. Beide wurden nur in jeweils einer Studie zur Therapie beim HELLP-Syndrom angewandt. 144, 155, , 174, Transplazentarer Übertritt und Metabolisation der besprochenen Glucocorticoide Die Plazenta stellt eine Barriere zwischen fetalem und maternalen Organismus dar. Der Syncytiotrophoblast übernimmt dabei die Hauptfunktion. Passive Diffusion ist der Hauptmechanismus für den Übertritt von Molekülen durch die Plazenta. Dabei passieren kleine, lipophile Moleküle mit geringer Proteinbindungsaffinität am besten die Plazentaschranke. Auch aktive Transportmechanismen sind für bestimmte Moleküle wie z.b. Aminosäuren, bekannt. Diese Transportmechnismen können auch von anderen Metaboliten genutzt werden. 170, Zum Schutz des Feten konnten Faktoren in der Plazenta identifiziert werden, die den Durchtritt beispielsweise von Medikamenten durch deren Inaktivierung verhindern können. Auch Abbauenzyme (CYP-Enzyme) konnten in der Plazenta nachgewiesen werden. Ebenso finden in der Plazenta, ähnlich wie in der Leber, Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Konjugation von Molekülen statt. Weiters kommt es ab der SSW zusätzlich zu einem enzymatischen Abbau von Medikamenten in der Leber des Embryos selbst. 184, Unterschiede in der Blutzusammensetzung zwischen den fetalen und maternalen Organismus führen zu Gradienten. Diese Gradienten fördern den Durchtritt von Molekülen vom einem zum anderen Kompartiment. Beispielsweise nimmt die Albuminkonzentration (als wichtiges Transportprotein) der Mutter während der Schwangerschaft ab, während die des Feten zunimmt. Auch verhält sich die Bindungsaffinität des fetalen Albumins zu manchen Medikamenten anders als die des maternalen Albumins. Die Transcortinkonzentration ist im fetalen Plasma niedriger als im maternalen Plasma. Nur das ungebundene Molekül kann die Plazentaschranke durchdringen und an der Zielzelle seine Wirkung entfalten. Die 45

46 Konzentration der ungebundenen Form hängt aber direkt mit der Konzentration und der Affinität seiner Bindungsproteinen ab, wobei die tatsächlichen Auswirkungen dieser Plasmaproteinunterschiede auf die Glucocorticoidwirkung noch nicht geklärt sind. 192, 193 Es gibt auch Unterschiede bezüglich der ph-werte: Das fetale Plasma ist leicht acidophiler als das maternale, was zu einem weiteren Gradienten führt. Dieser begünstigt den Übertritt von schwachen Basen über die Plazentaschranke. 170, 189, 193 Das Schlüsselmolekül in der Plazenta für den Übertritt von Cortisol über die Plazentaschranke scheint das Enzym 11β HSD 2 zu sein. Es findet sich im Syncytiotrophoblast. Seine Aktivität steigt mit dem Schwangerschaftsalter und bei fetaler Wachstumsrestriktion und Präeklampsie wurde eine erniedrigte Enzymaktivität beschrieben. Durch die erniedrigte Aktivität kommt es zu erhöhten fetalen Cortisolspiegel, der für eine Wachstumsrestriktion mitverantwortlich sein könnte. Die Ursache für die erniedrigte Aktivität ist nicht bekannt, wobei eine Mutation derzeit ausgeschlossen wird. 169, 170, 189, β HSD 2 deaktiviert Prednisolon und Methylprednisolon, so dass nur ca. 10 % des maternalen Prednisolons im fetalen Kreislauf zu finden sind. Methylprednisolon scheint die Plazentaschranke auch zu durchdringen, wobei es nur in geringen Spiegeln im fetalen Blut beobachtet wurde. Studien, die Methylprednisolon zur Lungenreifeinduktion verwendeten, ergaben keine Wirksamkeit als RDS-Prophylaxe (= Lungenreifeinduktion, Prophylaxe des Atemnotsyndroms), was wiederum für einen geringen Übertritt von aktiven Metaboliten durch die Plazenta spricht , 167, 170, 194, Betamethason und Dexamethason haben im Unterschied dazu eine gute Plazentagängigkeit, da das in der Plazenta vorhandene 11β HSD 2 Dexamethason bzw. Betamethason nur in geringen Maße inaktiviert und dadurch ein großer Teil dieser Glucocorticoide im fetalen Plasma zu finden ist. Die fetale Plasmakonzentration dieser Glucocorticoide entspricht % der maternalen Plasmakonzentration. Cochrane-Analysen haben ergeben, dass die Lugenreifeinduktion durch Betamethason oder Dexamethason die Mortalität und Morbidität von Frühgeborenen signifikant vermindert (ca. um %), was wiederum für einen guten Übertritt über die Plazenta spricht , 167, 170, 176, 177, 46

47 Daraus folgernd sind vor allem Methylprednisolon und Prednisolon zur maternalen Therapie beim HELLP-Syndrom zu empfehlen, da sie kaum die Plazentaschranke durchdringen können. Eine zusätzliche Gabe eines plazentagängigen Glucocorticoids, vor allem Betamethason, wird vor der 34+0 SSW zur Lungenreifeinduktion empfohlen Mögliche Wirkungsmechanismen von Glucocorticoiden beim HELLP-Syndrom Die Wirkmechanismen von Glucocorticoiden beim HELLP-Syndrom sind noch nicht geklärt. Man vermutet, dass die antiinflammatorischen und immunsuppressiven Eigenschaften dafür verantwortlich sind. 13, 18, 163, 170, 215 Die Wirkmechanismen der Glucocorticoide sind komplex und basieren auf direkter Regulation der genetischen Transkription. Glucocorticoide diffundieren, durch ihre lipophilen Eigenschaften, leicht durch die Zellmembran und binden an Glucocorticoidrezeptoren. Der homodimere Steroid-Rezeptor-Komplex bindet im Zellkern direkt an die DNA, in transkriptionsregulierende Bereiche von Genen (glucocorticoids response elements) oder interagiert direkt mit Transkriptionsfaktoren (z.b. NF-κB) und verändert deren Transkriptionsaktivität. Dadurch wird die Synthese von antiinflammatorischen Proteinen wie Interleukin 1 (IL1) oder Lipocortin 1 gesteigert. 167 Die Transkription von wichtigen Entzündungsmediatoren wie: IL 1 6, IL8, IL11 13, Tumornekrosefaktor α (TNFα), INFγ, Makrophagen/Granulozytenstimulierender Faktor und anderen Entzündungsfaktoren und auch Adhäsionsmolekülen wird reduziert. Durch Verminderung der Synthese bzw. Aktivität von bestimmten Enzymen wie Phospholipase A2 oder Cyclooxigenase 2 werden weniger Prostaglandine, Leukotriene und Plättchen-aktivierende Faktoren (wichtige Entzündungsfaktoren) produziert. Zusätzlich kommt es zur einen Hemmung der Ausschüttung von präformierten Mediatoren wie z.b. Histamin und zur Induktion von Akut-Phase-Proteinen in der Leber. Glucocorticoide hemmen weiters alle Stadien der Entzündungsreaktion: Exudation und Vasodilatation, Leukozytenextravasation, Proliferation von Fibroblasten, Bindegewebsbildung und schließlich auch die Narbenbildung. Außerdem führen Glucocorticoide zu einer 47

48 Membranstabilisierung des Endothels, die einer endothelialen Dysfunktion 167, 168, 171, 172, entgegenwirkt. (Abbildung 6) Abbildung 6: Zelluläres Modell der Glucocorticoidwirkung. GC: Glucocorticoide, R: Glucocorticoidrezeptor. Wie schon erwähnt findet man beim HELLP-Syndrom eine Erhöhung von Entzündungsmediatoren im maternalen Blut und in der Plazenta. Die endotheliale Dysfunktion und der vermehrte oxidative Stress beim HELLP-Syndrom führen weiters zu einer Aktivierung von Entzündungszellen und einer verstärkten Produktion von weiteren Entzündungsmediatoren, die in weiterer Folge zu einer generalisierten Entzündungsreaktion führen können. Einige Autoren gehen davon aus, dass jede Schwangerschaft per se eine generalisierte Entzündungsreaktion ist und Präeklampsie oder das HELLP-Syndrom die Exazerbation dieser Entzündungsreaktion darstellen. 40, 79-86, 89-92, , Durch Verabreichung von Glucocorticoiden könnte diese generalisierte Entzündungsrektion gestoppt und eine Exazerbation des HELLP-Syndroms verhindert werden. 112, 225 Glucocorticoide haben eine generelle immunsuppressive Wirkung. Diese ensteht 48