Chronisch erhöhte Leberfunktionsparameter

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1 Chronisch erhöhte Leberfunktionsparameter Thomas Müller Universitätsklinik für Pädiatrie I Department für Kinder -und Jugendheilkunde Medizinische Universität Innsbruck

2 Fall 1: 7 jähriges Mädchen GOT (ASAT) 163 U/l ( ) GPT (ALAT) 28 U/l ( 8-44 ) Gamma-GT 178 U/l ( 7-24 ) Creatinkinase (CK) 47 U/l ( ) Alkalische Phosphatase 20 U/l ( ) Lactat-Dehydrogenase(LDH) 343 U/l ( ) Gesamtprotein 5.29 g/dl ( ) Bilirubin gesamt 1.65 mg/dl ( ) Bilirubin direkt 0,98 mg/dl ( ) Quicktest (PT) 38 % ( ) INR (PT) 2.4 Bei abnormalen Transaminasen Gerinnungsstatus!!!

3 Transaminasenerhöhung - Was nun? Kenntnis von häufigen Ursachen Rasche Erkennung von behandelbaren Ursachen Indikationen für Leberbiopsie CAVE: Idiopathische chronische Hepatitis Vermeidung von Überdiagnostik

4 Transaminasen (GOT, GPT) GOT (AST) und GPT (ALT) sind die am häufigsten bestimmten Marker für einen Leberzellschaden Sehr sensitiv für Leberzellschaden Schlechte Korrelation mit Pathologie/Histologie GOT (AST) kommt in Zytosol und Mitochondrien vieler Organe vor (Herz -und Skelettmuskulatur, Erys, Niere und Pankreas) wenig spezifisch! GPT (ALT) VORWIEGEND im Zytosol der Leberzelle Leber spezifischer

5 Fallbeispiel 2 5 jähriger Knabe prä-operative Routinelabor: GOT: 202 U/L (10-45) GPT: 273 U/L (8-30) ygt: 9 U/L (5-39) LDH: 997 U/L ( ) - CK: 6269 U/L (24-229) Muskeldystrophie!!!

6 Isolierte GOT (AST) - Erhöhung Hämolyse: Stauung bei schwieriger Venenpunktion hämolytische Anämie Rhabdomyolyse: Systemischen Virusinfektionen Myopathie: degenerativ entzündlich vermehrte körperliche Aktivität Macro-AST: verminderter Abbau durch Komplex mit IgG führt zu verminderter Clearance Bei isolierter GOT Erhöhung immer Kreatinkinase (CK) zum Ausschluss einer Muskelerkrankung bestimmen!!!

7 Ursachen, die in der Praxis zur Bestimmung der Transaminasen führen Symptomatische Transaminasenerhöhung Silente bzw. asymptomatische Transaminasenerhöhung Ikterus Aszites Erhöhte Blutungsneigung Gedeihstörung Rezidivierende Bauchschmerzen Hepatomegalie Splenomegalie Zufallsbefund: vor Operationen Routinelabor

8 Hepatomegalie Säuglingen und Kleinkindern (bis 2 Jahre): > 3cm unter Rippenbogen in MCL Kinder > 2 Jahre und Schulkinder: > 2cm unter Rippenbogen in MCL Vajro P, et al., In Essential Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, 2005

9 Differentialdiagnosen der silenten protrahierten Transaminasenerhöhung Medikamentös induzierte Hepatopathie Virushepatitiden bzw. Begleithepatitis Autoimmunhepatitiden Metabolische Erkrankungen Alpha-1-Antitrypsin Mangel Zystische Fibrose Morbus Wilson Gastrointestinale und alimentäre Erkrankungen: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Zöliakie Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

10 Medikamentös induzierte Hepatopathie Antibiotika Nichtstereoidale Antirheumatika Antiepileptika Kontrazeptiva H2-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren Immunosuppressiva Ecstasy

11 Antibiotika induzierte LFP -Erhöhung Amoxycillin/Ampicillin Amoxycillin/Clavulansäure Flucloxacillin Makrolide Clarithromycin Erythromycin Cotrimoxazol Imipenem

12 Das Hepatitisalphabet Diagnose Virusfamilie Genom Chronizität Hepatitis A Picornaviren RNA Nein Hepatitis B Hepadnaviren DNA zu 10-90%, altersabhängig Hepatitis C Flaviviren RNA Zu 60-80% Hepatitis D Viroide RNA Zu > 60% Hepatitis E Caliciviren RNA Nein

13 Viren mit assoziierter Transaminasenerhöhung EBV: häufigste Ursache für infektiöse Hepatitis! CMV: pp65 Ag und PCR im Blut oder Early-Ag im Harn Enteroviren: - Direktnachweis bzw. PCR im Stuhl, - Serologie ohne Bedeutung - Echoviren - Coxsackieviren Adenoviren Parvovirus B19 HH6 Varicella-Zoster Virus Herpes simplex Typ 1 und 2 Begleithepatitis bei fast allen Virusinfektionen möglich!!!

14 Serologische Befunde bei EBV Diagnostik

15 Rotavireninfektionen und Transaminasenerhöhung? 75 Patienten mit positivem Rotaviren Nachweis im Stuhl wurden bezüglich LFP untersucht 20% hatten erhöhte AST und ALT 71% hatten isolierte AST Erhöhung Rotaviren verursachen häufig erhöhte Transaminasen!!!! Teitelbaum JE & Daghistani R, Dig Dis Sci 2007; 52(12):3396-8

16 Autoimmunhepatitis Negative Virusserologie Ig-G Fraktion und y-globulin-fraktion erhöht CAVE: Bei 25% bei Erstmanifestation normal!!! Spezifische Autoantikörper ab Titer von 1:20 bis 1:40 Verdachtsdiagnose Leberhistologie mit quantitativer Cu- Bestimmung obligatorisch

17 Klassifizierung der Autoimmunhepatitiden Typen ANA SMA SLA-AK LKM1-/ LC1-AK Typ 1 ANA-positiv + (+) - - SMA-positiv SLA-AK-positiv - (+) + - Typ 2 LKM1-/LC1-AKpositiv

18 Klinische Manifestation des Morbus Wilson

19 Hepatische Manifestation Abnormale Transaminasen- bereits im 1.LJ. Hepatomegalie als Zufallsbefund Akute Hepatitis chronische Hepatitis Ösophagusvarizenblutung bei unerwarteter portaler Hypertension Dekompensierte chronische Leberinsuffizienz Fulminantes Leberversagen Jede unklare LFP-Erhöhung bzw. nicht diagnostizierte Lebererkrankung Think of Wilson disease!!

20 Laborchemische Tests zur Abklärung des Morbus Wilson Test Morbus Wilson Normalwerte Serum Cu < Serum Coeruloplasmin (g/l) Basales Cu im 24h Harn (µmol/l) > 0.6 < 0.6 Cu im 24h Harn nach Penicillaminbelastung (µmol/l) > 25 < 25 Leber-Cu (µg/g Trockengewicht) >250 < 50

21 There is no simple single test establishing the diagnosis of Wilson s disease Ferenci Score: Ferenci et al., Liver Int 2003, 23:

22 Kayser-Fleischer Kornealring Spaltlampe und erfahrener Augenarzt nur 50% bei Kindern mit hepatischer Manifestation 90% bei neurologischer Symptomatik Kayser-Fleischer Ring plus Coeruloplasmin = Wilson

23 JA Abklärungsschema für Morbus Wilson Serum Kupfer Serum Coeruloplasmin Basales Cu im Cu 24h im 24h Urin Urin Penicillaminbelastungstest Spaltlampenuntersuchung Ein Test pathologisch? Nein Leber-PE Histologie, quant. Cu Hoher Verdacht? Histologie neg. Cu <100µg/g Histologie positiv Cu >250 µg/g WD ausgeschlossen Diagnose WD WD ausgeschlossen Sokol R, Liver disease in children 3rd Edition, 2007

24 Leberhistologie und histochemischer Kupfernachweis bei Mb. Wilson Histochemischer Kupfernachweis ist nur bei 10-25% der Patienten positiv!!!

25 Quantitative Cu-Bestimmung im Lebergewebe: Cu > 250 µg/g Trockengewicht Mind. 1cm langer Biopsiezylinder bzw. 5-15mg!!! Asservierung NATIV in Cu freiem Plastikgefäss Gute Spezifität: > 98% Geringe Sensitivität: 82% - Ferenci et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Falsch negativ: Sampling error (Zirrhose, kl.biopsie) Falsch positiv: Cholestase Idiopathische Kupfertoxikose Labor für quantitative Cu- Bestimmung im Lebergewebe in Graz

26 Zöliakie und erhöhte Transaminasen 32% hatten erhöhte ALT Werte bei Erstdiagnose Bei 4.3% war eine ALT Erhöhung das einzige Symptom Unter Gluten freier Diät Normalisierung der ALT bei allen Patienten Farre C et al., Am J Gastroenterol (12):

27 Alpha-1-Antitrypsinmangel erniedrigtes Alpha-1-Antitrypsin im Serum Alpha-1-Antitrypsin Phänotypisierung oder Genotypisierung

28 Diagnostik der NAFLD Erhöhte AST/ALT Gewicht, Länge, BMI Akanthosis nigricans? Hepatomegalie? Lebersonographie Gewichtsreduktion Ausschluss von chronischer Hepatitis B und C, Morbus Wilson und Cystischer Fibrose BMI-Perzentilenkurve Bauchumfang HOMA-IR Erhöhte Echogenität der Leber im Vergleich zur Niere Vitamin E 400IU/d Leberbiopsie mit quantitativer Cu-Bestimmung zur Bestätigung bzw. Ausschluss der NAFLD MRI bei fokalen Läsionen bzw. atypischen Sonographiebefunden Monitoring der LFP, BMI und Bauchumfang Adaptiert aus Kelly DA, Diseases of the liver and biliary system in children, 3rd edition, 2007

29 CED und Transaminasenerhöhung Assoziation mit Mb. Crohn und Colitis ulcerosa Klinisches Spektrum: chronische Hepatitis Autoimmunhepatitis Autoimminsklerosierende Hepatitis Primär sklerosierende Cholangitis DD: Medikamentös-toxisch: Steroide, Azathioprin, Methotrexat Diagnostik: Calprotektin im Stuhl Autoantikörper (SMA, ANA, panca) Immunglobuline,C3 und C4 MRCP Leberbiopsie

30 Algorithmus zur Abklärung erhöhter Transaminasen über 3 Monate Virale Hepatitis Medikamentös toxisch ausgeprägte Hepatomegalie keine bzw. minimale Hepatomegalie Ausschluss Speicherkrankung Adipositas + Erhöhte Echogenität + persistierende LFPs nach Diät über Monate y-globuline und Autoantikörper normal Adipositas - Ausschluss Mb. Wilson, Zöliakie, IBD, Alpha-1-AT Mangel, CF y-globuline und/oder Autoantikörper erhöht Re-Evaluierung Hepatitis Serologie nach 6 Monaten Leberbiopsie mit quantitativer Cu- Bestimmung und Kryoasservierung Seltene Stoffwechselerkrankungen: zb: HFI

31 Differentialdiagnosen der silenten protrahierten Transaminasenerhöhung Medikamentös induzierte Hepatopathie Virushepatitiden bzw. Begleithepatitis Autoimmunhepatitiden Metabolische Erkrankungen Alpha-1-Antitrypsin Mangel Zystische Fibrose Morbus Wilson Gastrointestinale und alimentäre Erkrankungen: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Zöliakie Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

32 Fallfrage zum Einstieg 16 Jahre altes Mädchen: immer gesund, normaler BMI seit 1.5 Jahren Minocyklin wegen Akne Klinische US unauffällig, Zufallsbefund: GOT: 65 U/L (normal: 5-41) GPT: 150U/L (normal: 5-40) Lebersonographie: keine Auffälligkeiten Was ist die wahrscheinlichste Differentialdiagnose? 1. Akute Hepatitis A 2. Morbus Wilson 3. Medikamentös induzierte Lebererkrankung 4. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung

33 Einstiegsfrage Richtige Antwort: 3