Abklärung erhöhter Leberwerte

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1 Forum für Medizinische Fortbildung 2013 Abklärung erhöhter Leberwerte Dr. Thomas Kuntzen Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie UniversitätsSpital Zürich Zürich,

2 Diagnostik der Hepatopathie 1. Screening: Leber- oder Gallenwegserkrankung? 2. Einschätzung des Schweregrades der Erkrankung 3. Ätiologie der Erkrankung

3 Diagnostik der Hepatopathie 1. Screening: Leber- oder Gallenwegserkrankung? Zellschaden Hepatitis: GOT, GPT & Nekrose Cholestase: AP, GGT, Bili 2. Einschätzung des Schweregrades der Erkrankung 3. Ätiologie der Erkrankung

4 Spezifität der Leber- und Gallenwegsmarker GPT/ALT ( in 7% bei Herzinfarkt) GOT/AST Herzmuskel, Skelettmuskel, (Niere) AP + GGT Alkalische Phosphatase Knochen, Plazenta, Darm GGT unspezifisch: - in vielen Organen exprimiert - von 1040 Patienten mit é GGT nur 32% mit Hepatopathie (Burrows, Am J Clin Pathol 1975) Cholangiopathie: gute Korrelation GGT mit AP Alkohol, Medikamente: GGT disproportional é

5 Hepatitische Enzymmuster Mitochondrien GOT Entzündung GPT > GOT Endoplasmat. Retikulum Zytosol GPT Nekrose GPT < GOT

6 Hepatitische Enzymmuster Mitochondrien GOT Entzündung GPT > GOT De-Ritis Quotient: GOT/GPT Zytosol GPT 4 Endoplasmat. Retikulum Nekrose GPT < GOT 3 2 p<0.001 alkoholische Zellschädigung oder maligne Erkrankungen GOT >> GPT 1 0 Virale Hepatitis Alkohol (n=67) (n=47) Renner et al. Ther Umschau 1992

7 Limitierte Sensitivität: Hepatopathie bei normalen Transaminasen 25% aller Patienten mit chronischer Hepatitis C Zeuzem, Aliment Pharmacol Ther 2006,15;24(8):1133 Inflammatorische Aktivität Grad 3 38% Grad 0 8% Grad 1 12% Grad 2 42% Stadium 2 4% Stadium 1 18% Fibrose Stadium 3 18% Stadium 0 58% Stadium 4 2% Gholson CF; Am J Gastroenterol 1997;92(10);1775 NAFLD bis 50% aller Patienten normale TA, davon 50% Fibrosegrad > 1 Calvaruso, J Viral Hepat. 2009,16(8): (Review), Fracanzani, Hepatology 2008; 48: 792

8 Diagnostik der Hepatopathie 1. Screening: Leber- oder Gallenwegserkrankung? 2. Einschätzung des Schweregrades der Erkrankung - Synthesemarker - Exkretionsmarker 3. Ätiologie der Erkrankung

9 Synthesefunktionen der Leber Gerinnungsproteine Gerinnungsfaktoren: Quick, Faktor V* Antithrombin III, Protein C & S Transportproteine Albumin Transferrin Coeruloplasmin *HWZ 12 h nicht Vit. K abhängig Lipoproteine VLDL, HDL Proteine der Immunabwehr Akutphaseproteine, CRP Komplement Proteasehemmer (α-1at)

10 Exkretorische Leberfunktion Biotransformation von Endo- und Xenobiotika Phase I: Hydroxylierung (CYP p450-system) Phase II: Glukuronidierung (Glukuronidasen) Sulfatierung (Sulfatasen) Exkretion gallepflichtiger Substanzen Phase 0: Aufnahmetransporter (NTCP, OATPs) Transport CYP UGT Transport Phase Detoxifikation Phase III: Exportpumpen für Gallensäuren (BSEP) Konjugate, Bilirubin (MRP2) Test: Indocyaningrün (ICG)-Clearance

11 Halbwertszeiten diagnostischer Marker 25 Halbwertszeit (Tage) ALT AST AP GGT Bili Alb INR Faktor V

12 Schweregrad der Hepato- / Cholangiopathie Labor: Quick / INR Albumin Bilirubin, AP (Kreatinin) Klinik: Enzephalopathie Portale Hypertonie Ikterus

13 Schweregrad der Hepato- / Cholangiopathie Labor: Quick / INR Albumin Bilirubin, AP (Kreatinin) Klinik: Enzephalopathie Portale Hypertonie Ikterus Child-Pugh-Score Kriterium Punkte für zunehmende Pathologie Enzephalopathie keine Grad I - II Grad III - IV Aszites Keiner Mässig viel Bilirubin (µmol/l) < > 51 Albumin (g/l) > < 28 INR < > 2.3 A: 5-6 B: 7-10 C: 11-15

14 Überleben: Child-Pugh Score Probability of survival Zeit (Monate) Planas, J Hepatol, 2004;40:823-30

15 Schweregrad der Hepato- / Cholangiopathie Labor: Quick / INR Albumin Bilirubin, AP (Kreatinin) Klinik: Enzephalopathie Portale Hypertonie Ikterus Child-Pugh-Score Kriterium Punkte für zunehmende Pathologie Enzephalopathie keine Grad I - II Grad III - IV Aszites Keiner Mässig viel Bilirubin (µmol/l) < > 51 Albumin (g/l) > < 28 INR < > 2.3 A: 5-6 B: 7-10 C: MELD-Score = 9.57 log Krea mg/dl log Bili mg/dl xlog INR Skala MELD 6 - >40

16 MELD vs. Child-Pugh Score 100% 1 MELD AUC =0.83 Survival 3 Monate (%) 80% 60% 40% 20% Sensitivity 0,8 0,6 0,4 0,2 CTP AUC = % ,2 0,4 0,6 0,8 1 MELD Score 1-Specificity Wiesner, Gastroenterology 2003:124;91-6

17 Überleben: MELD Score Schaubel, Am J Transplant April ; 9:

18 Fibrose im Verlauf chronischer Hepatitiden Zirrhose schnelle Fibrosierung Chronische Hepatitis langsame Fibrosierung Poynard et al. Lancet 1997

19 Fibroscan als nicht-invasive Alternative zur Leberbiopsie Messung der Steifigkeit (kpa) der Leber durch Elastometrie E=3ρ(d/t) 2 Tiefe (d) normal ρ Dichte Elastizität (kpa) logarithmisch fibrotisch Zeit (t) Castera Gastroenterology 2005

20 Indikationen zur Leberbiopsie Diagnose, Grading, Staging bei - Alkoholischer Lebererkrankung - Nicht-alkoholischer Steatohepatitis - Autoimmunhepatitis - PBC, PSC - chronische Virushepatitis B und C Quantitative Eisen-Bestimmung bei Hämochromatose Diagnose M. Wilson, quantitative Cu-Bestimmung unklare Erhöhung der Leberwerte (negatives Laborscreening) Bravo et al. NEJM 2001

21 Wann abklären? Transaminasen > 10x ULN oder > 6 Monate (chronisch) verminderte Leberfunktion (Quick, Albumin) Ikterus, portale Hypertonie, Allgemeinsymptome Crescendo Cholestase: sonographisch erweiterte Gallenwege akutes Leberversagen: INR > Enzephalopathie Transplantationszentrum

22 Diagnostik der Hepatopathie 1. Screening: Leber- oder Gallenwegserkrankung? 2. Einschätzung des Schweregrades der Erkrankung - Synthesemarker - Exkretionsmarker 3. Ätiologie der Erkrankung

23 Hepatitis vs. Cholestase GPT GOT AP γ-gt GPT GOT AP γ-gt Hepatitis Cholestase

24 Wie abklären? Anamnese Alkohol, Medikamente, Transfusionen, Risikoverhalten, Familienanamnese, ggfs. Schmerzcharakteristik (Gallekolik), Fieber, intermitt. Ikterus, acholischer Stuhl, Gewichtsverlust Status Übergewicht, Blutdruck, Bauchumfang, BMI Leber- & Milz- Grösse / Konsistenz Hinweise auf portale Hypertonie (Aszites, Ödeme, Caput medusae) Leberhautzeichen (Ikterus, Spider naevi)

25 Diagnostik bei erhöhten Transaminasen Virushepatitis B,C HBsAg, Anti-HBc, Anti-HCV; ggfs. andere Viren M. Wilson Coeruloplasmin, Cu ++ im 24h Urin, KF-Cornealring, Bx Erhöhung der Leberwerte GPT Hämochromatose Medikamente NASH Alkohol Sprue Granulomatose AIH Ischämie PBC, PSC Ferritin, Transferrin-Sättigung > 45% (HFE-Genetik) Anamnese Glucose, GOT/GPT-Quotient, Sonographie, Bx Anamnese, MCV, CDT, Bx Anamnese, Transglutaminase-Ak + IgA, DD-Bx ANCA, (ACE), Medikamente? IgG, ANA, SMA, SLA, LKM Anamnese AP, Bili, AMA, AMA-M2, IgM, ANCA, MRCP, ERCP, Bx Unklare Diagnose, Grading, Staging: Leberbiopsie

26 Nicht-hepatische Ursachen der Transaminasenerhöhung Ursache Nachweis Bemerkungen Hämolyse Zöliakie Skelett-/ Herzmuskelerk, körp. Belastung Hb, Retis, LDH, Haptoglobin IgA, Antiendomysium-, Anti- Transglutaminase-AK CK (CK-MB, Troponin) Ca. 20% erhöhte TA Hyper- /Hypothyreose TSH, ft3, ft4 Bis zu 30-40% erhöhte TA Nebenniereninsuffizienz. Nüchterncortisol, ev. Synacthentest % erhöhte TA Makro-AST Makro-AST Ig-Bdg Serumaktivität Weitere: Schlafapnoesyndrom, Lungenembolie, Niereninfarkt etc. AGA TR, Gastroenterology 2002, 123(4):1367; Lepper, Praxis 2009, 28; 98:330

27 Kosten Abklärung unklare Hepatopathie (TP) GPT, GOT, GGT, Bili, Albumin, AP, Ferritin, Diff. Blutbild, INR 61 Transferrin, Transferrin-Sättigung, HFE-Genetik, Coeruloplasmin, Kupfer im 24 h Sammelurin, a1-antitrypsin, AFP 283 HBsAg, Anti-HBc 33 Anti-HBe, HBeAg, Anti-HBs, HBV-DNA, Anti-HDV 277 Anti-HCV 17 HCV Genotyp, HCV-RNA, IL28b Polymorphismus 514 Gesamt-IgG 6 ANA, Anti-SMA, Anti-LKM 126 Abdomen-Sonographie 300 HAV-IgM, Anti-HEV IgG, HIV-Screen + EBV, CMV, HSV1+2 (=x2), HHV6 (1+2=x2) /PCR Basisdiagnostik: IgM, AMA, Anti-M2, ANCA 159 Labor 117 TP + Sono 300 TP Gesamt-IgA, Anti-Transglutaminase IgA 34 Glucose, Lipidstatus 15 Komplette Diagnostik: Amylase, CK, TSH, Tox-Screen im Urin, Paracetamolspiegel TP Leberbiopsie + Histologie, Eisen- und/oder Kupfergehalt 332 +?

28 Häufigste Ursachen abnormer Transaminasen Ursache (%) Amerika (n= 1238) Italien (n=1645) Taiwan (n=372) 0 Alkohol Hep B Hep C AIH, metabol., med.-tox. Kombi V.a. NASH / unbekannt unbekannt (inkl. AIH, metabol. / med.-tox.) Clark, Am J Gastroenterol 2003 May, 98(5):960; Pendino, Hepatology 2005 May, 41 (5): 1151; Chen, J Gastroenterol Hepatol. 2007, Sept: 22(9):1482

29

30 Häufigste Ursachen abnormer Leberwerte Ambulant Stationär Alkohol Viral NASH Medikamente Hypoxie (50%) Biliär (24%) Medikamente (8.8%) Viral (3.6%) Whitehead et al. Gut 1999

31 Kosten Abklärung unklare Hepatopathie (TP) GPT, GOT, GGT, Bili, Albumin, AP, Ferritin, Diff. Blutbild, INR 61 Transferrin, Transferrin-Sättigung, HFE-Genetik, Coeruloplasmin, Kupfer im 24 h Sammelurin, a1-antitrypsin, AFP 283 HBsAg, Anti-HBc 33 Anti-HBe, HBeAg, Anti-HBs, HBV-DNA, Anti-HDV 277 Anti-HCV 17 HCV Genotyp, HCV-RNA, IL28b Polymorphismus 514 Gesamt-IgG 6 ANA, Anti-SMA, Anti-LKM 126 Abdomen-Sonographie 300 HAV-IgM, Anti-HEV IgG, HIV-Screen + EBV, CMV, HSV1+2 (=x2), HHV6 (1+2=x2) /PCR Basisdiagnostik: IgM, AMA, Anti-M2, ANCA 159 Labor 117 TP + Sono 300 TP Gesamt-IgA, Anti-Transglutaminase IgA 34 Glucose, Lipidstatus 15 Komplette Diagnostik: Amylase, CK, TSH, Tox-Screen im Urin, Paracetamolspiegel TP Leberbiopsie + Histologie, Eisen- und/oder Kupfergehalt 332 +?

32 Diagnostik bei Cholestase AP γgt? nein extrahepatische Ursache Gallengänge erweitert? ja Sonographie Tumor/ Metastasen? Ausschluss Medikamente Noxen ja Endosonographie ERCP MRCP nein AMA, panca Mini-Lap, Leberbiopsie MRCP / ERCP ja CT nach Geier et al. Med. Klinik 2003

33 Fall 1: Coiffeuse, 35 j. Jetziges Leiden: Seit Alter von 17 Jahren erhöhte BSR. Seit 5 Jahren Arthralgien und Raynaud Persönliche Anamnese: unauffällig Medikamente: keine Noxen: Nikotin: 18 PY, kein Alkohol oder Drogenabusus Status: Guter AZ / EZ, Gewicht 70 kg bei 170 cm Grösse, HF 62/min, regelmässig, BD 135/85 mmhg, körperlicher Untersuchungsbefund unauffällig

34 Fall 1: Coiffeuse, 35 j. Labor Normwerte für Blutbild, Kreatinin, Glucose ALT (< 35 U/l) 31 AST (< 35 U/l) 30 AP (< 105 U/l) 124 GGT (< 37 U/l) 191 Cholesterin (< 5 mmol/l) 9.60 HDL-Cholesterin (> 1 mmol/l) 1.35 LDL-Cholesterin (< 3 mmol/l) 7.30 Quick, Albumin und Bilirubin normal

35 Abstimmung: Was tun? 1. Kontrolle der Leberwerte im Verlauf 2. Abdomen-Sonographie 3. AMA, ANCA 4. HbA1c, Start Statin

36 Diagnostik bei Cholestase AP γgt? nein extrahepatische Ursache Gallengänge erweitert? ja Sonographie Tumor/ Metastasen? Ausschluss Medikamente Noxen ja Endosonographie ERCP MRCP nein AMA, panca Mini-Lap, Leberbiopsie MRCP / ERCP ja CT nach Geier et al. Med. Klinik 2003

37 Intrahepatische Cholestase Primär sklerosierende Cholangitis Primär biliäre Zirrhose Medikamente - Oestrogene (Schwangerschafts-Cholestase) - Chlorpromazine Cholestatisch verlaufende Virushepatitis Alkoholische Hepatitis Progressive familiäre intrahepatische Cholestase I-III (PFIC) Benigne rez. intrahepatische Cholestase (BRIC)

38 Primär sklerosierende Cholangitis Männer IBD AP/γ-GT > GPT/GOT ANCA pos (70%) MRCP/ERCP, Histologie Ikterus: Cholangitis Cholangiokarzinom Endstadium

39 Primär biliäre Zirrhose Frauen, Assoziation mit Autoimmunerkrankungen AP/γ-GT > GPT/GOT Cholesterin ohne KHK-Risiko AMA in 95% +, AMA-M2 spezifisch für PBC, IgM à Kombination AP>1.5x ULN und AST < 5x ULN und AMA pos. = 98% positive predictive Value typische Histologie u.a. mit periportaler Entzündung, Gallengangsproliferaten und Fibrosierung

40 Fall 1: Coiffeuse, 35 j. Sonographie: vergrösserte Hilus-Lymphknoten, ansonsten normal Labor: AMA: 1:1280 anti-m2: 1566 (<5E/ml) Biopsie: Portale und lobuläre Entzündung Gallengangsläsionen und proliferate, Geringe Portalfeldfibrose Diagnose: Primär biliäre Zirrhose

41 Fall 2: Geldbeschaffer für Hedgefonds, 50 J. Jetziges Leiden: In den letzten 3 Monaten 6 kg Gewichtszunahme (Stress) Anlässlich Check-Up für Manager Laborauffälligkeiten (s.u.) Persönliche Anamnese: Hypertonie, metabolisches Syndrom Sozialanamnese: Verheiratet, kinderlos, geschäftlich Asienreisen Medikamente: Lisinopril, Metformin Noxen: 3 Zigarren/d, 2 Gläser Wein/d, keine Drogen

42 Fall 2: Geldbeschaffer für Hedgefonds, 50 J. Status: BMI 30 kg/m 2, V.a. Aszites, leichte Beinödeme, Spider naevi Check-Up Labor: GOT (< 50 U/l) 152 GPT (< 50 U/l) 184 AP (< 129 U/l) 128 Bilirubin (< 17 U/l) 25 Albumin (35-52 g/l) 31 INR (< 1.2) 1.4 Ferritin ( µg/l) 820 HbA1c (< 6.5%) 7

43 Abstimmung: Was tun? 1. Virusserologie für Hepatitis B und C 2. Sonographie Abdomen und AFP (Lebersteatose?, Aszites/Zirrhose?, HCC?) 3. Leberbiopsie bei V.a. Alkohol-Hepatitis oder NASH 4. Fibroscan bei V.a. Leberzirrhose 5. Transferrin und Transferrin-Sättigung 6. Abklärung M. Wilson (Coeruloplasmin, Cu im 24 h SU) 7. Ausschluss α-1 Antitrypsinmangel 8. Ausschluss Sprue: IgA, Anti-Transglutaminase-IgA 9. Ausschluss Autoimmunhepatitis: Gesamt-IgG

44 Fall 2: Geldbeschaffer für Hedgefonds, 50 J. Virusserologie: ging verloren, nochmal abnehmen Sonographie: Hyperechogene, knotige Leber, Aszites, keine HCC-verdächtigen Herde Labor: Transferrin (25-50 µmol/l) 20 Transferrin-Sättigung (20-55%) 65 Gesamt-IgG (7 16 g/l) 13

45 Abstimmung: Was tun? 1. Hämochromatose: HFE-Genetik 2. Virusserologie nochmal abnehmen 3. Leberbiopsie bei V.a. Alkoholhepatitis oder NASH

46 HFE-Genetik C282Y-Mutation heterozygot (C282Y / Wildtyp) H63D Mutation nicht vorhanden (Wildtyp) S65C Mutation nicht nachgewiesen (Wildtyp)

47 Abstimmung: Was tun? 1. Diagnose Hämochromatose, Start Aderlasstherapie 2. Wann kommt endlich die Virusserologie? 3. Leberbiopsie bei V.a. Alkoholhepatitis oder NASH

48 Hämochromatose-Diagnostik Transferrin bei Leberzirrhose oft niedrig, daher Sättigung falsch hoch. Ferritin bei Hepatitis als Akut-Phase Protein häufig erhöht HFE-assoziiert (Typ 1): am häufigsten in Penetranz nur 1% 30% Genotyp Hämojuvelin- oder Hepcidin-Mutationen (Typ 2): Manifestation LJ Transferrin-Rezeptor-Mutationen (Typ 3): ca. 1/3 in Italien Ferroportin-Mutationen (Typ 4): autosomal dominant OR C282Y / C282Y 1297 C282Y / H63D C282Y/wt 5.43 H63D / H63D 7.34 H63D / wt 2.27

49 Fall 3: Küchengehilfin, 28 Jahre Jetziges Leiden: Druckschmerz im rechten Oberbauch, Müdigkeit, Leistungsknick, Appetitlosigkeit Persönliche Anamnese: Unauffällig Medikamente und Noxen: keine Sozial: ledig, kein fester Partner Status: ikterische Skleren, Druckdolenz im rechten Oberbauch

50 Abstimmung: Was tun? 1. BB, ALT, AST, AP, gamma-gt 2. BB, ALT, AST, AP, gamma-gt, Bili 3. BB, ALT, AST, AP, gamma-gt, Bili, INR 4. BB, ALT, AST, AP, gamma-gt, Bili, INR, Sono

51 Fall 3: Küchengehilfin, 28 Jahre ALT (< 35 U/l) 2421 AST (< 35 U/l) 1821 Gamma-GT (< 66 U/l) 321 AP (< 129 U/l) 171 Bilirubin (<17 U/l) 278 INR (< 1.2) 1.9 Albumin (35-52 g/l) 38 Sono: normal

52 Abstimmung: Was tun? 1. Kontrolle Leberwerte in 2-4 Wochen 2. Kontrolle Leberwerte in 3-7 Tagen, täglich 10 mg Vit. K p.o. 3. Kontrolle Leberwerte sofort, INR, 10 mg Vitamin K 4. Kontrolle Leberwerte sofort, INR, 10 mg Vitamin K, Faktor V

53 Fall 3: Küchengehilfin, 28 Jahre ALT (< 35 U/l) 941 (2421) AST (< 35 U/l) 756 (1821) Gamma-GT (< 66 U/l) 271 (321) AP (< 129 U/l) 161 (171) Bilirubin (< 17 U/l) 357 (278) INR (< 1.2) 2.0 (1.9) Faktor V (50-150%) 38

54 Abstimmung: Was tun? 1. Kontrolle in einer Woche 2. Kontrolle in 24 Stunden 3. Hospitalisation im örtlichen Spital 4. Hospitalisation im Transplantationszentrum

55 Akutes Leberversagen Definition: INR 1.5 und Enzephalopathie Procedere: INR 1.5 Hospitalisation INR Enzephalopathie Transplant-Zentrum Cave: Fallende Transaminasen bei steigendem INR = Ausbrennen der Leber durch akute Hepatopathie

56 Differentialdiagnose akutes Leberversagen Viren: HAV, HBV (HCV, HDV, HEV) Medikamente (Paracetamol) Akute Alkoholhepatitis Drogen (Ekstasy) Pilze (Knollenblätter) akuter Morbus Wilson idiopathisch Ischämisch akutes Budd-Chiari- Syndrom Hyperthermie

57 Diagnostik Virushepatitis bei ALV Test Akut Chronisch Hepatitis A Anti-HAV IgM - Hepatitis B HBsAg Anti-HBc IgM HBsAg Anti-HBc IgG Hepatitis C Anti-HCV HCV-RNA Anti-HCV Hepatitis D Anti-HDV (nur falls Hepatitis B nachweisbar) Hepatitis E Anti-HEV IgM -

58 Fall 3: Küchengehilfin, 28 Jahre HBs-Ag positiv, anti-hbc-igm positiv Dg. Akute HBV Szenario 1: - Faktor V fällt auf 15%, stagniert dort - nach 2 Tagen zunehmende Somnolenz und beginnende Desorientiertheit Abklärung und Listung zur Superurgent- Lebertransplantation - Erhalt einer Spenderleber innerhalb 18 h, Transplantation Szenario 2: Normalisierung von INR und Transaminasen

59 Zusammenfassung I Lebertests für Screening vs. Schweregrad vs. Aetiologie Hepatitisches vs. Cholestati- sches Enzymbild > 6 Monate = Chronizität

60 Zusammenfassung II Häufigste Diagnosen: Alkohol, NAFLD, Viren, Medis Cholestatisches Bild: Sono = wichtigster Schritt Akutes Leberversagen: INR Enzephalopathie Daran denken: Extrahepatische Ursachen

61 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! i75p9apn9sijwfr/o3ple9xmgm