KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE Erhöhte Transaminasen Wann ist welche Diagnostik nötig? Reiner Wiest Einteilung Lebererkrankungen: Enzyme GOT, GPT, γ-gt, AP Hepatozellulärer Schaden Cholestase Toxisch/ Infiltration GOT GPT γ-gt ( ) AP ( ) Autoimmun- Virushepatitis Metabol.Stör. Etc. Intra- Extrahepat. Cholestase Alkohol NASH Tumor Etc. 1
Diagnostik Hepatozelluläre Integrität T 1/2 Vorkommen/ Freisetzung Muster GOT (AST) 17 h Ubiquitär Zytosol (<20%) vs. mitochondrial (>80%) periportal GPT (ALT) 47 h Leber-spezifisch Zytosol (>90%) Gleichmässig GLDH 18 h Hohe MM Leber-spezifisch Mitochondrial->Indikator Zellnekrose Zentrolobulär Andere Enzyme für hepatozellulären Schaden: Isocitrat-dehydrogenase, Alkohol- Dehydrogenase, LactatdehydrogenaseŁ keine diagnostischen Vorteile Wann sind Transaminasen relevant erhöht? Normwert = Mittelwert + 2 x Standardabweichung Ł 2.5% der Normalbevölkerung erhöhte Transaminasen Ł pathologisch: Transaminasen > 2-fach NW 19.160 US-Armee-Air Force untersucht 99 (0.5%) > 2 x NW 12 % Ursache detektierbar (HBV, HCV, AIH etc.) 88 % keine Ursache erkennbar Ł Diagnostik bei wiederholt 2-fach NW Transaminasen 2
Differentialdiagnostik erhöhter Leberwerte Virushepatitis Hep. C - 1:170 Hep. B - 1:250 andere Hämochromatose 1:400 Morbus Wilson 1:30.000 Nutritiv-toxisch (Alkohol) Alkoholhepatitis (ASH) 1:75 Sprue Mukoviszidose Porphyrien Granulomatöse Erkrankungen Raumforderung Abszess, Tumor α1-antitrypsin- Mangel Vaskulär z.b. Ischämie Stauung Trauma Myopathien Überlastung Sepsis, SIRS Hämolyse Begleithepatitis Cholangitis Nicht-Alkoholische Fettleber/-hepatitis 1:5 Medikamente Gifte 1:10000 z.b. Paracetamol Viele andere Autoimmunhepatitis AIH 2-17:100.000 PBC 30:100.000 PSC 1-5:100.000 Sicherheitsdiagnostik? Parameter Hepatitis A-IgM, HBsAg, Anti-HBc Anti-HCV, - HEV Anti-HBe, -HBs HBV-DNA, HCV-RNA Quant., qualitativ HCV-Genotyp. Anti-HDV, -HIV TS%, Ferritin, Totale Fe-Bind.kap. HFE-Genmutat. ANA, AMA, p/c-anca SLA, LKM, LP Kosten Parameter α1-antitrypsin Phäno,Genotypisierung Coeruloplasmin, freies Kupfer, Urindiagnostik Transglutaminase-AK AFP, Elpho, ACE, silrez. Gesamtkosten ~2100, - Euro EBV, CMV, HHV etc. Porphyrine, OGTT, Fett CDT, Tfrez., Alkohol Ultraschall Leberbiopsie Kosten Glykogenspeicherkrankheiten 50,- 38,- 55,- 26,- 485,- 240,- 27,- 18,- 42,- 125,- 168,- 289,- 99,- 155,- 220,- 3
Sonographie bei unklaren Transaminasen Obligat! Fragestellungen: Raumforderung? (Abszess, Tumor) Morphologie mit Beurteilung: Grösse? Steatose? Zirrhosezeichen? Andere Organe: z.b. Hypersplenie? Hilfestellungen zur Diagnostik im Alltag Transaminasen-Konstellation Höhe als Absolutwert Verlauf der Transaminasen Art der Transaminasenerhöhung Risikofaktoren des Patienten Begleiterkrankungen des Patienten Klinischer Präsentation des Patienten 4
Differentialdiagnostik erhöhter Leberwerte Akut Virushepatitis Hep. C - 1:170 Hep. B - 1:250 andere Hämochromatose 1:400 Nutritiv-toxisch (Alkohol) Alkoholhepatitis (ASH) 1:75 > 10-fach NW KLASSIKER < 5 - fach NW Nicht-Alkoholische Fettleber/-hepatitis 1:4 Medikamente Gifte z.b. Paracetamol Viele andere Akut Morbus Wilson 1:30.000 Vaskulär z.b. Ischämie Stauung Akut Autoimmunhepatitis AIH 2-17:100.000 Virus-Hepatitis 5
Welche viralen Hepatitiden gibt es sind klinisch relevant? A B (D) C E Übertragung: Fäkal-oral + - - + Blut-/produkte (-) + + - Sexuell (-) + (+) - Perinatal - + + - Inkub. (Tage) 15-50 30-180 15-180 15-60 Impfung Ja Ja Nein Ja Letalität - Akut <0.1% 1-2 <0.5 1-2* Immunität lebenslang komplex differenz. lebenslang? Chronif. - <10% >70% - *: 3. Schwangerschafts- Trimenon: > 20% Klinisch wichtig! HBV/HCV Virusdiagnostik wann? - erhöhte Leberwerte u./o. klinische Zeichen Hepatitis Vorliegen Leberfibrose / - zirrhose bzw. HCC Blut-, Organspender bzw. medizinisches Personal Transfusion Blut-/Plasmaprodukte vor 1989 Homosexuelle Männer bzw. häufig wechselnder Sexualkontakt aktive u. ehemalige Drogenabhängige (auch einmalig) HIV-Patienten bzw. Dialysepatienten Patienten psychiatr. Einrichtungen/ Fürsorgeanstalten Tätowierungen, Piercing etc. 6
Natürlicher Verlauf der chronischen Hepatitis B Symptome GPT Initiale hoch-replikative Diagnostik: Phase HBsAg und Anti-HBc Anti- HBc HBeAg niedrig-replikative Phase Spontane Serokonversion (5-7%) Anti-HBe komplette Ausheilung HBsAg HBV-DNA (PCR) Anti-HBs 0,5%/Jahr 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Monate Jahre Chronische Hepatitis B HBsAg-positive keine Leberzirrhose keine starke Fibrose + HBV-DNA > 10 4 Kop./ml + GPT > 2-fach erhöht oder Histologie >A1/F1 Kontrolle der HBV-DNA und Transaminasen alle 3-6 Monate Leberzirrhose oder starke Leberfibrose + nachweisbare HBV-DNA Therapie Therapie 7
Virologische Diagnose der chronischen Hepatitis C erhöhte Transaminasen (GPT > GOT) positiv anti-hcv-test negativ negativ negativ Qualit. HCV-RNA-PCR Wiederholung der qualit. HCV-RNA-PCR positiv positiv weiterer Verdacht Replikative HCV- Infektion Infektionsereignis? Immunsupression? Dialyse? Kein Verdacht Keine HCV- Infektion Ausgeheilte Hepatitis C Quant. HCV-RNA-PCR Genotypisierung NIH Konsensus 2002 Occulte Hepatitis? 1075 Patienten mit GPT > 1.5 NW, > 6 Monate, mind. 2 Messungen 109 Fälle unklar nach Ausschluss der Klassiker = 10,1% d.h. HBsAg negativ und Anti-HCV negativ Biopsie und virologische PCR-Analyse: NASH 15.8% Okkulte Hepatitis B Definition: HBV-DNA Chemotherapie pos. 18,8% HBsAg-negativer Patient mit HCV-RNA pos. 8,9% Nachweis HBV DNA in der Leber HGV-RNA Rituximab etc. 0.9% Serum: HBV-DNA niedrig replikativ d.h. (<200 IU/ml) Immunsuppression Cave: initial Kein Anti-HBc Kein HCV-RNA Mittelmeerraum Cave Risiko: Reaktivierung Jede Chemotherapie Jede Immunsuppression Sogar Rituximab etc. Berasain et al. Gut 2000 8
Ischämische-Hepatitis Schockleber Ł Hypoxisches Enzym-Muster Fallbeispiel: Herzbeuteltamponade x Normal 60 Stat. Aufnahme 50 40 30 20 Perikard Drainage 10 GOT GPT LDH Bilirubin Exzessive rapide Transaminasen De-Ritis-Quotient > 1 GLDH und LDH Rasche Rückbildung; < 1 Woche Bilirubin nur mässig erhöht Abfall Gerinnungsfaktoren Ł Quick-Abfall: < 50% (bei > 80% Fälle) 0 0 2 4 6 8 Tage 9
Ischämische Hepatitis - Schockleber kardial, pulmonal o. zirkulatorisches Versagen Rapider Transaminasenanstieg > 20-fach NW Ausschluss anderer Ursache keine Histologie nötig kein Schock bei ca. 45% d. Fälle Ł keine Conditio sine qua non! Schwerer Verlauf bei vorbestehender chron. Schädigung Prävalenz: > 1% in allgemein-internistischer ICU (kardial ICU ) Mittleres Patientenalter: 70 Jahre 1-Monat-/ 1-Jahres-Überleben: ca. 45% bzw. 28% Therapie: frühzeitig Perfusion wiederherstellen Autoimmunhepatitis 10
Auto-Immunhepatitis Epidemiologie: >, meist 16.-30. Lebensjahr Klinik: Müdigkeit, Amenorrhoe, Arthralgie andere Autoimmunphänomene (Kollagenosen, Rheumat.-, SD-erkrankungen Fulminantes Leberversagen ausgebrannte Zirrhose asymptomatisch, erhöhte Transaminasen Autoimmunhepatitis Vereinfachter Score a ANA/ SMA > 1:40 1 > 1:80 2 B IgG/ γ-glob. Obere Norm > 1.15 x o.nw. 1 2 Hennes EM. Et al. Hepatol. 2008 c Keine virale Nein 0 Hepatitis Ja 2 d Histologie Vereinbar 1 Typisch > 6: AIH wahrscheinlich (Sens.88%, Spez. 97%) > 7: AIH definitiv (Sens. 81%, Spez. 99%) 2 11
Toxische und medikamentöse Leberschädigungen Medikamentös-toxische Leberschädigung Prinzipiell jedes Medikament; gesichert von > 1000 Medikamenten Intrinsisch: dosisbhängig, z.b. Paracetamol (~ 40% Fälle Ł LTx) Idiosynkratisch: dosis-unabhängig, hypersensitiv vs. metabolisch Vorraussagbar Idiosynkratisch Chronisch Paracetamol (1) Methyldopa (1,3) Methyldopa (1,3) Ethanol (1,2,3,4) Aspirin (1) Isoniazid (1,3) Ergot (10) Phenytoin (1) Methotrexat (1,3) Tetrazyklin (4) Halothan (1) Azathioprin (1,2,6) Vinylchlorid (6,7) Valproinsäure (1) Sulfonamide (1,2) Phenylbutazon (1,2,5) Isoniazid (1,3) Proliferativ Sexualhormone (6,7,8,9) Vinylchlorid (6,7) 1 Hepatozelluläre Nekrose 4 Steatose 7 Angiosarkome 2 Cholestase 5 Granulome 8 FNH 3 Fibrose 6 Peliosis hepatis 9 Adenome 12
Medikamentös-toxische Leberschädigung Diagnose: Akribisches Nachfragen (auch Teesorten, pflanzl. Mittel. Vortest-Kausalität: 1 Ja-Antwort Ł Kausalität unwahrscheinlich Reaktion trat vor Therapiebeginn auf Reaktion trat > 15 Tage nach Therapieende auf Arnei-unabhängige Ursache sehr wahrscheinlich Abfall GPT > 50% erst nach dem 30.Tag nach TP-ende Erneuter Anstieg GPT nach TP-ende Ja/Nein Ja/Nein Ja/Nein Ja/Nein Ja/Nein Risikofaktoren: Alter, Geschlecht ( > ), hepatische/ andere VE Zirrhose per se nicht mit erhöhter Inzidenz behaftet Hy s Law: Bilirubin > 3 NW plus GPT > 10-fach NW: 10% Mortalität d.h. diese Kriterien oder hepatische Enzephalopathie Ł stationäre Einweisung Alkohol und Transaminasenerhöhung Anamnese: Eigen- UND Fremdanamnese Menge, Art, Dauer und Häufigkeit des Alkoholkonsums Laborkonstellation: GOT/GPT meist > 2 (> 90% der Fälle) GOT > 300 IU/dl: Suche nach zusätzlichem Ko-Faktor Marker Sensitivität (%) Spezifität (%) CDT 61 92 γ-gt 85 18 MCV 70 66 Abstinenz 3 Monate dann Re-Evaluation Bell et al. Alc Clin Exp Res 1993 13
Hämochromatose M.Wilson α 1 -Antitrypsinmangel Einteilung genetische Hämochromatose Typ Chr. Protein/Gen Vererbung Vorkommen 1 6 HFE Auto-Rezess. Kelt. Vorf. 2a 2b 3 4 Etc. 1 Haemojuvelin Auto-Rezess. jugendlich Genetische Befunde bei Phänotyp HH 19 Hepcidin Genotyp Auto-Rezess. jugendlich Häufigkeit 7 C282Y/C282Y Tf-Rezeptor 2 Auto-Rezess. 85-97% Italien 3 C282/H63D Ferroprotein Auto-Domin. < 5% Italien n.n. H63D/H63D Klinisch relevant: <1% n.n. n.n C282Y/WT C282Y Homozygotie <1% Nicht kelt. H63D/WT <1% 14
Hämochromatose Klinische Präsentation: Frühsymptome: unspezifisch, ausser Arthropathie! Spätsymptome: Leberzirrhose, Diabetes, Endokrinopathie, Herz:-rhythmusstörungen, Kardiomyopathie Epidemiologie: Herkunft des Patienten C282Y Homozygote Pat.: Kaukasier 0,044 % (1:200) vs. Spanisch 0,027%, Schwarz-Afrikanisch 0,011%, Asien ---- Hämochromatose Leberzirrhose selten bei Ferritin < 1000 ng/ml Irreversibler Organschaden Eisenablagerung in vielen Organen Erhöhter Gesamteisenspeicher Erhöhtes Serumferritin Erhöhter Eisengehalt in Leber Erhöhte Transferrinsättigung Erhöhte intestinale Eisenaufnahme 0 20 40 60 80 Lebensalter (Jahre) 15
Hämochromatose - Diagnose Transferrin-Sättigung > 60% bei Männern, > 55% bei Frauen Serum-Ferritin > 300 ng/ml Männer, > 200 ng/ml Frauen C282Y nicht homozygot C282Y homozygot Leberbiopsie Falls Zirrhose möglich Ferritin > 1000ng/ml Alter > 40 Genscreening bei Fam.angeh. >18 Lj. Aderlaßtherapie M. Wilson Lebererkrankung Unklarer Ursache Neurolog./ Psychiatr.Symptome Transaminasen, Bilirubin, Quick, Albumin, BB Serum-Coeruloplasmin (CPN), 24 h Urinkupfer, Spaltlampe Auge KF-Ring negativ CPN normal 24 h Urinkupfer o.b. Leberfunktion o.b. Neurolog o.b. KF-Ring negativ CPN erniedrigt 24 h Urinkupfer > 40µg/d Oder Hämolyse KF positiv und CPN erniedrigt und 24 h Urinkupfer > 100 µg/d Suche Diff.Diagnose < 250 µg/g Untyp. Histo Biopsie Cu-Konz. > 250 µg/g Typ.Histo Genetische Testung Mutationsnachweis/Geschwister-Screen M.Wilson bestätigt 16
Alpha-1-Antitrypsinmangel Häufigste vererbte Lebererkrankung bei Neugeborenen, Kindern Mutation Alpha-1-Antitrypsin Ł Akkumulation intrazytoplasmatisch Ł intrahepatisch Zelluntergang, Inflammation, Zirrhose Defizienter Phänotyp PiSS, PiSZ oder PiZZ (schwere Form): 1:3500 Diagnose: Konzentration Serum A1-Antitrypsin Cave: Akut-Phase-Protein, aber PiZZ stets erniedrigt stets aber Phänotyp (isoelektrisches Migrationsmuster) und ggf. Genotyp (kommerziell für S und Z allel erhältlich) PiZZ: ~ 35% bei Diagnosestellung Leberzirrhose Heterozygotie und Risiko Lebererkrankung - kontrovers Asymptomatisch Kein Klassiker = Kryptogen To biopsy or not? 17
Leberbiopsie Goldstandard: Differentialdiagnostik (Transaminasen: > 6 Monate, >2xNW) Krankheitsaktivität, Entzündung (Grading) Ausmass Fibrose, Steatose (Staging) Aber: 1/50.000 der Leber: d.h. Sampling Error 10-20% Schmerzen nach LP 0,03 % schwere Komplikationen u. 0,01% Mortalität KI: Koagulopathie, Thrombozytopenie, Aszites Biopsie-Ergebnisse beim Non-Klassiker 354 Patienten mit > 2 x NW über > 6 Monate Ausschluss: C2, HBV, HCV, AIH, HH, M.Wilson, α1-at etc. Finale Diagnose NASH NAFL AIH, PSC, PBC Andere Normal Skelly et al. J.Hepatol 2001 N (%) 120 (34%) 115 (32%) 16 (4.5%) 55 (13.9%) 21 (5.9%) 6% Zirrhose 26% Fibrose 18% therapeut. Konsequenzen Nicht umsonst! 18
Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) Ausschluss von Alkohol: <10 g/d, < 20g/d NAFL (-fettleber) plus Hepatitis (Ballonierung/ Degeneratio) 25% der NASH-Patienten entwickeln Zirrhose! i.r. GPT > GOT Hoch assoziiert mit metabolischem Syndrom, v.a. Adipositas Hypertriglyzeridämie Insulinresistenz, Diabetes mellitus Risikofaktor: z.b. rasche KG-abnahme PPV < 60% Ł Biopsie nötig Aber: auch normgewichtige, v.a. junge Männer Evtl. Ursachen: Genet.Varianten TNFRez., Fe-Metabol.? Andere Non-Klassiker -Ursachen Granulomatöse Erkrankungen: Sarkoidose Ł Nodulär Regenerative Hyperplasie Ł Hilfreiche Parameter ACE CVID, Medikamente Stoffwechselerkrankungen: Sprue Glykogenspeicherkrankheiten Chronische hepatische Porphyrie Mukoviszidose Andere Virus-assoziiert (Mononukleose, CMV, HSV ) Amyloidose Progressive Muskeldystrophie Makro-GOT Ł Ł Ł Ł Ł Ł Ł Ł Transglutaminase-AK Enzymassay, Histologie Porphyrine im Urin Schweißtest Schnelltest Rektalbiopsie Aldolase etc. Speziallabor 19
Zusammenfassung Diagnostik nach klinischer Einschätzung d.h. Risikofaktoren, Begleiterkrankungen, Präsentation Transaminasenhöhe und verlauf Sonographie obligater Bestandteil Leberbiopsie weiterhin Goldstandard bei unklarer chron. signifikanter Transaminasenerhöhung muss aber individuell entschieden werden Akute Hepatitis: wenn unklar Kontaktaufnahme Zentrum 20