Erneute Strahlentherapie bei hochmalignen Gliomen

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1 Erneute Strahlentherapie bei hochmalignen Gliomen

2 Therapieoptionen bei Rezidiv - Operation - Erneute Bestrahlung? - Chemotherapie

3 Rückfallmuster nach lokaler Bestrahlung Hess et al., 1993 Chan et al., 2002 Technik 2D conventional 3D conformal (2 cm Sich.-Saum) ( cm - dose escalation -) Dosis 60 Gy / 30 Fr. 90 Gy / 45 Fr. Rate 58/66 23/34 Lokal 86% 91% Rand 9% 9% Ausserhalb 5% 0%

4 Spinale Aussaat bei Rückfall Autor Pat. Rate Altersgruppe Awad et al., 1986 Vertosick et al., 1990 Arita et al., 1994 Grabb et al., 1992 Dropcho et al., 1987 Heideman et al., 1997 Donahue et al., (6.8%) Erwachsene (1.8%) Erwachsene (43%) 4 (31%) (11%) Kinder (26%) Kinder 41 9 (22%) Kinder 18 8 (44.4%) Kinder Alter < 10 Jahre Alter Jahre

5 Phase I : Hypofraktionierte, stereotaktische Radiotherapie (Konvergenztherapie) n= 29 Pat. Dosiskonzept : 5 mal 5 Gy pro Woche Dosiseskalation von 20 auf 45 Gy Ergebnis / Toxizität : 36 %, Dosis < 40 Gy : 6,4 % Überleben : median 11 Monate Sheperd et al., 1997

6 Phase I : Hypofraktionierte, stereotaktische Radiotherapie (Konvergenztherapie) n= 29 Pat. Stereotaktische, hypofrakt. RT / kumulative Nekroserate Zeit nach RT / Monate Sheperd et al., 1997

7 Strahlentherapie bei Rezidiv / hypofrakt. stereotakt. Autor Pat. Technik / Dosierung Medianes Überleben Shepherd et al., Hypofrakt. Konvergenztherapie Einzeldosis 5 Gy, Eskal. 20 -> 50 Gy 11,0 Mon. Lederman et al., 2000 Voynov et al., Stereotakt., hypofrakt. RT Med. 24 Gy in 4 Frakt. 10 Stereotakt. IMRT, med. 30 Gy (25-40 Gy), 5 Gy/Frakt. 7 Monate 10,1 Mon. Bartsch et al., Stereot. RT 14 Pat Gy, konv. Frakt. 8 Pat. 30 Gy hypofrakt. (6x5Gy) Grosu et al., Stereotakt. RT, hypofrakt. 36 PET/SPECT, 30 Gy 8 CT/MRI (6 x 5 Gy) Vordermark et al Stereotakt. RT, hypofrakt. (4-10 Gy Einzeldosis) 30 Gy (20-30 Gy) 7,0 Mon. 9,0 Mon. 5,0 Mon. 9,3 Mon.

8 Strahlentherapie bei Rezidiv / konv. frakt. stereotakt. Autor Pat Technik / Dosierung Medianes Überleben Arcicasa et al., Frakt. Konvent. 2 D RT Einzeldosis 1,5 Gy, 34,5 Gy 13,7 Mon. Cho et al Konv. Frakt. RT, 37.5/15 Fraktionen 12,0 Mon. Hudes et al., 1999 Combs et al., 2005b 20 Stereot. RT Gy 24.0->35 Gy Eskalationsprotok. 54 GBM 39 WHO III Stereotakt. RT 36 Gy (15-62 Gy) 5 x 2.0 Gy konv. frakt Mon. 8,0 Mon. 12,0 Mon.

9 Strahlentherapie bei Rezidiv / Brachytherapie Autor Pat. Technik / Dosis Medianes Überleben Scharfen et al., 1992 Sneed et al., Brachytherapie Iod seeds 64.4 Gy 66 GBM 45 WHO III Brachytherapie Iod seeds 64.4 Gy Shrieve et al., Brachytherapie Iod seeds 50.0 Gy Boisserie et al., 1996 Kolotas et al., GBM 22 WHO III 20 Brachytherapie, Ir Gy Brachytherapie, Ir Gy in 3 Tagen (5 Gy) 40 Gy in 4 Tagen (5 Gy) Larson et al., Permanent Iod Gy in 5 mm Tiefe 11.3 Mon Mon Mon Mon Mon. GBM : 29 Wo. Gr. III : 53 Wo. 12 Mon. Chan et al., Gliasite Brachytherapie 53 Gy 9.1 Mon.

10 Strahlentherapie bei Rezidiv / Einzeitbestrahlung Autor Pat. Technik / Dosierung Medianes Überleben Shrieve et al., 1995 Kondziolka et al., Gy 10.5 Mon. 19 GBM 23 WHO III 13 Gy 30 Mon. 32 Mon. Cho et al Gy 11.0 Mon. Larson et al., WHO III 14 GBM Gamma Knife / Linac Keine Dosisangaben 68 Wochen 38 Wochen Combs et al., med 15 Gy (10-20 Gy) 10.0 Mon.

11 Palliativer Effekt Autor Pat. Technik / Dosierung Palliativer Effekt Veninga, Konv. frakt RT 46 Gy / 2.0 Gy/Fr KPS besser 24% Arcisasa, Konv. frakt RT 34.5 Gy / 1.5 Gy/Fr KPS besser: 18%, stabil : 62% Cho, RS 17 Gy Konv. frakt Gy /15 Fr. KPS besser/stabil 75% Hudes, Hypofr. RS Gy 24.0->35 Gy KPS besser 45% Steroid Red. 60%

12 Komplikationen / Toxizitäten Autor Pat. Technik / Dosierung Komplikationen Sneed et al., BT, 64 Gy 50% 2. Op.. Shrieve et al., BT, 50 Gy RS 13 Gy 44% 2. Op.. 22 % 2. Op.. Boisserie et al., BT Gy 2 Pat. Nekrose Kondziolka et al., RS 13 Gy 1.6% Nekrose Shepherd et al., Hypofr. RS 20-50Gy 6% Re-Op. Cho et al RS 17 Gy Conv. Frct Gy /15 fr. Keine Nekrose, keine Grad III Hudes et al., Hypofr. RS Gy 24.0->35 Gy Keine Nekrose, keine Grad III Lederman et al., Hypofr. RS 24 Gy / 4 fr. 12% 2. Op. Voynov et al., Hypofract. RS (25-40 Gy), 5 Gy/fraction 2 Pat. 2. Op.. 1 Nekrose Combs et al., 2005a 32 RS med 15 Gy (10-20 Gy) Keine Nekrose, keine Grad III Bartsch et al., RS conv. / hypofr Gy Keine Nekrose, keine Grad III Chan et al., Gliasite BT 53 Gy 8 Nekrosen Combs et al., Stereotact. RT 36 Gy (15-62 Gy) 5 x 2.0 Gy conv. fract. Keine Nekrose, keine Grad III Grosu et al., Hypofract. RS 30 Gy / (6 x 5 Gy) Keine Nekrose, keine Grad III Vordermark et al Hypofr. RS. (4-10 Gy/ fr) 30 Gy (20-30 Gy) Keine Nekrose, keine Grad III Fogh et al., Hypofr. RS. 35 Gy (3.5 Gy / fr.) Keine Nekrose, 1 Grad III

13 Risiko für Radionekrose / kum. Dosis / Zeitintervall 21 Stud. (konv. RT, stereot. fr. RT, RS) ( Nekrose : auch Rez mit Nekrose) Hier : nur FSRT ausgewertet Studie mit Nekrosen Studien ohne Nekrosen Gesamtpatientenzahlen in den Studien Kleine Symbole : < 25 Pat. Mittl. Symbole : Pat. Große Symbole : > 50 Pat. Kumulative Dosis unter 100 Gy unkritisch Mayer et al., 2008

14 Effekt der Fraktionierung SRS / n = 46, med. ÜL : 11 Mon. FSRS / n = 25, med. ÜL : 12 Mon. Dosiskonzepte : 1. SRS : 17 Gy 50% Isodose 2. FSRT 37,5 Gy (ED 2,5 Gy) 85% Isodose Cho et al., 1999

15 Effekt der Gesamtdosis auf das Überleben (Tumorkontrolle) Hypofraktionierte stereotaktische RT 10 x 3.5 Gy / 35 Gy n = 147 Patienten Pat. Medianes Überleben >/= 35 Gy mon. < 35 Gy mon. p : months Fogh et al., 2010

16 Überleben Erneute Bestrahlung bei hochmalignen Gliomen Prognostischer Faktor Alter und Volumen Fraktionierung (n = 31) 4 x 5 Gy 19 (61%) 5 x 4 Gy 10 (32%) 5 x 5 Gy 2 (7%) Med. ÜL : 10.2 Mon. 1,0 1,0 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 B < 30 ml > 30 ml p=0.01 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 < 50 Jahre =/> 50 Jahre p=0.05 0,2 0,2 0,1 0,1 0,0 0, Monate Henke, Kortmann et al., 2009

17 Surviving Rückfallort / Einfluß auf Überleben 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Infield=1, border=2, outfield=3 Medianes Überleben 12 vs.10 vs.6 Monate P= Infield Border Exfield Monate Henke, Kortmann et al., 2009

18 Effekt der Tumorgröße auf das Überleben (Tumorkontrolle) Pat. Medianes Überl. >/= 6 cm Mon. < 6 cm Mon. p : Prognostische Faktoren Jüngeres Alter (p.001), Kleineres GTV (p.025), Kurzes Intervall Diagnose - Rez (p.034) Kein signif. Vorteil Erneute Op. (p.513) Chemotherapie (p.791) months Fogh et al., 2010

19 Fallbeispiel 17 jähriger Junge / hypofraktionierte, stereotaktische RT Vor RT 4 x 5 Gy CR 1 Jahr n. RT

20 3 D konformale fraktionierte RT Rigide Fixierung Präzision : ca 1 mm

21 Funktionelle Bildgebung in der Zielvolumenbestimmung Spektroskopie

22 Targeting Methionin-PET bei hochmalignem Gliom zur Definition des klinischen Zielvolumens / z.b. Rezidivbestrahlungen

23 Funktionelle Bildgebung in der Zielvolumenbestimmung 11-C Methionin PET Grosu et al., 2005

24 % Überleben Erneute Bestrahlung bei hochmalignen Gliomen Funktionelle Bildgebung in der Zielvolumenbestimmung Pat. Medianes Überleben PET/SPECT Mon. Nur CT/MRI 8 9 Mon. p : Geplante Studie der NOA Monate Grosu et al., 2005

25 Erneute Operation?

26 Gesamtüberleben (%) von Rez.- Diagnose Erneute Bestrahlung bei hochmalignen Gliomen Effekt der erneuten Operation Keine Operation bei Rez. (N=12) Operation bei Rez. (N=12) 60 p= Monate Arcicasa et al., 1999

27 Effekt der erneuten Operation Dosiskonzepte : 1. Frakt., konf. RT (n=14): Gy (ED 2-3 Gy) 2. FSRT (n=8) 30,0 Gy (ED 5,0 Gy) Überleben : 1. Re-Resektion (n=11): med. ÜL : 13 Monate 2. Keine Re-Resektion (n=11) med. ÜL : 5 Monate Bartsch et al., 2005

28 2. RT / 5 x 3.0 Gy, 36 Gy ZVD / erneute Operation (38 GBM, Daten Leipzig / unpubliziert) Zusammenfassung Gruppe Pat. med. ÜL 2. Op Mon. keine 2 Op Mon.. Monate Scholtyssek et al., 2012, unpubl.

29 2. RT / 5 x 3.0 Gy, 36 Gy ZVD / 2. Operation (kompl. versus inkompl. (38 GBM, Daten Leipzig / unpubliziert) Gruppe Pat. med. ÜL inkompl Mon. kompl Mon.. Monate Scholtyssek et al., 2012, unpubl.

30 Zusätzliche Chemotherapie?

31 Überleben Erneute Bestrahlung bei hochmalignen Gliomen Stereotaktische, hypofraktionierte RT versus Chx (n=21) Matched pair Analyse / Überleben RT Chemotherapie Monate Sheperd et al.,1997

32 Einfluß einer zusätzlichen Chx. auf Überleben Pat. Medianes ÜL Keine chx Mon. Chx Mon. p : Chemotherapy with H-SRT Temozolomide 15 (31%) Temozolomide, bevacizumab, and irinotecan 3 (6%) Bortezomib and temozolomide 8 (17%) Epothilone 10 (21%) Sunitinib 6 (13%) Sorafenib 2 (4%) Bevacizumab and irinotecan 1( 2%) Vincristine 1 (2%) Carboplatin 2 (4%) Monate Fogh et al., 2010

33 % Überleben Erneute Bestrahlung bei hochmalignen Gliomen Effekt einer Kombination mit Temozolomide / Überleben Pat. Medianes ÜL + Temozolomide Mon. - temozolomide 15 9 Mon. p : 0.04 Monate Grosu et al., 2005

34 2. RT / 5 x 3.0 Gy, 36 Gy ZVD / zusätzliche Chemotherapie (n= 50, 38 GBM / 12 WHO III, Daten Leipzig / unpubliziert) Gruppe Pat. med. ÜL keine Chx Mon. RT+Carbo-VP Mon. RT + Temoz Mon. progressionsfreies Überleben Monate Scholtyssek et al., 2012, unpubl.

35 2. RT / 5 x 3.0 Gy, 36 Gy ZVD / zusätzliche Chemotherapie (n= 50, 38 GBM / 12 WHO III, Daten Leipzig / unpubliziert) Gruppe Pat. med. ÜL keine Chx Mon. RT+Carbo-VP Mon. RT + Temoz Mon. Gesamtüberleben Monate Scholtyssek et al., 2012, unpubl.

36 2. RT / 5 x 3.0 Gy, 36 Gy ZVD / zusätzliche Chemotherapie (38 GBM, Daten Leipzig / unpubliziert) Gruppe Pat. med. ÜL keine Chx Mon. RT+Carbo-VP Mon. RT + Temoz Mon. Gesamtüberleben nur GBM Monate Scholtyssek et al., 2012, unpubl.

37 Erneute RT 37.5 Gy / 5x2.5 Gy) / erneute Therapie mit Temozolomide MGMT promotor status Pat. Medianes ÜL MGMT Mon. MGMT Mon. Minniti et al., 2010

38 Erneute RT 5 x 6 Gy, 30.0Gy ZVD / Bevacizumab Alle 2 Wochen, 10mg /qm bis zur Progression n=25 (n=20 GBM, 5 AA) median. PFS median. OS 7.3 Mon. 12 Mon. Gutin et al., 2009

39 2. RT 5 x 2.0 Gy, 36.0 Gy / +/- bevacizumab 20 Pat. RT + bevac., mittl ÜL : Tage 10 Pat. nur RT, mittl. ÜL : Tage Niyiazi et al., 2010

40 2. RT mit Bevacizumab nach Progression auf Bevacizumab (als Salvage Chx. nach initialer RT) Bessere mediane progressionsfreie Zeit (2.6 vs Monate, P = 0.009), Längeres medianes post FSRT/SRS Überleben (7.2 vs. 3.3 Monate, P = 0.03) Höhere Ansprechrate / Bildgebung (Verfahren?) (22 vs. 0%, P = 0.049). Torcuator et al., 2009

41 2. RT (SRS / hypofraktioniert) +/- Bevacizumab Überleben nach RT +/ adjuvant Bevacizumab Cuneo et al., 2011

42 2. RT (SRS / hypofraktioniert) +/- Bevacizumab Überleben nach RT +/ - adjuvant Bevac. nach PD währ. Bevac vor 2. RT Cuneo et al., 2011

43 2. RT (SRS / hypofraktioniert) +/- Bevacizumab Toxizität (CTC Kriterien) Cuneo et al., 2011

44 Zusammenfassung Die erneute RT erreicht eine sehr gute 2. Tumorkontrolle unterschiedl. Konzepte (konv., hypofr., RS, Brachyth.) bestes Konzept unklar geringe Toxizität exzellenter palliativer Effekt (jedoch nicht systematisch untersucht) Neu Technologien ( targeting ) PET Spektroskopie Bildfusion Erneute Operation palliativer Effekt? (noch nicht systematisch untersucht) Resektionsausmaß? (noch nicht systematisch untersucht) Zusätzliche Systemtherapien optimale Substanz unklar Bevacizumab? mehr prospektive Studien (aktuell NOA)

45 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Sponsored by the Deutsche Kinderkrebsstiftung Reference Centre for Radiotherapy, Dept. for Radiation Oncology University of Leipzig Johannisallee 34, Leipzig/Germany Phone: Team: A. Klein; A. Lehmann, Dr. K. Müller Dr.rer.nat. S. Klagges, Dr. med. M. Hindemith