Tumoren des Zentralnervensystems. Häufigste histologische Typen / Lokalisation CBTRUS

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1 Tumoren des Zentralnervensystems Häufigste histologische Typen / Lokalisation CBTRUS Intraaxial Gliome (astroz./olig.) 33.6% Ependymome 2.1% Medulloblastome 1.5% Hämangioblastome 0.8% ZNS Lymphome 2.8% Extraaxial Meningeome 32.1 % Hypophysenadenome 8.4% Kraniopharyngeome 0.7% Neurinome (Vestibularis) 4% Chordome / Dermoide 0.1%

2 Tumoren des Zentralnervensystems Definition der Lokalisation 3 Tumoren in einer Patientin 1. Meningeom (extraaxial) 2. Niedriggradiges Gliom 3. Hochmalignes Gliom (intraaxial)

3 Maligne Gliome Histologischer Grad / Überleben WHO II Oligodendrogliom Astrocytom Oligo-Astrozytom WHO III (anapl.) Oligodendrogliom Astrocytom Oligo-Astrozytom WHO IV Glioblastom Medianes ÜL 12 Mon. bis 12 Jahre 3 bis 5 Jahre 10 bis 15 Mon.

4 Maligne Gliome Gesichtsmaske und Lasersystem : präzise und reproduzierbare Bestrahlung

5 Maligne Gliome Bestrahlung der Tumorregion / moderne Technologien ventro-cranial Tisch 270 Gantry 327 Individueller Block Einfallender Strahl 2- Felder Technik non- coplanar Dosisverteilung links-lateral Tisch 0 Gantry 90 Individueller Block

6 Niedriggradige Gliome Entscheidungskriterien Derzeitige Fragestellungen Zeitpunkt der Bestrahlung Dosis-Wirkungsbeziehungen Risikofaktoren Stellenwert der Chemotherapie Stratifikation nach molekulargenetischen Profilen?

7 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie EORTC / RT versus wait and see Progression- free survival / up-date 2005 Van den Bent et al., 2005

8 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Ansprechraten auf Radiotherapie 21 Patienten : MR Kontrollen und Evaluation neurologischer Defizite nach Bestrahlung Symptomkontrolle : 16 von 21 Patienten (76%) Mediane Zeit bis zum maximalen Ansprechen : 2,8 Monate (1,5-11 Monate) 5-Jahre progr.-freies ÜL : 43% Bauman et al., 1999

9 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Spätfolgen / Dosisverschreibung und Bestrahlungstechnik Moderne Techniken und moderate Dosisapplikationen RT bedingte Defizite Taphoorn, Pat. keine Defizite Vigliani, Pat. keine Defizite Lilja, Pat. keine Defizite Frühere Techniken und hohe Dosisapplikationen RT bedingte Defizite Kiebert, ,4 Gy Defizite Olson, 2000 bis 65 Gy Defizite Surma-aho, 2001 WB-RT, 60 Gy Defizite

10 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Therapieentscheidungen Resezierbar Nicht resezierbar Vollständig Partiell Biopsie Alter > 65 ; KI < 60?? Keine RT Risikoprofil! Postop. RT verlängert progr.-fr. ÜL Prim. RT verlängert ÜL* Keine RT * Med. ÜL 9.8 Jahre bei 35 Pat. Biopsie / RT wegen Progression Lunsford et al., 1995

11 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Multizentrische Studien NCCTG : Diagnostic and prognostic significance of 1p and 19q deletions in patients (pts) with low-grade oligo.-glioma and astrocytoma. Treatment : 50.4 Gy vs 64.8 Gy RTOG 9110, and NCCTG (RT+Chx) 100 Prozent n = 62 5 Jahre progr.-fr. ÜL 80% 47% p = 0.25 (logrank) n = 38 1p & 19q Verlust Kein Verlust Ansprechen auf RT (+Chx.) Jahre Buckner et al., ASCO 2005

12 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Fazit / Ausblick Klinische prognostische Faktoren Therapieentscheidung / Zeitpunkt der Therapie Radiotherapie bei Progression oder Hoch-Risiko-Profil Molekulargenetische prognostische Faktoren 1p und 19q Verlust (MGMT Expression?) Auswahl der Therapiemodalitäten Stratifizierung nach Therapiebedarf / -profit Dosisfindung / Radiotherapie 50,4 54 Gy (5 x Gy) lokale RT Chemotherapie Stellenwert / Risikoprofile (progn. Faktoren, molek.- Muster) Auswahl der Protokolle (PFS und OS Vorteil / RTOG?) Endpunkt : Lebensqualität / neurokog. Leistung Integrierung in Studien (EORTC)

13 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Hochaggressive Tumoren Medianes Überleben ca 9-12 Monate Kurative oder palliative Therapie? Intensität der Therapie Nebenwirkungen Lebensqualität

14 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Resektionsausmass / 5 - Aminolaevulinsäurestudie Stummer et al., 2008

15 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Ziel der Radiotherapie Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle Nutzung moderner RT - Techniken

16 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Rückfallmuster nach lokaler Bestrahlung Hess et al., 1993 Chan et al., 2002 Technik 2D konventionell 3D konformal (2 cm Sich.-saum) ( cm - Eskalation -) Dosis 60 Gy / 30 fr. 90 Gy / 45 Fr. Rate 58/66 23/34 Lokal 86% 91% Rand 9% 9% Ausserh. 5% 0%

17 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / Dosis-Wirkungsbeziehungen Studie / Autor Pat.-Zahl Gesamtdosis Medianes Überleben Signifikanz Walker et al., keine </= 45 Gy 50 Gy 55 Gy 60 Gy 18,0 Wo. 13,5 Wo. 28,0 Wo. 36,0 Wo. 42,0 Wo. niedrige Dosis : p= Gy <-> 60 Gy p=0.004 MRC, Gy 60 Gy 9 Mon. 12 Mon. p=0.007 Nelson et al., 1988 (RTOG 7401 / ECOG 1374) Gy (Ganzhirn) 60 Gy (Ganzhirn) +10 Gy Boost 9,3 Mon. 8,2 Mon.

18 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Dosiseskalation Patienten : 34 Pat / hochmaligne Gliome (33 Glioblastome, 1 anapl. Gliom) Medianes Alter : 55 Jahre Technik : 3 D konformal Dosisverschreibung : PTV 1 : (sichtb. Tumor + 0.5cm) : 90+/- 5 Gy PTV 2 : (sichtb. Tumor cm) : 60 Gy (biol. eff. : 70Gy) PTV 3 : (sichtb. Tumor cm) : 44 Gy (biol. eff. : 60 Gy) Ergebnis : medianes Überleben : 11.7 Mon. 1 / 2 Jahre Überl. : 47.1% / 12.9% Chan et al, 2002

19 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie ANOCEF / Phase III : RT 50 Gy / 28 fr. versus best supportive care Pat. >/= 70 Jahre / KI >/= 70 (anapl. Glioma, Gliobl.) Keine Einschr. der LQ durch RT Medianes Überleben Op + RT (n=40) 28 Wochen nur Op. (n=44) 17 Wochen , 84 Pat., med. Alter : 73 Jahre (70-85 Jahre) Abbruch der Studie nach 1. Interimsanalyse Keime-Guibert, 2007

20 1 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Hochmaligne Gliome / Überleben nach Therapiearm Ü b e r l e b e n 0,8 0,6 0,4 0,2 Ereignis Gesamt Arm RT / PCV nur RT Medianes Überleben : RT / PCV : 10 Mon. Nur RT : 9,5 Mon. ÜL-Vorteil nach 2 Jahren : 1,7% p= nicht sign Jahre Med. Research Council Brain Tumour Working Party, 2001

21 Patienten (%) Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / EORTC / 22981: Gesamtüberleben RT (Monate) RT TMZ/RT O N Anzahl der Patienten at risk : TMZ/RT Median (Monate( Monate) Jahres-Überleben 10% 26% HR [95% C.I.] 0.63 [ ] 0.75] p < RT TMZ/RT Stupp et al. New Engl. J. Med. 2005

22 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Patienten (%) Progressionsfreies Überleben Einfluss des MGMT-Status in den Studienarmen Overall Wald-Test: p<0.001 (df=3) Monate O N Anzahl der Patienten at risk : Meth - / RT Meth - / RT+TMZ Meth + / RT Meth + / RT+TMZ

23 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Anaplastische Oligodendrogliome / RTOG RT alone v. PCV anschl. RT (60 Gy) / Progr.-fr. ÜL / 1p-19q Deletion Cairncross et al., 2006

24 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Pseudoprogression nach RT Chx / Teilres. Astrozytom III präop post op.

25 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Pseudoprogression nach RT Chx / Teilres. Astrozytom III Mon. n.rt 3. Kurs ACNU VM Mon. n. RT 6. Kurs ACNU VM 26

26 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Pseudoprogression nach RT Chx / Teilres. Astrozytom III Mon. n.rt ACNU VM Mon. n. RT ACNU VM 26

27 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Rezidivtherapie bei hochmalignen Gliomen - Operation -Erneute Bestrahlung? - Chemotherapie

28 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Strahlentherapie bei Rezidiv / hypofrakt. stereotakt. Autor Pat.-Zahl Technik / Dosierung Medianes Überleben Shepherd et al., Hypofrakt. Konvergenztherapie Einzeldosis 5 Gy, Eskal. 20 -> 50 Gy 11,0 Mon. Lederman et al., Stereotakt., hypofrakt. RT Med. 24 Gy in 4 Frakt. Voynov et al., Stereotakt. IMRT, med. 30 Gy (25-40 Gy), 5 Gy/Frakt. 7 Monate 10,1 Mon. Bartsch et al., Stereot. RT 14 Pat Gy, konv. Frakt. 8 Pat. 30 Gy hypofrakt. (6x5Gy) 7,0 Mon. Grosu et al., Stereotakt. RT, hypofrakt. 36 PET/SPECT, 30 Gy 8 CT/MRI (6 x 5 Gy) Vordermark et al Stereotakt. RT, hypofrakt. (4-10 Gy Einzeldosis) 30 Gy (20-30 Gy) 9,0 Mon. 5,0 Mon. 9,3 Mon.

29 Re-Bestrahlung bei Rezidiv Fraktionierung (n = 31) 4 x 5 Gy 19 (61%) 5 x 4 Gy 10 (32%) 5 x 5 Gy 2 (7%) Med. ÜL : 10.2 Mon. 1,0 1,0 0,9 0,9 0,8 0,8 Überleben 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 < 30 ml > 30 ml B p=0.01 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 < 50 Jahre =/> 50 Jahre p=0.05 0,1 0,1 0,0 0, Monate Henke et al., 2009

30 Re-Bestrahlung bei Rezidiv Hochmalignes Gliom / Re-Bestrahlung bei Rückfall / stereotaktische Konvergenztherapie Pat. 17 Jahre alt Hypofraktioniert, 4 x 5 Gy Vor RT 4 x 5 Gy CR 1 Jahr n. RT

31 Re-Bestrahlung bei Rezidiv 3 D konformale fraktionierte RT Rigide Fixierung Präzision : ca 1 mmm

32 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Targeting Methionin-PET bei hochmalignem Gliom zur Definition des klinischen Zielvolumens / z.b. Rezidivbestrahlungen

33 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Funktionelle Bildgebung in der Zielvolumenbestimmung Spektroskopie

34 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Fazit / Ausblick I Postop. RT Tumorregion 60 Gy Dosiseskalation : kein Vorteil (Stereot. / Brachyth.) Dosiseskalation mit Hyperfraktionierung / Akzelerierung : kein Vorteil Ältere Patienten lokale RT Überlebensvorteil alternativ hypofraktioniertes Konzept möglich Response Monitoring Pseudoprogression Funktionelle Bildgebung?

35 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Fazit / Ausblick II Integrierung von Systemtherapien Stratifizierung nach molekulargenetischem Profil 1p 19q Deletion (anapl. Gliome) MGMT Status (Glioblastom/anaplastische Gliome) Erneute Bestrahlung stereotaktische Techniken (geeign. Frakt.-Schema?) Integrierung funktioneller Bildgebung erneute Kombinationstherapie (RT-Chx.) Weitere Forschung notwendig

36 Radiotherapie / Meningeomen Optimale Fraktionierungsschemata - Stereotakt. Einzeit RT - Hypofraktionierte RT - Konventionelle Frakt. - Konvent. Frakt. + Dosiseskalation - Konv. RT Technik (2 D) - Konformierende (3D) - Technik Konv. 3 D IMRT Protonentherapie Tumorkontrolle Nebenwirkungsrisiko

37 Radiotherapie / Meningeomen Ergebnisse nach alleiniger Operation und postop.rt Autor, Jahr Pat. Bestrahlungstechnik 5-J.-PFÜ nach Op. 5-J.-PFÜ n. Op. + RT Barbaro et al., konv. fraktioniert median 54 Gy Taylor et al., konv. fraktioniert Gy (1,8-2,0 Gy) Miralbell et al., konv. fraktioniert median 52 Gy Goldsmith et al., konv. fraktioniert median 54 Gy Maire et al., konv. fraktioniert median 52 Gy (ED 1,8 Gy) Matthiesen et al., % (total) 55% (subtotal) Stafford et al., Kompl.Res. 5 J.: 88% 10 J.: 75% Nutting et al., konv. fraktionierte RT Gy Mendenhall et al., konv. fraktionierte RT median 54 Gy 40% 68% 43% 82% 48% 88% - 89% 10 J.: 77% - 71% Inkompl. Res. 5 J.: 61% 10 J.: 39% - 5 J.: 92% 10 J.: 83% - 5 J. : 95% 10 J. : 92% 15. J. 92% - -

38 Radiotherapie / Meningeomen Ergebnisse nach fraktionierter 3 D konformaler Radiotherapie Autor, Jahr Pat. Med. Dosis Med. Tumor- Vol. (ml) Tumorregression 5- Jahres- PFÜ Komplikations rate Alheit et al., Gy 17,9 22% 100% (3 Jahre) 9,8% Selch et al., ,4 Gy 14,5 18% 97,4% 2% Milker-Zabel et al, ,6 Gy 33,6 23% 90% 2,5% Henzel et al., ,8Gy 9,1 45% 96,6% 2,5%

39 Radiotherapie / Meningeomen 3-D konformale RT / Ansprechen (MR) n= 317 Besser 23% Progredienz 7% Stabil 70% Milker-Zabel, et al., 2005

40 Radiotherapie / Meningeomen Besonderheiten bei Meningeomen der Schädelbasis Histologisch meistens benigne Aufgrund der Lokalisation Inoperabilität Klinisch häufig Hirnnervenausfälle Enge Nachbarschaft zu Risikoorganen Hirnstamm, Chiasma, Hirnnerven (Risikoorgan im Zielvolumen) Irreguläre Konfiguration des Tumors Notw. Dosis / Toleranzdosis d. Risikoorgane Meningeome der Optikusscheide / Sonderfall

41 Radiotherapie / Meningeomen 3 D Konformationstechnik Keilbeinflügel Optikusscheide

42 Radiotherapie / Meningeomen Ergebnisse nach frakt. 3 D konf. RT von Optikusscheidenmeningeomen Autor, Jahr Pat. Med. Dosis Med. Tumor- Vol. (ml) Lokale Kontrolle Besserung des Sehvermögen Tumorregression Komplik.- rate Andrews Gy 2,9ml 13% 100% 42% 13% Becker Gy k.a. 2,6% 100% 19% Visus 31,6% GF 9,5% Baumert Gy 1,7ml 4,8% 100% 73% 4,3%

43 Radiotherapie / Meningeomen Zusammenfassung / zukünftige Strategien Konventionelle Fraktionierung hocheffektiv Kontrolle von Hirnnervenausfällen / Visus Konformationstechnik praktikabel und nebenwirkungsarm Stereotaktische Einzeit RT hocheffektiv Höheres NW Potential? Auswahl der Technik / Kriterien Tumorvolumen, Lokalisation, Konfiguration Offene Fragen Sofortige pop. RT nach inkompl. Res? : EORTC Studie Tumorvolumen Tumorkontrolle Dosis-Wirkungsbez. (frakt. Techniken) Protonen / int.-moduliert Protonen

44 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit