Tumoren des Zentralnervensystems. Häufigste histologische Typen / Lokalisation CBTRUS

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1 Tumoren des Zentralnervensystems Häufigste histologische Typen / Lokalisation CBTRUS Intraaxial Kurs ZNS I Gliome (astroz./olig.) 33.6% Ependymome 2.1% Medulloblastome 1.5% Hämangioblastome 0.8% ZNS Lymphome 2.8% Extraaxial Kurs ZNS II Meningeome 32.1 % Hypophysenadenome 8.4% Kraniopharyngeome 0.7% Neurinome (Vestibularis) 4% Chordome / Dermoide 0.1%

2 Maligne Gliome Histologischer Grad / Überleben WHO II Oligodendrogliom Astrocytom Oligo-Astrozytom WHO III (anapl.) Oligodendrogliom Astrocytom Oligo-Astrozytom WHO IV Glioblastom Medianes ÜL 12 Mon. bis 12 Jahre 3 bis 5 Jahre 10 bis 15 Mon.

3 Maligne Gliome Gesichtsmaske und Lasersystem : präzise und reproduzierbare Bestrahlung

4 Maligne Gliome Bestrahlung der Tumorregion / moderne Technologien ventro-cranial Tisch 270 Gantry 327 Individueller Block Einfallender Strahl 2- Felder Technik non- coplanar Dosisverteilung links-lateral Tisch 0 Gantry 90 Individueller Block

5 Maligne Gliome Intensitätsmodulierte Radiotherapie (Reduktion der integralen Dosis außerhalb des Zielgebietes?) Hermanto et al., 2007

6 Niedriggradige Gliome Entscheidungskriterien Derzeitige Fragestellungen Zeitpunkt der Bestrahlung Dosis-Wirkungsbeziehungen Risikofaktoren Stellenwert der Chemotherapie Stratifikation nach molekulargenetischen Profilen?

7 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie EORTC / RT versus wait and see Progression- free survival / up-date 2005 Van den Bent et al., 2005

8 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie EORTC / RT versus wait and see Overall survival / up-date 2005 Van den Bent et al., 2005

9 Prozent progressionsfrei Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Multizentrische Studien RTOG - Studie 9110 Dosis Wirkungsbeziehungen / Zeit zur Progression Jahre PFS : 55% Therapiezweig 50.4 Gy, n = Gy, n = Jahre PFS : 52% Jahre nach Randomisation Shaw et al., 2002

10 Prozent Nekrose Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Multizentrische Studien RTOG - Studie 9110 Komplikationsrisiko : Nekrosebildungen Therapiezweig 50.4 Gy, n = Gy, n = 102 Nach 2 Jahren : 6% Nach 5 Jahren : 10% Nach 2 Jahren : 1% Nach 5 Jahren : 2% Jahre nach Randomisation Shaw et al., 2002

11 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Ansprechraten auf Radiotherapie 21 Patienten : MR Kontrollen und Evaluation neurologischer Defizite nach Bestrahlung Symptomkontrolle : 16 von 21 Patienten (76%) Mediane Zeit bis zum maximalen Ansprechen : 2,8 Monate (1,5-11 Monate) 5-Jahre progr.-freies ÜL : 43% Bauman et al., 1999

12 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Protonentherapie 7 Patienten 68.2 CGE (cobalt Gray equivalent) 5 x CGE 5 Jahre Überlebensrate : 71 % Dose escalation with conv. fractionation failed to improve outcome Fitzek et al., 2001

13 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Spätfolgen / Dosisverschreibung und Bestrahlungstechnik Moderne Techniken und moderate Dosisapplikationen RT bedingte Defizite Taphoorn, Pat. keine Defizite Vigliani, Pat. keine Defizite Lilja, Pat. keine Defizite Frühere Techniken und hohe Dosisapplikationen RT bedingte Defizite Kiebert, ,4 Gy Defizite Olson, 2000 bis 65 Gy Defizite Surma-aho, 2001 WB-RT, 60 Gy Defizite

14 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Therapieentscheidungen Resezierbar Nicht resezierbar Vollständig Partiell Biopsie Alter > 65 ; KI < 60?? Keine RT Risikoprofil! Postop. RT verlängert progr.-fr. ÜL Prim. RT verlängert ÜL* Keine RT * Med. ÜL 9.8 Jahre bei 35 Pat. Biopsie / RT wegen Progression Lunsford et al., 1995

15 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie RTOG : Prospective studies in adult LGG Zwei Studien : Niedrig Risiko (Phase II) < 40 Jahre und komplette Resektion Observation = Arm 1 Hoch Risiko (Phase III) > / = 40 Jahre oder Teilresektion / Biopsie Arm 2 : alleinige RT (54 Gy / 5 x 1.8 Gy) versus Shaw, ASCO, 2005 Arm 3 : 6 x PCV (alle 8 Wo.) nach RT (54 Gy / 5 x 1.8 Gy)

16 Prozent überlebend ohne Progression Niedriggradige Gliome / Radiotherapie 100 RTOG : Prospective studies in adult LGG Risikogruppen : Progressionsfreies ÜL Progredient 5 Jahre PFÜL Arm 1 (Observ.) 49/11 48% p = n.s Arm 2 (RT) 70/126 42% Arm 3 (RT / PCV) 46/125 60% P = Jahre nach Registrierung Shaw, ASCO, 2005

17 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie RTOG : Prospective studies in adult LGG Risikofaktoren Arm 1 (Observ.) : Progressionsfreies ÜL Gruppe Progression Log Rank p-wert Alle Patienten 44% Präop. Tumorgröße < 4 cm >/= 4 cm Histologie Oligodendrogliom Astrocytom Bildgebung / Resttumor < 1 cm 1 2 cm > 2 cm 27% 63% 32% 54% 16% 67% 89% < 0.05 Shaw, ASCO, 2005

18 Prozent überlebend ohne Progression Niedriggradige Gliome / Radiotherapie 100 RTOG : Prospective studies in adult LGG Progressionsfreies ÜL / up-date Progredient 5 Jahre PFÜL Arm 2 (RT) 74/126 46% Arm 3 (RT / PCV) 46/125 63% Shaw, ASCO, 2008 p = Jahre nach Registrierung

19 Prozent überlebend Niedriggradige Gliome / Radiotherapie 100 RTOG : Prospective studies in adult LGG Risikogruppen : Gesamtüberleben Verstorben 5 Jahre ÜL Arm 1 (Observ.) 8/11 93% Arm 2 (RT) 44/126 67% Arm 3 (RT / PCV) 32/125 67% p = < Jahre nach Registrierung Shaw, ASCO, 2005

20 Prozent überlebend Niedriggradige Gliome / Radiotherapie 100 RTOG : Prospective studies in adult LGG Gesamtüberleben / up-date Verstorben 5 Jahre ÜL Arm 2 (RT) 51/126 63% Arm 3 (RT / PCV) 37/125 72% Shaw, ASCO, 2008 p = Jahre nach Registrierung

21 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Arm 2 Alleinige RT RTOG : Prospective studies in adult LGG Toxizitätsprofile : alleinige RT versus RT + PVC Arm 3 RT + PVC Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 7% 2% 53% 14% Rezidivtherapie Arm 1 Beobachtung n = 49 Arm 2 Alleinige RT n = 62 Operation 47% 26% 30% Radiotherapie 63% 21% 13% Chemotherapie 43% 66% 53% Arm 3 RT + PVC n = 40 Shaw, ASCO, 2005

22 Prozent Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Multizentrische Studien NCCTG : Diagnostic and prognostic significance of 1p and 19q deletions in patients (pts) with low-grade oligo.-glioma and astrocytoma. Treatment : 50.4 Gy vs 64.8 Gy RTOG 9110, and NCCTG (RT+Chx) n = 62 n = 38 1p & 19q Verlust Kein Verlust Ansprechen auf RT (+Chx.) Jahre progr.-fr. ÜL 80% 47% p = 0.25 (logrank) Jahre Buckner et al., ASCO 2005

23 % Gesamtüberleben Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Wirkung der Chemotherapie / neoadjuvant Temozolomide 1.0 Molekulargenet. Profil / Verlust 1p / 19q Gesamt ÜL - Prognostischer Faktor 0.8 1p / 19q Verlust n = 36 Patienten Kein 1p / 19q Verlust n = 50 Patienten p = Monate Kaloshi et al., 2007

24 Progr-freies Überleben Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Natürlicher Verlauf / keine RT / Chx Einfluß 1p/19q Deletion auf progress.-fr. ÜL / Gliom Netzwerk n=76 Oligodendr. II 33 Oligo-Astr. II 30 Oligodendr. III 6 Oligo-Astr. III 5 Jahre Weller et al., 2007

25 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Histologie MR Ablauf Prüfung der Einschluß kriterien Registrierung Genetischer Test QoL Neuropsych Test (ausgew. Zentren) Temozolomide Randomisation Radiotherapie

26 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Randomisierung Randomisiert : 458 Patienten (Registrierung geschlossen ) Stand : Aktivierung : 12. Juli 2005

27 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Fazit / Ausblick Klinische prognostische Faktoren Therapieentscheidung / Zeitpunkt der Therapie Radiotherapie bei Progression oder Hoch-Risiko-Profil Molekulargenetische prognostische Faktoren 1p und 19q Verlust (MGMT Expression?) Auswahl der Therapiemodalitäten Stratifizierung nach Therapiebedarf / -profit Dosisfindung / Radiotherapie 50,4 54 Gy (5 x Gy) lokale RT Chemotherapie Stellenwert / Risikoprofile (progn. Faktoren, molek.- Muster) Auswahl der Protokolle (PFS und OS Vorteil / RTOG?) Endpunkt : Lebensqualität / neurokog. Leistung Integrierung in Studien (EORTC)

28 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Hochaggressive Tumoren Medianes Überleben ca 9-12 Monate Kurative oder palliative Therapie? Intensität der Therapie Nebenwirkungen Lebensqualität

29 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Resektionsausmass / 5 - Aminolaevulinsäurestudie Stummer et al., 2008

30 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Ziel der Radiotherapie Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle Nutzung moderner RT - Techniken

31 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Rückfallmuster nach lokaler Bestrahlung Hess et al., 1993 Chan et al., 2002 Technik 2D konventionell 3D konformal (2 cm Sich.-saum) ( cm - Eskalation -) Dosis 60 Gy / 30 fr. 90 Gy / 45 Fr. Rate 58/66 23/34 Lokal 86% 91% Rand 9% 9% Ausserh. 5% 0%

32 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / Dosis-Wirkungsbeziehungen Studie / Autor Pat.-Zahl Gesamtdosis Medianes Überleben Signifikanz Walker et al., keine </= 45 Gy 50 Gy 55 Gy 60 Gy 18,0 Wo. 13,5 Wo. 28,0 Wo. 36,0 Wo. 42,0 Wo. niedrige Dosis : p= Gy <-> 60 Gy p=0.004 MRC, Gy 60 Gy 9 Mon. 12 Mon. p=0.007 Nelson et al., 1988 (RTOG 7401 / ECOG 1374) Gy (Ganzhirn) 60 Gy (Ganzhirn) +10 Gy Boost 9,3 Mon. 8,2 Mon.

33 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / Dosis-Wirkungsbeziehungen / hfx Autor / Studie Pat.- Zahl Gesamtdosis / Fraktionierung Medianes Überleben Signifikanz Fulton et al, ,4 Gy 71,2 Gy 80.0 Gy (3 x 0,89 Gy / Tag) 46 Wo. 38 Wo. 45 Wo. n.s Werner-Wasik et al., 1996 (RTOG 8302) (RT+ BCNU) ,8 Gy 72,0 Gy 76,8 Gy 81,6 Gy (2 x 1,2 Gy / Tag) 11,4 Mo. 12,7 Mo. 12,0 Mo. 11,7 Mo. n.s.

34 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / Dosis-Wirkungsbeziehungen / hfx mit Akzel. Autor / Studie Pat.-Zahl Gesamtdosis Frakt. Medianes Überleben Signif. Werner-Wasik et al, 1996 (RTOG 8302) Gy (BCNU) 2 x 1,6 Gy /Tag 54,4 Gy (BCNU) 2 x 1,6 Gy /Tag 11,9 Mon 10,8 Mon. n.s Gonzalez - Gonzalez, 1994 (EORTC) Gy 48 Gy 54 Gy 60 Gy (3 x 2Gy/Tag) 8,3 Mon. 8,1 Mon. 10,3 Mon. 7,2 Mon. n.s

35 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Dosiseskalation Patienten : 34 Pat / hochmaligne Gliome (33 Glioblastome, 1 anapl. Gliom) Medianes Alter : 55 Jahre Technik : 3 D konformal Dosisverschreibung : PTV 1 : (sichtb. Tumor + 0.5cm) : 90+/- 5 Gy PTV 2 : (sichtb. Tumor cm) : 60 Gy (biol. eff. : 70Gy) PTV 3 : (sichtb. Tumor cm) : 44 Gy (biol. eff. : 60 Gy) Ergebnis : medianes Überleben : 11.7 Mon. 1 / 2 Jahre Überl. : 47.1% / 12.9% Chan et al, 2002

36 Prozent Gesamt-ÜL Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Dosiseskalation (70-80Gy, med. 78Gy) +/- Temoz. Retrospektive Analyse Medianes ÜL RT + Temoz (n=29) RT +/- and. Chx. (n=31) 12.7 Mon. 7.5 Mon. Kein ÜL- Vorteil durch Dosiseskalation Monate Watkins et al., 2009

37 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Externe fraktionierte RT + Brachytherapie ( boost ) Medianes ÜL Keine : 58.8 Wo. n = 137 Boost : 68.8 Wo. n = 133 p=0.101 (n.s.) Selker et al., 2002

38 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie GliaSite Brachytherapie als Boost (50Gy) / lokale perk. RT 60Gy Retrospektive Analyse Welsh et al., 2007

39 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie GliaSite Brachytherapie als Boost (50Gy) / lokale perk. RT 60Gy Retrospektive Analyse Med. Gesamt ÜL RTOG : 8,5 Mon. Boost GliaSite : 11,4 Mon Boost (n= 20) RTOG RPA data set Welsh et al., 2007

40 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie RTOG / glioblastoma Phase III : conv. RT/BCNU versus conv. RT/BCNU+stereot. Boost (15-24Gy) Souhami et al., 2004

41 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Dosiseskalation (Protonen) / Glioblastom Phase I/II : hfx / concom. Proton boost GyE + ACNU 20 Pat. (17 RPA IV n. RTOG) Med. ÜL : 21.6 Mon. Med. ÜL RTOG IV : 11.1 Mon. 2 / 20 Pat. Spättoxizität Nekrose / Leukenceph. Mizumoto et al., 2010

42 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Dosiseskalation / Glioblastom Protonen / Carbon - Ionen Autor Pat.-Zahl Gesamtdosis / Fraktionierung Fitzek et al.,1999 Mizoe et al., 2007 Mizumoto Et al., (2 Oligo) 1 Epend. 1 Ries.zell-GBM 16 AA 32 GBM Photonen Gy Boost Protonen 90 CGE (kum) 50 Gy / 25 Fr. Boost Carbon-Ionen Gy ACNU Gy Phot,Prot. boost (hfx) 96.6 GyE (kumul.)/acnu Medianes Überleben Med. : 20 Mon. RPA-RTOG III-IV: 20 Mon. V : 14 Mon. Med. OS AA : 35 Mon. GBM : 17 Mon. Med. PFS Low dose : 4-7 Mon Med. dose : 7-19 Mon. High dose : Mon Med. ÜL : 21.6 Mon 17 Pat. RPA IV RTOG (med. ÜL) RPA IV Carb.-Ionen 13.7 Mon. RTOG 11.1 Mon. IV : 11.1 Mon.

43 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / Radiosensitivität Carbon - Ionen Combs et al., 2009

44 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Dosiseskalation / Glioblastom Carbon - Ionen Mizoe et al., 2007

45 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Einfluß der Wartezeit auf das Überleben N=182 / alleinige RT Medianes ÜL vom Zeitpunkt Beginn RT Keine Wartezeit 35.6 Wochen 1 Woche 2 Wochen 3 Wochen 4 Wochen 46 Wochen Do et al., 2000

46 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Einfluß der Wartezeit auf das Überleben Gesamtüberleben Intervall OP Start RT 16 RTOG-Studien /3052 Patienten Maximal 6 Wochen Bias? Anteil kompl Res : 15% 2 Wo. 26% > 4 Wo. Blumenthal, 2009

47 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / Alter als negativer prognostischer Faktor /cbtrus.org Alter (Jahre) Pat. 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre 4 Jahre 5 Jahre 10 Jahre , , , , , Total 15,793

48 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie ANOCEF / Phase III : RT 50 Gy / 28 fr. versus best supportive care Pat. >/= 70 Jahre / KI >/= 70 (anapl. Glioma, Gliobl.) Keine Einschr. der LQ durch RT Medianes Überleben Op + RT (n=40) 28 Wochen nur Op. (n=44) 17 Wochen , 84 Pat., med. Alter : 73 Jahre (70-85 Jahre) Abbruch der Studie nach 1. Interimsanalyse Keime-Guibert, 2007

49 Autor Pat. Alter (Jahre) Bauman et al., 1994 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom beim älteren Pat. / Überleben / Hypofraktionierung Gesamtdosis Fraktionierung Überleben 29 65,9-74,7 10 x 3.0 Gy (30 Gy ) 6 Mon Thomas et al., ,0 6 x 5.0 Gy (30 Gy) 6 Mon. Slotman et al., x 3.0 Gy (42 Gy) 36 Wochen Ford et al., x 3.0 Gy (36Gy) 16 Wochen Kleinberg et al., > x 3.0 Gy (51Gy) RPA V : 8.0 Mon. RPA VI : 5 Mon. Jeremic et al., > 60 or poor KPS 15 x 3.0 Gy (40Gy) 9 Mon. Philips et al., x 3.5 Gy (35 Gy) 8.7 Mon. Hulshof et al., McAleese et al., <65 - > x 2.0Gy (66 Gy) 8 x 5.0 Gy (40 Gy) 4 x 7.0 Gy (28 Gy) 7.0 Mon. 5.6 Mon. 6.6 Mon. 6 x 5.0 Gy (30 Gy) 5 Mon. Chang et al., x 2.5 Gy (50 Gy) 7 Mon. Lutterbach et al., x 3.5 Gy (42 Gy) 7.3 Mon.

50 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Phase III : 60 Gy in 30 Fraktionen versus 40 Gy in 15 Fraktionen Patienten >/= 60 Jahre Medianes ÜL 6 Wochen 5.1 Monate 3 Wochen 5.6 Monate Roa et al., 2004

51 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Radiotherapie / palliativer Effekt (neurologische Funktion) Autor Pat. Alter (Jahre) Dosis Fraktionierung Besser Stabil Schlechter Bauman et al., ,9-74,7 30 Gy / 10 Fr. 38% 38% 24% Thomas et al., ,0 30 Gy / 6 Fr. 78 % Besser / stabil 78 % Besser / stabil 22 % Slotman et al., Gy / 14 Fr. (3.0Gy) KPS 70 :11/15 KPS 80 : 3/6 KPS 90: /9 - Meckling et al., ,6 median 50 Gy median 35 Fr. 18 % 67 % 15% Jeremic et al., > 60 or poor KPS 45 Gy (15 x 3.0 Gy) 45% Keine Angaben Keine Angaben Hulshof et al., ,0 40 Gy (8 x 5.0 Gy) 28 Gy (4 x 7.0 Gy) 14% 31% Keine Angaben Keine Angaben McAleese et al., <65 - > Gy (6 x 5.0 Gy) 68% Besser / stabil 68% Besser / stabil 32%

52 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Palliativer Effekt der RT / KPS im Verlauf nach RPA Klassif. n = 7 n = 29 n = 19 Chang et al.,2003

53 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Palliativer Effekt der RT / Zeit ohne Rollstuhl / Bettlägerigkeit Chang et al.,2003

54 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Phase I, Radiosensitizer Motexaphin Gd, Glioblastom Gesamtüberleben / matched pair analyse RTOG data base (nur RT) Med. ÜL : 16,1 Mon P=0,03 n=33 n= k.a. Med. ÜL : 11,8 Mon Ford et al., 2007

55 Hochmaligne Gliome / Überleben nach Therapiearm 1 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Ü b e r l e b e n 0,8 0,6 0,4 0,2 Ereignis Gesamt Arm RT / PCV nur RT Medianes Überleben : RT / PCV : 10 Mon. Nur RT : 9,5 Mon. ÜL-Vorteil nach 2 Jahren : 1,7% p= nicht sign Jahre Med. Research Council Brain Tumour Working Party, 2001

56 Prozent Hochmaligne Gliome / Radiotherapie 100 Glioblastom / randomisierte Phase III Studie BCNU + RT versus BCNU + Cis vor RT BCNU + RT, n= 109 BCNU + Cis -> RT, n= BCNU/RT Cispl /RT Med. ÜL 11,2 Mon. 11,0 Mon Überleben (Monate) Grossman et al., 2003

57 Überleben (%) Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Hochmaligne Gliome / NOA ,75 1 Gesamtüberlebenszeiten ACNU-VM26 : n = 183 ACNU-AraC : n = 179 0,5 0, ,34 Medianes Überleben (Monate) 18,79 Medianes Überleben (Monate) Zeit (Monate) NOA, J Clin Oncol 2003

58 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Intraop. Implantation von BCNU (Gliadel) Phase III Studie Gliadel : 120 Pat. Placebo : 120 Pat. Westphal, et al., 2006

59 Patienten (%) Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / EORTC / 22981: progressionsfreies Überleben (PFS) RT TMZ/RT Medianes PFS (Monate) Jahres-PFS 27% 9% 2-Jahres-PFS 2% 11% HR [95% C.I.]: RT 0.54 TMZ/RT [ ] p < O N Anzahl der Patienten at risk : (Monate) RT TMZ/RT Stupp et al. New Engl. J. Med. 2005

60 Patienten (%) Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / EORTC / 22981: Gesamtüberleben TMZ/RT RT Median (Monate) Jahres-Überleben 10% 26% HR [95% C.I.] 0.63 [ ] TMZ/RT p < RT O N Anzahl der Patienten at risk : (Monate) RT TMZ/RT Stupp et al. New Engl. J. Med. 2005

61 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie MGMT Gen / Methylierungsstatus MGMT Ausschüttung MGMT Gen Kaum Ansprechen auf Behandlung MGMT Promotor Region aktiviert keine MGMT Ausschüttung MGMT Gen Ansprechen auf Behandlung Methyliert deaktiviert

62 Patienten (%) Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Progressionsfreies Überleben Einfluss des MGMT-Status in den Studienarmen Overall Wald-Test: p<0.001 (df=3) Monate O N Anzahl der Patienten at risk : Meth - / RT Meth - / RT+TMZ Meth + / RT Meth + / RT+TMZ

63 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / Op / RT / Temoz. + Cilengitide (med. Überleben) Integrin Inhibitor (Anti-Tumoreffekt und Angiogenesehemmer) Methyl (n=23) Med. : nicht err. Unmethyl (n=22) Med. 12 Mon. Unbest (n=7) Cilengitide (n= 52) 12 Mon. : 67% Med. : nicht err. Histor. Kontr. (n=64) (Lausanne) 12 Mon.: 58% Stupp et al., ASCO 2007

64 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie

65 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Treatment schema for (A) study group and (B) control group in which most patients received bevacizumab at recurrence. Lai A et al. JCO 2011;29:

66 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Kaplan-Meier analysis of (A) overall survival and (B) progression-free survival comparing current study group (gold; radiation therapy [RT] + temozolomide [TMZ] + bevacizumab [BV]) with control group (blue; RT + TMZ). Lai A et al. JCO 2011;29:

67 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / Op / RT / Temoz. + / - Bevac / Irinotecan GLARIUS

68 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Ältere Patienten / offene Fragen Alleinige postop. Bestrahlung (geeignetes Dosis-Frakt.-Schema) Alleinige Chemotherapie (RT bei Progression)? Primär kombinierte Therapie

69 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Nordic elderly trial (Sweden, Norway, Denmark, Finland) Phase III trial / role of up-front temozolomide + Assessment of appropriate RT schedule Group 1 Conventional radiotherapy 60 Gy in 30 fr./ 6 weeks Group 2 Short-term radiotherapy 34 Gy in 10 fr. / 2 weeks Group 3 Chemotherapy alone (RT upon progression) Temozolomide 200 mg/m 2 day 1-5, every 4 weeks for max. 6 cycles or until radiological and/or clinical progr.

70 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie EORTC / Gesamt - ÜL RTOG class V (Alter >/= 50 / KPI ) p=0.054 Subgruppenanalyse der EORTC Alter (105 RT, 98 RT/TMZ), HR=0.63 p<0.05 Alter (58 RT, 57 RT/TMZ), HR=0.72 p=0.054 Alter (42 RT, 41 RT/TMZ), HR 0.8 p<0.096 p=0.34 Effekt von Temozolomide in der Kombination mit RT nimmt mit zunehmendem Alter ab (months) O N Number of patients at risk : Treatment RT TMZ/RT Mirimanoff et al., 2006

71 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie

72 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Stand : 10.Jan 2011

73 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Temozolomide als Alternative zur RT 86 Patienten (Alter > 70): 60 Gy/30 Frakt. (54 Pat.) oder TMZ 5/28 (32 Pts.) (retrospective Analyse) Mittleres Alter: 73.8 Jahre Mittler KI: 70 98% (84/86) Glioblastom Medianes ÜL RT 4.1 Monate TMZ 6 Monate TMZ 150 mg/m 2 bei 11 und 200 mg/m 2 bei 21 Patienten Beherrschb. Toxizität bei 15.6% d. Pat. Glantz et al. 2003

74 Gesamtüberleben Operation (Resektion/Biopsie) Histologie: anaplastisches Astrozytom, Glioblastom Alter > 65 Jahre, Karnofsky Score? 60 Randomisierung Arm A Arm B NOA - 8 Strahlentherapie Gy in Fraktionen zu 1.8 bis 2 Gy an 4 bis 5 Tagen/Woche Dauer: ca. 6 Wochen Temozolomid 100 mg/m 2 KOF an Tag 1-7 und alle 28 Tage Dauer: bis zur Progression PD PD Chemotherapie(n) nach Maßgabe des Behandlers Strahlentherapie nach Maßgabe des Behandlers

75 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Anaplastische Oligodendrogliome / RTOG RT alone versus PCV anschl. RT (60 Gy) / Progressionsfreies Überleben Cairncross et al., 2006

76 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Anaplastische Oligodendrogliome / RTOG RT alone versus PCV anschl. RT (60 Gy) / Gesamtüberleben Cairncross et al., 2006

77 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Anaplastische Oligodendrogliome / RTOG RT alone v. PCV anschl. RT (60 Gy) / Progr.-fr. ÜL / 1p-19q Deletion Cairncross et al., 2006

78 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Anaplastische Oligodendrogliome / EORTC RT alone versus RT( 60Gy) anschl. PCV / Progressionsfreies Überleben RT/PCV RT (n=185) : RT/PCV (n=183): p= Mon Mon Nur RT Van den Bent et al., 2006

79 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Anaplastische Oligodendrogliome / EORTC RT alone versus RT( 60Gy) anschl. PCV / Gesamt - ÜL RT/PCV RT (n=185) : RT/PCV (n=183): p= Mon Mon. Nur RT Van den Bent et al., 2006

80 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Anaplastische Oligodendrogliome / EORTC RT alone versus RT( 60Gy) anschl. PCV / Progr.-fr. ÜL / 1p-19q Deletion Van den Bent et al., 2006

81 NOA-04: Randomisierte Phase-III-Studie der sequentiellen Radiochx. oligoastrozytärer Tumoren des WHO-Grads III mit PCV oder Temozolomid Resektion oder Biopsie Histologie: anaplastisches Oligodendrogliom, Oligoastrozytom, Astrozytom Arm A Arme B,C Strahlentherapie Primäre Chemotherapie B C PCV Temozolomid A1 PD A2 PD PD PCV Temozolomid Strahlentherapie Strahlentherapie PD PD PD PD Temozolomid PCV Temozolomid PCV

82 NOA-4 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie

83 Anteil der überlebenden Patienten Hochmaligne Gliome / Radiotherapie NOA-4 / Gesamtüberleben n. histologischem Subtyp Monate

84 Anteil der überlebenden Patienten Hochmaligne Gliome / Radiotherapie NOA-4 / Gesamtüberleben n. Randomisationsarm A versus B1/2 Monate

85 Proportion of patients surviving Hochmaligne Gliome / Radiotherapie NOA 4 / Newly diagnosed anaplastic glioma: efficacy of RT improved in methylated tumors? Time, months Arm A: unmethylated (n = 35) Arm A: methylated (n = 56) Arm B1/2: unmethylated (n = 27) Arm B1/2: methylated (n = 58)

86 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie

87 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie

88 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Pseudoprogression nach RT Chx / Teilres. Astrozytom III präop post op.

89 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Pseudoprogression nach RT Chx / Teilres. Astrozytom III Mon. n.rt 3. Kurs ACNU VM Mon. n. RT 6. Kurs ACNU VM 26

90 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Pseudoprogression nach RT Chx / Teilres. Astrozytom III Mon. n.rt ACNU VM Mon. n. RT ACNU VM 26

91 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Bildgebung / Ansprechen auf Therapie / Pseudoprogression OP / RT 60 Gy / Temoz. Medianes Gesamt-ÜL Pseudoprogr. (n=32) frühe Progr. (n=18) weder / noch (n=53) 38 Mon Mon Mon. Brandes, et al. 2008

92 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Rezidivtherapie bei hochmalignen Gliomen - Operation - Erneute Bestrahlung? - Chemotherapie

93 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Strahlentherapie bei Rezidiv / hypofrakt. stereotakt. Autor Pat.-Zahl Technik / Dosierung Medianes Überleben Shepherd et al., Hypofrakt. Konvergenztherapie Einzeldosis 5 Gy, Eskal. 20 -> 50 Gy 11,0 Mon. Lederman et al., Stereotakt., hypofrakt. RT Med. 24 Gy in 4 Frakt. Voynov et al., Stereotakt. IMRT, med. 30 Gy (25-40 Gy), 5 Gy/Frakt. 7 Monate 10,1 Mon. Bartsch et al., Stereot. RT 14 Pat Gy, konv. Frakt. 8 Pat. 30 Gy hypofrakt. (6x5Gy) 7,0 Mon. Grosu et al., Stereotakt. RT, hypofrakt. 36 PET/SPECT, 30 Gy 8 CT/MRI (6 x 5 Gy) Vordermark et al Stereotakt. RT, hypofrakt. (4-10 Gy Einzeldosis) 30 Gy (20-30 Gy) 9,0 Mon. 5,0 Mon. 9,3 Mon.

94 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Strahlentherapie bei Rezidiv / konv. frakt. stereotakt. Autor Pat.- Zahl Technik / Dosierung Medianes Überleben Arcicasa et al., Frakt. Konvent. 2 D RT Einzeldosis 1,5 Gy, 34,5 Gy 13,7 Mon. Cho et al Konv. Frakt. RT, 37.5/15 Fraktionen 12,0 Mon. Hudes et al., 1999 Combs et al., 2005b 20 Stereot. RT Gy 24.0->35 Gy Eskalationsprotok. 54 GBM 39 WHO III Stereotakt. RT 36 Gy (15-62 Gy) 5 x 2.0 Gy konv. frakt Mon. 8,0 Mon. 12,0 Mon.

95 Re-Bestrahlung bei Rezidiv Effekt der Fraktionierung SRS / n = 46, med. ÜL : 11 Mon. FSRS / n = 25, med. ÜL : 12 Mon. Dosiskonzepte : 1. SRS : 17 Gy 50% Isodose 2. FSRT 37,5 Gy (ED 2,5 Gy) 85% Isodose Cho et al., 1999

96 Re-Bestrahlung bei Rezidiv Effekt der erneuten Operation Dosiskonzepte : 1. Frakt., konf. RT (n=14): Gy (ED 2-3 Gy) 2. FSRT (n=8) 30,0 Gy (ED 5,0 Gy) Überleben : 1. Re-Resektion (n=11): med. ÜL : 13 Monate 2. Keine Re-Resektion (n=11) med. ÜL : 5 Monate Bartsch et al., 2005

97 Überleben Re-Bestrahlung bei Rezidiv Fraktionierung (n = 31) 4 x 5 Gy 19 (61%) 5 x 4 Gy 10 (32%) 5 x 5 Gy 2 (7%) Med. ÜL : 10.2 Mon. 1,0 1,0 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 < 30 ml > 30 ml B p=0.01 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 < 50 Jahre =/> 50 Jahre p=0.05 0,2 0,2 0,1 0,1 0,0 0, Monate Henke et al., 2009

98 Surviving Re-Bestrahlung bei Rezidiv Überleben / Rezidivlokalisation 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Infield=1, border=2, outfield=3 Medianes Überleben: 12 vs.10 vs.6 Monate P= Überlebenszeit nach 2. Rt [Monate] Infield Border Exfield Henke et al., 2009

99 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Erneute RT 5 x 6Gy, 30.0Gy ZVD / Bevacizumab Alle 2 Wochen, 10mg /qm bis zur Progression n=25 (n=20 GBM, 5 AA) median. PFS 7.3 Mon. median. OS 12 Mon. Gutin et al., 2009

100 Re-Bestrahlung bei Rezidiv Hochmalignes Gliom / Re-Bestrahlung bei Rückfall / stereotaktische Konvergenztherapie Pat. 17 Jahre alt Hypofraktioniert, 4 x 5 Gy Vor RT 4 x 5 Gy CR 1 Jahr n. RT

101 Re-Bestrahlung bei Rezidiv 3 D konformale fraktionierte RT Rigide Fixierung Präzision : ca 1 mmm

102 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Targeting Methionin-PET bei hochmalignem Gliom zur Definition des klinischen Zielvolumens / z.b. Rezidivbestrahlungen

103 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Funktionelle Bildgebung in der Zielvolumenbestimmung Spektroskopie

104 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Postop. RT Tumorregion 60 Gy Dosiseskalation : kein Vorteil (Stereot. / Brachyth.) Dosiseskalation mit Hyperfraktionierung / Akzelerierung : kein Vorteil Ältere Patienten Fazit / Ausblick I lokale RT Überlebensvorteil alternativ hypofraktioniertes Konzept möglich Response Monitoring Pseudoprogression Funktionelle Bildgebung?

105 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Fazit / Ausblick II Integrierung von Systemtherapien Stratifizierung nach molekulargenetischem Profil 1p 19q Deletion (anapl. Gliome) MGMT Status (Glioblastom/anaplastische Gliome) Erneute Bestrahlung stereotaktische Techniken (geeign. Frakt.-Schema?) Integrierung funktioneller Bildgebung erneute Kombinationstherapie (RT-Chx.) Weitere Forschung notwendig

106 PZNSL - Radiotherapie Therapieziele Optimale Tumorkontrolle Verbesserung der Überlebenszeiten Kontrolliertes Nebenwirkungsrisiko Verbesserung der Lebensqualität

107 Wahrscheinlichkeit PZNSL - Radiotherapie Überlebensrate / Karnofsky-Index RTOG Alleinige RT Ganzhirn 40 Gy + boost 20 Gy verstorben KI (15/21) KI (20/20) Einsatzmöglichkeiten der Chx. unterschiedlich Therapieintensität Monate Nelson at al., 1992

108 Wahrscheinlichkeit PZNSL - Radiotherapie Überlebensrate / Alter RTOG Alleinige RT Ganzhirn 40 Gy + boost 20 Gy verstorben Alter < 60 Jahre (10/14) Alter 60 + Jahre (25/27) Einsatzmöglichkeiten der Chx. unterschiedlich Therapieintensität Monate Nelson at al., 1992

109 PZNSL - Radiotherapie Therapiekonzepte Prognostische Faktoren und Risikofaktoren für Therapiefolgen bestimmen die Auswahl der Therapie

110 PZNSL - Radiotherapie Zielvolumen Ganzhirn (unter Einschluß der Meningen) Aufsättigung der Tumorregion Nur Tumorregion

111 PZNSL - Radiotherapie Manifestationsmuster Immunkompetent HIV pos. Solitär 290 (72%) 87 (48%) Multipel 100 (25%) 94 (52%) Diffus 14 (3%) keine Ang. Gesamt Fine et al., 1993

112 PZNSL - Radiotherapie Intrakranielles pathobiol. Ausbreitungsmuster - Erhebung makroskopischer Tumorausbreitungen - Autopsie von 10 Patienten - Vergleich mit Bildgebung vor Exitus Ergebnis : MR : 7 Pat. lokalisierte Tumorbildung Autopsie : 10 Pat. : ausgedehnter Tumorbefall außerhalb der Regionen mit Befall im MR Bildgebung unterschätzt die reale Tumorausdehnung Lai et al., 2002

113 PZNSL - Radiotherapie Bestrahlung der erweiterten Tumorregion oder Ganzhirn-RT? 43 Pat., RT der Tumorregion +/- Chx., Gy, med. 50 Gy 21 Pat. : Sicherheitsabstand >/=4 cm 22 Pat. : Sicherheitsabstand <4 cm Ergebnis : 38 Rückfälle >/= 4cm < 4cm 20 Pat. 18 Pat. Innerhalb 8 6 Außerhalb 4 10 Med. ÜL 28,5 Mon. 15 Mon. p=0.057 Shibamoto et al., 2002

114 PZNSL - Radiotherapie RT Ganzhirn / Dosis - Wirkungsbeziehungen Autor Dosis Überleben P- Wert Pollack, Gy 5 J : 64% p= Gy 5 J.: 27% Hayekawa,1994 < 40 Gy med. 15 Mon. p=0.05 > 40 Gy med. 18 Mon. Reni, 2001 (< 60 Jahre) >/= 40 Gy < 40 Gy 3 J : 59% 3 J.: 62% n.s. Bessel, Gy < 45 Gy 3 J : 92% 3 J.: 60% p=0.04 Shibamoto, 2002 < 50 Gy 5 J : 18% n.s. (< 60 Jahre) >/= 50 Gy 5 J.: 12% DeAngelis, Gy med. 24,5 M. progr. frei RTOG Gy (2x1,2Gy) med. 23,3 M. p=0.81

115 Wahrscheinlichkeit PZNSL - Radiotherapie Dosis Wirkungsbeziehung 45 Gy versus < 45 Gy 1 0,8 RT 45 Gy (n=15) 0,6 0,4 0,2 0 RT < 45 Gy (n=10) Pat. 3 J. ÜLZ RT 45 Gy 15 92% RT< 45 Gy 10 60% p = 0.04 Land-mark : 6 Monate Monate Bessel et al., 2002

116 PZNSL - Radiotherapie Überleben / alleinige RT Autor Pat. Dosis Überleben Freeman Gy 2 Jahre 36 % Grangier med.46 Gy med. 24 Mon. De Angelis /60 Gy med. 21,7 Mon. Nelson /60 Gy med. 12,2 Mon. Mead /54 Gy med. 26 Mon.

117 PZNSL - Radiotherapie Überleben / Radio- / Chx. (ohne MTX) Autor Pat. Protokoll. RT Med. ÜLZ Lachance 1994 O Neill 1999 Schultz 1996 Shibamoto 1999 Mead CHOP (2-4x) 45 Gy + 53 CHOP (2x) AraC (2x) 46 CHOP (2-3x) 2x 12mg i.th.mtx 23 VEPA (VCR, Cycl,, Pred., Doxorub.) (6x) 10 Gy 8,5 Mon.O 50,4 Gy 9,6 Mon. 41,4 Gy+ 18 Gy Gy + 15 Gy 38 CHOP 1-6 x 40 Gy + 14 Gy 16,1 Mon. 25 Mon. 14 Mon.

118 PZNSL - Radiotherapie Überleben / Radio- / Chx. (mit MTX) Autor Pat. Protokoll RT Med. ÜLZ Glass 1994 De Angelis Abrey 1998 O Brien 2000 De Angelis 2002 Biron ,5 mg/m2 MTX (1-6x) 31 1g/m2 i.v 12mg i.th MTX (6x), AraC (2x) 46 1g/m2 MTX (2x) 102 2,5g/m2 MTX VCR,Proc. 12 mg i.th. MTX (5x) 42 3g/m2 MTX,VCR Dox., Cycloph.,AraC (5x) 30 Gy 33 Mon. 40/14 Gy 42 Mon. 45 Gy 33 Mon. 45 Gy 36 Gy 20 / 50 Gy 36,9 Mon. 96 Mon.

119 PZNSL - Radiotherapie Leukenzephalopathie Risiko RT/Chx. versus nur RT Autor RT / Chx. Nur RT Nelson, /51 (1,9%) De Angelis, /31 (9,7%) 0/16 Gragier, /12 (16,6%) 0/14 Kortmann, /7 0/10 Shibamoto, /30 (10%) - Sarazin, /17 (23,5%) - Schultz, /52 (3%) - Abray, /10 Pat > 60J. - Abray, 2000 <60 J. 1/18 (6%) >60 J. 10/12 ( 83%) Bessel, 2001 <60 J. 1/12 (8,3%) > 60 J. 5/8 (62%) - Patienten erlebten die Spättoxizität - nicht

120 PZNSL - Radiotherapie High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1) *45 Gy Ganzhirn 5 x 1,5 Gy Randomisation A1 oder B1 versus A2 oder B2 CR 6 x MTX (4 mg/m2 alle 14d / 3 x 8mg Dex. /10d Kurs 1) PR/SD/PD Arm A Arm B A1 Sofortige RT* A2 RT* bei Rückfall B1 Sofortige RT* B2 : AraC 4x3mg/m2 in 48h alle 3 Wo. 4 Kurse

121 PZNSL - Radiotherapie High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1) / PFS Chx. + RT Chx. ohne RT Med. ÜL Mon. Chx + RT 5.6 CHx RT 2.0 Med. ÜL Mon. Chx + RT 36.3 CHx RT 21.5 Thiel et al., 2011

122 PZNSL - Radiotherapie High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1) / OS Chx. + RT Chx. ohne RT Med. ÜL Mon. Chx + RT 24.3 CHx RT 18.6 Med. ÜL Mon. Chx + RT 38.8 CHx RT 39.4 Thiel et al., 2011

123 Wahrscheinlichkeit PZNSL - Radiotherapie Überleben / sofortige RT versus RT bei Rückfall (Meta-Analyse, n = 288 Patienten, 19 prospektive Serien) Sof. RT (n=70) RT / Rückf. (n=49) 5 J. ÜL Sof. RT 61% RT / Rückf. 69% p= Monate Reni et al., 2001

124 PZNSL - Radiotherapie Leukenzephalopathie Risiko nur Chx. Autor Nur Chx. Substanzen Cher, /11 8g/m2 MTX Freilich, /13 (7,7%) MTX/Ara-C,Thiotepa Sandor, /14 (21,4%) 8,4g/m2 MTX, Thiotepa VCR, i.t. MTX/Ara-C Guha-Thakurta, /31 8g/m2 MTX Abrey, /22 (4,5%) 3,5mg/m2, Procarb, VCR Siobhan, /10 8g/m2 MTX Mc. Allister, /74 High-dose MTX i.a. VP-16 i.a./i.v., Cycloph.Procarb., Dexameth. Schlegel, /20 (5%) High-dose MTX, Ara-C VCR, Ifos., Cycloph., Dex.

125 PZNSL - Radiotherapie Kombiniertes Konzept : milde Chx. + intensive RT MTX i.v. 1g/m2 Tag 1 und 8 anschl. Ganzhirn 45 Gy / boost 5.4 Gy (5 x 1.8 Gy) (i.th MTX plus spinale RT bei pos. CSF) / Stand Med. ÜL 33 Mon. / 2 J. ÜL : 62% 46 Pat. (med. Alter 58 Jahre) (25 76 Jahre)) Pat. Demenz (13%) nach median 16 Monaten 3 von 6 verstarben (6.5%) Überleben / Monate Neurotoxizität / Monate O Brien, 2000

126 PZNSL - Radiotherapie Kombiniertes Konzept : milde Chx. + intensive RT MTX i.v. 1g/m2 Tag 1 und 8 anschl. Ganzhirn 45 Gy / boost 5.4 Gy (5 x 1.8 Gy) (i.th MTX plus spinale RT bei pos. CSF) / Stand Med. ÜL 36 Mon. / 5 J. ÜL : 37% 46 Pat. (med. Alter 58 Jahre (25 76 Jahre) Pat. Demenz (24%) nach median 30 Monaten 8 von 11 verstarben (17.4%) Pat =/> 65 Jahre Pat < 65 Jahre Überleben / Jahre Neurotoxizität / Jahre O Brien, 2006

127 PZNSL - Radiotherapie Spättoxizität / RTOG x MTX / 2.5 mg/m2 iv., 5 x 12 mg MTX Ommaya, VCR, Procarb. 45 Gy / 1.8 Gy versus 36 Gy hfx (2 x 1.2 Gy) bei CR Gy n = 66 (konv. frakt.) 36 Gy n = 16 (hfx.) Zeit bis zum Auftreten einer Grad 5 Neurotoxizität (Demenz) Gemessen am MMSE Neurotoxizität / Jahre Fisher et al.,2005

128 Risiko (%) Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Dosis - Wirkungsbeziehungen, n=536, Kinder 16 Publ. (ALL - + MTX) / FSIQ FSIQ<90 FSIQ< TD 50 TD TD 5 0 TD Dosis (Gy) Fuss et al., 2000

129 PZNSL - Radiotherapie Kombiniertes Konzept : intensivere Chx. + reduzierte RT 5-7 Zyklen R-MPV (Rituximab, MTX (3.5g/m2), VCR, Procarb. n = 27 n = 19 n = 8 Shah, et al. 2007

130 PZNSL - Radiotherapie Kaplan-Meier survival curves of the 19 patients treated with reduced-dose whole-brain radiotherapy showing OS; (solid line) and PFS; dashed line) 2 Jahre PFS : 79% 2 Jahre OS : 89% Shah, et al. 2007

131 PZNSL - Radiotherapie Neurokognitive Funktion n. Chx., 23.4 Gy Ganzhirn T1 : vor Therapie T2 : nach Chx. T3 : 6 Mon. n. RT T4 : 12 Mon. n. RT T5 : 18 Mon. n. RT T6 : 24 Mon. n. RT Correa et al., 2009

132 PZNSL - Radiotherapie Therapiefolgen / Bildgebung Risikofaktoren / 33 Patienten (immunkompetent) retrospektive Analyse, CT / MR Therapie : 22 Pat. alleinige RT, 11 Pat. RT / CHx. Risikofaktoren : Alter > 60 Jahre RT Dosis > 50 Gy (Anmerkung : > 30Gy?) Chemotherapie (MTX) Bereits vorliegende Bildveränderungen Multifokale Tumormanifestation Wassenberg et al., 2001

133 Wahrscheinlichkeit PZNSL - Radiotherapie Überleben / ältere Patienten (>/= 65 Jahre) SEER Daten Bank (stratifiziert nach Diagnosejahr / n = 579) Pat. : Supportivth. 211 Pat. : nur RT 101 Pat. : nur Chx. 152 Pat. : RT + Chx. Med. ÜL : 7 Monate Nur Chx./ RT + Chx. bei jüngeren Pat. nur RT bei älteren Pat. p = Monate Panageas et al., 2007

134 PZNSL - Radiotherapie Salvage RT nach MTX Versagen (nach median 3,9 Mon.) Ganzhirn (28-45 Gy, median 36 Gy) / Überleben nach Alter Gesamtüberleben / n = 27 (nach Beginn der RT) Median : 37.2 Mon. Median : 7.3 Mon. Nguyen et al., 2005

135 PZNSL - Radiotherapie Problem : Pat. über 65 J. bzw. KI < 70 Eingeschränkte Chemotherapieoptionen Niedrige Überlebensraten Bei Diagnose häufig bereits eingeschränkte neurokognitive Funktionen Bisherige kombinierte Therapien (MTX) mit hohem LE-Risiko verbunden Geeignetes Radiotherapiekonzept?

136 PZNSL - Radiotherapie Palliativer Effekt der Bestrahlung (alleinige RT bei HIV) Symptom Pat. Komplette Remission Fehlende Orientierung Ansprechrate (gesamt) 35 3 (8.6%) 17 (48.6%) Lethargie 20 1 (5%) 12 (60%) Erinnerungsverlust 17 1 (5.9%) 8 (47.1%) Kopfschmerzen 28 5 (17.9%) 17 (60.7%) Anfälle 46 1 (4.4%) 10 (43,4%) Neurol. Defizit 8 4 (8.7% 27 (58.7%) Sehstörungen (62.5%) Andere 1 (3.3%) 15 (50%) Corn et al., 1997

137 PZNSL - Radiotherapie Schlussfolgerungen Ganzhirnbestrahlung, kein boost Lokale Bestrahlung nicht ausreichend Dosis-Wirkungsbeziehung alleinige RT : Gy (Ganzhirn) (in Komb. mit Chx.?) Gy (Ganzhirn) hohe Spättoxizität Komb. Therapie ( intens. Chx und CR) : 23.4 Gy Ganzhirn ausreichend (?) 23.4 Gy Ganzhirn-RT niedriges Spätfolgenrisiko (?) (auch in Komb. mit Chx.) RT als Salvage-Therapie (Ganzhirn / Gy)

138 PZNSL - Radiotherapie Offene Fragen Ältere Patienten (> 65 Jahre) Geeignetes Radio-/Chemotherapie Schema Dosisreduktion (in Komb. mit Chx.) tolerables Chemotherapieprotokoll palliativer Effekt / Lebensqualität? Jüngere Patienten (= / < 65 Jahre) Radiotherapie als Salvagetherapie reduzierte Dosis? in Kombination mit einer weniger intensiven Salvage-Chemotherapie

139 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit